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Bioequivalencia e intercambiabilidad de los fármacos genéricos

Por Eva M. Vivian, PharmD, MS, Professor, University of Wisconsin School of Pharmacy

Cuando una empresa farmacéutica desarrolla una versión genérica de un medicamento de marca registrada, el personal especializado en la creación de fórmulas farmacéuticas debe idear cómo fabricarlo. No basta con la simple reproducción de la estructura química del fármaco de marca registrada o con comprar el principio activo a un fabricante de productos químicos.

Aunque 250 mg de un fármaco presentado como marca registrada son idénticos a 250 mg del mismo fármaco presentado como genérico, una píldora de 250 mg de un genérico que contenga ese mismo principio activo puede tener, o no, el mismo efecto sobre el organismo que una píldora de 250 mg de una marca registrada. La razón de esto es que cada uno de los componentes utilizados en la preparación o la formulación de un producto afecta en la forma de absorción en el torrente sanguíneo. Para que un principio activo se convierta en producto habilitado para su uso son necesarios algunos ingredientes inactivos, tales como el recubrimiento, estabilizantes, aditivos, fijadores, aromatizantes, disolventes y otros. Estos ingredientes se pueden utilizar para:

  • Proporcionar volumen para que una tableta sea lo suficientemente grande para poder ser manipulada

  • Evitar que una tableta se deshaga desde que se fabrica hasta que se utiliza

  • Ayudar a que una tableta se disuelva en el estómago o el intestino

  • Proporcionar sabor y color agradables

Los ingredientes inactivos suelen ser sustancias inocuas que no tienen efectos sobre el organismo. No obstante, debido a que los componentes inactivos son causa de reacciones alérgicas inusuales, a veces graves en ciertas personas, una versión o una marca de un fármaco puede ser preferible a otra. Por ejemplo, los bisulfitos (como el metabisulfito de sodio), que se utilizan como conservantes en varios productos, causan en muchas personas reacciones alérgicas asmáticas. Por consiguiente, los productos farmacéuticos que contienen bisulfitos indican claramente esta característica en su prospecto o en su etiqueta.

Bioequivalencia

Los fabricantes deben llevar a cabo estudios para determinar si la versión de un fármaco es bioequivalente en relación con el fármaco original, es decir, que la versión genérica libera su principio activo (el fármaco propiamente dicho) en el torrente sanguíneo prácticamente a la misma velocidad y en las mismas cantidades que el medicamento original. Debido a que la seguridad y la eficacia del principio activo ya han sido comprobadas en las pruebas realizadas para la autorización y la comercialización del fármaco con marca registrada, los estudios de bioequivalencia solo tienen que comprobar que la versión genérica produce prácticamente los mismos niveles de fármaco en sangre a lo largo del tiempo, y en consecuencia esta comprobación requiere un número de voluntarios sanos relativamente pequeño (24 a 36).

Aunque cuando se habla de prescripción de genéricos suele pensarse solo en las formas de administración oral, como comprimidos, cápsulas y líquidos, hay también otras formas de administración, como inyecciones, parches, inhaladores y otras que, a su vez, deben cumplir requisitos de bioequivalencia. Los organismos competentes establecen los requisitos de bioequivalencia para las distintas formas de administración o dosificación de un fármaco.

El fabricante del fármaco de marca registrada también debe probar la bioequivalencia de una nueva presentación antes de ponerla a la venta. Las nuevas formas incluyen nuevos procedimientos de dosificación, concentraciones distintas del producto farmacéutico de nombre registrado existente y cualquier otro tipo de modificación que pretenda comercializarse, así como los nuevos medicamentos genéricos. Algunas veces la forma que fue inicialmente ensayada se modifica por razones comerciales. Por ejemplo, se hacen comprimidos más resistentes, se les añade color o sabor, o se cambian algunos componentes inactivos con el fin de procurar que el producto sea mejor aceptado por los consumidores.

Procedimientos de evaluación y aprobación

Las agencias reguladoras (en Estados Unidos la FDA) evalúan cada versión genérica de un fármaco. Si los estudios indican que el medicamento de marca registrada y la versión genérica son esencialmente bioequivalentes, autorizan su venta. Comprueban también que el nuevo fármaco genérico contenga la cantidad adecuada de principio activo (el fármaco propiamente dicho), que su fabricación se ajuste a las normas (Good Manufacturing Practices) y que la versión genérica tenga características de tamaño, color y forma que la diferencien de la versión original con marca registrada, conforme a lo que establece la legislación.

Intercambiabilidad y sustitución

Teóricamente, todo fármaco genérico que es bioequivalente con su homólogo de marca registrada puede intercambiarse con él. Cuando los fármacos no están protegidos por una patente, el genérico puede ser la única forma disponible. Para limitar los costes, muchos médicos prescriben medicamentos genéricos siempre que es posible. Incluso si el médico ha recetado un fármaco de marca registrada, el farmacéutico puede dispensar uno genérico, salvo que el médico haga constar por escrito en la receta que no debe ser sustituido. También las compañías aseguradoras y los distintos sistemas sanitarios establecen a veces que siempre que sea posible se prescriban medicamentos genéricos para reducir costes. En algunos sistemas se permite que los consumidores elijan un medicamento de marca registrada, más caro, si ha sido recetado por su médico, pero deben pagar la diferencia de precio; sin embargo, en otros sistemas sanitarios no es posible elegir. Si el médico receta un fármaco genérico, el farmacéutico debe dispensar un genérico. También existen sistemas en los que el consumidor puede pedir que le sea proporcionado un fármaco de marca registrada incluso aunque el médico y el farmacéutico recomienden un genérico.

En algunos casos, la sustitución por un genérico puede no ser conveniente. Por ejemplo, algunas versiones genéricas disponibles pueden no ser bioequivalentes en relación con el fármaco de marca registrada. Estos genéricos pueden usarse, pero no como sustitución del producto de marca registrada. En los casos en que una pequeña diferencia en la cantidad de principio activo en sangre pueda producir una gran diferencia en la efectividad del fármaco, los genéricos no suelen usarse como medicamentos de sustitución de los de marca registrada, aunque estén disponibles productos genéricos bioequivalentes. Ejemplos de este tipo de fármaco son la warfarina (un anticoagulante) y la fenitoína (un anticonvulsivo). Finalmente, un producto genérico puede ser inadecuado si la persona es alérgica a alguno de los componentes inactivos que contiene. Por ello, en aquellos casos en que el médico receta específicamente un medicamento de marca registrada y el consumidor pretende adquirir una versión genérica equivalente en cuanto a sus principios activos, el farmacéutico deberá pedirle que lo consulte previamente con el médico.

Los fármacos que deben administrarse en cantidades muy pequeñas tienen menor probabilidad de ser intercambiables, porque la diferencia entre una dosis eficaz y una dosis perjudicial (el margen de seguridad) o ineficaz es muy pequeña. Sirve como ejemplo la digoxina, que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Cambiar una versión de digoxina de marca registrada por un producto genérico puede causar problemas, porque es posible que ambas versiones no sean lo bastante bioequivalentes. No obstante, algunas versiones genéricas de digoxina han sido autorizadas por la FDA como bioequivalentes. Los farmacéuticos y los médicos pueden responder a preguntas sobre qué medicamentos genéricos son intercambiables por los comerciales y cuáles no.

Un libro publicado cada año por la FDA y actualizado periódicamente también ofrece orientación sobre qué medicamentos son intercambiables. Este libro, Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (conocido como «el libro naranja» por el color de su cubierta), está disponible en versión impresa y {online para cualquier persona, pero se dirige específicamente a médicos y farmacéuticos. En algunos países esta información está disponible también en versiones sencillas dirigidas a la población general. Existen publicaciones en distintos formatos y bases de datos online que incluyen la información necesaria para el tratamiento farmacológico, promovidas o auspiciadas por organismos públicos competentes, por asociaciones profesionales o por alguna editorial especializada. Ver Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations.

La sustitución de un fármaco genérico puede causar también, en algún caso, otro tipo de problemas al consumidor. Un médico puede recetar un producto de marca registrada y dar sus explicaciones al paciente en relación con ese producto. Si el farmacéutico le proporciona un producto genérico equivalente y el prospecto de este no hace ninguna referencia al producto de marca registrada, el consumidor ignorará la relación entre ese genérico y el medicamento que le ha recetado su médico. Para evitar esta confusión, los laboratorios farmacéuticos deben incluir en el prospecto la referencia al nombre comercial del medicamento que puede ser sustituido por el genérico que fabrican o distribuyen.

Circunstancias en que puede ser inadecuada la sustitución por un genérico

Tipo de fármaco

Ejemplos

Comentarios

Fármacos disponibles en el mercado con anterioridad a la 1938 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act

A pesar de los esfuerzos de la FDA, algunas marcas de productos de reemplazo de hormona tiroidea aún no son bioequivalentes

Los fármacos anteriores a la 1938 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act están exentos de los requisitos que existen para los fármacos genéricos, pero tan solo unos pocos continúan prescribiéndose en la actualidad. No se recomienda el cambio de un tipo de fármaco a otro porque no se dispone de ninguna referencia que permita compararlos. Es necesario tener precaución al cambiar de marca.

Fármacos con poca diferencia entre dosis tóxica y dosis eficaz (estrecho margen de seguridad)

Digoxina (para la insuficiencia cardíaca y la frecuencia cardíaca muy rápida)

Preparaciones de litio (para el trastorno bipolar)

Warfarina (un anticoagulante)

La dosis tóxica está demasiado cerca de la dosis efectiva para que el fármaco pueda usarse de manera segura.

Fármacos antiepilépticos

Carbamazepina, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, ezogabina, lamotrigina, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida, topiramato, valproato y zonisamida

Después de un cambio de marca se han comunicado pérdida de control de las crisis. Se recomienda continuar con la misma marca o los mismos preparados genéricos

Fármacos antihipertensores

Reserpina

Preparaciones de liberación modificada de diltiazem y nifedipina*

Las versiones genéricas no tienen bioequivalencia con los fármacos de nombre comercial patentado. Las preparaciones de liberación modificada poseen diferentes características de liberación y no son intercambiables.

Fármacos antiasmáticos tomados por vía oral

Teofilina, difilina y algunas marcas de aminofilina

Normalmente, las distintas versiones no son bioequivalentes. Si una versión es eficaz, no debe cambiarse por otra a menos que sea absolutamente necesario.

Cremas, lociones y ungüentos de corticoesteroides

Alclometasona, amcinonida, betametasona, clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, fluticasona, halcinónido, halobetasol, hidrocortisona, mometasona y triamcinolona

La estandarización de estos productos se hace por medio de pruebas de respuesta cutánea, y muchos han sido clasificados como bioequivalentes por la FDA. Sin embargo, la respuesta varía, y las diferentes presentaciones (crema, ungüento o gel) pueden afectar a la potencia del producto. La respuesta puede ser impredecible. Por tanto, si una determinada presentación del producto es eficaz no debe cambiarse por otra.

Comprimidos de corticoesteroides

Dexametasona, triamcinolona y otros

Muchas versiones genéricas no son bioequivalentes con los fármacos de nombre comercial y no deben sustituirse libremente por ellos.

Hormonas

Estrógenos esterificados (terapia sustitutiva con estrógenos en mujeres posmenopáusicas), algunas marcas de medroxiprogesterona y la mayoría de las marcas genéricas de metiltestosterona

Las dos marcas de estrógenos esterificados no son bioequivalentes. Las hormonas suelen tomarse en pequeñas dosis, por lo que las diferencias entre marcas pueden producir oscilaciones muy importantes en la respuesta.

Fármacos para el control de la gota

Colchicina

Las versiones genéricas de determinados fármacos no son bioequivalentes.

Antipsicóticos

Comprimidos de clorpromazina

Las versiones genéricas no son bioequivalentes con la versión de nombre comercial.

Antidepresivos

Algunas marcas de amitriptilina y una marca de amitriptilina junto con perfenazina

No todas las versiones son intercambiables. Si la FDA considera que un genérico en particular es el equivalente de un fármaco de nombre comercial patentado, el farmacéutico puede recomendarlo

Potasio

La mayoría de los productos en forma de comprimidos de acción prolongada para la reposición de potasio

Los productos de potasio de acción prolongada en cápsulas (no en comprimidos) se consideran bioequivalentes y pueden ser intercambiados

Otros fármacos

La fluoximesterona, algunas marcas de comprimidos y supositorios de prometazina, las cápsulas de cloranfenicol y la clozapina

Las versiones genéricas pueden no ser bioequivalentes. Aunque cualquier versión puede ser eficaz, las versiones no deben intercambiarse.

*Los preparados de liberación modificada de los fármacos son variaciones del fármaco en las que se modifica la preparación de alguna manera, por lo general para retardar la liberación del componente activo en el torrente sanguíneo. Los fármacos de liberación modificada pueden ser identificados por las denominaciones LM, AP, LE, LC o LM.

FDA = Food and Drug Administration de Estados Unidos.

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