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Diseño y desarrollo de los fármacos

Por Daniel A. Hussar, PhD, Remington Professor of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences, Philadelphia

Muchos de los fármacos que se utilizan actualmente han sido descubiertos realizando experimentos en animales y en seres humanos. Sin embargo, un buen número de fármacos se diseña ahora teniendo en cuenta un trastorno específico. Tras identificar los cambios anormales, tanto bioquímicos como celulares, causados por una enfermedad, pueden diseñarse compuestos que eviten o corrijan tales anomalías de forma específica (mediante interacciones con zonas específicas en el organismo). Cuando un nuevo compuesto demuestra ser prometedor, casi siempre es necesario modificar su estructura repetidas veces para perfeccionar su capacidad de dirigirse al objetivo (diana) pretendido (selectividad, ver Selectividad del lugar de acción), lograr que permanezca adherido al sitio de acción (afinidad, ver Acción de los fármacos : Afinidad y actividad intrínseca) y optimizar su fuerza (potencia), eficacia, efectividad (ver Acción de los fármacos: Potencia, eficacia y efectividad) y seguridad (efectos secundarios, ver Efectividad y seguridad de un fármaco). De la misma manera, se consideran otros factores como la absorción del compuesto a través de la pared intestinal y el grado de estabilidad en los tejidos y los líquidos del organismo. Todo esto supone conocer cuál es la acción del organismo sobre los medicamentos (farmacocinética, ver ver Introducción a la administración y la cinética de los fármacos) y cuál es la acción de los medicamentos sobre el organismo (farmacodinámica, ver ver Potencia, eficacia y efectividad).

El fármaco ideal debe ser altamente selectivo respecto a su diana terapéutica para así tener escasos o ningún efecto sobre los demás sistemas corporales; es decir, carecer de efectos secundarios o que estos sean mínimos (ver Introducción a las reacciones adversas a los fármacos). Un fármaco también debe ser muy potente y eficaz para poder ser administrado en dosis bajas, incluso en trastornos de difícil tratamiento. Para mayor facilidad, el fármaco debe ser tomado por vía oral, tener buena absorción a través del tracto gastrointestinal y mantenerse razonablemente estable en los tejidos y líquidos corporales, de modo que, idealmente, una dosis diaria sea suficiente.

La dosis estándar o promedio de un fármaco se determina durante su desarrollo. Sin embargo, las personas responden de manera diferente a los fármacos. Muchos factores, como la edad (ver Fármacos y envejecimiento), el peso, la composición genética y la presencia de otros trastornos afectan a la respuesta del fármaco (ver Introducción a la respuesta a los fármacos). Por eso, los médicos deben tener en cuenta todos estos factores cuando determinan la dosis para una persona en concreto.

Del laboratorio al botiquín

Desarrollo inicial: Una vez identificado o diseñado un fármaco que puede ser de utilidad en el tratamiento de una enfermedad, se procede a su estudio en animales de laboratorio (una fase que se conoce como de desarrollo inicial). En el desarrollo inicial se recoge información sobre cómo funciona el fármaco, qué eficacia tiene y qué efectos tóxicos produce, incluidos los posibles efectos sobre la capacidad reproductora y la salud de la descendencia. Muchos fármacos son rechazados en esta fase porque resultan ser ineficaces o demasiado tóxicos.

Si un medicamento parece prometedor después del desarrollo inicial, se debe aprobar un programa que describa el estudio clínico por una junta de investigación institucional apropiada (IRB, institutional research board), y la aplicación del nuevo fármaco en investigación se presenta ante la FDA (en Estados unidos). Si la FDA aprueba la solicitud, se permite probar el fármaco en personas (es la fase llamada de estudios clínicos).

Ensayos clínicos: Estos estudios se llevan a cabo en varias fases y solo en personas que se someten a la prueba voluntariamente y que han dado su pleno consentimiento.

  • La fase I evalúa la seguridad del fármaco y su toxicidad en humanos. Se dan diferentes cantidades del fármaco a un pequeño número de personas, por lo general varones jóvenes sanos, para determinar la dosis con la que aparece toxicidad.

  • En la fase II se evalúa el efecto que tiene el fármaco sobre el trastorno que se está estudiando y cuál sería la dosis correcta. Se administran distintas dosis del fármaco a aproximadamente 100 personas que padecen ese trastorno para comprobar si les causa algún beneficio. El hecho de que un medicamento sea eficaz en animales en la fase de desarrollo inicial no significa que sea eficaz en personas.

  • La fase III pone a prueba el medicamento en un grupo mucho mayor de personas (a menudo cientos o miles) que padecen el trastorno en estudio. Estas personas son seleccionadas para que sean lo más similares posible a aquellas que deberán usar el fármaco en la vida real. Se estudia la efectividad del fármaco con mayor detalle, y se registra cualquier efecto colateral (también conocido como efecto secundario) que se observe. Las pruebas de fase III suelen comparar el nuevo fármaco con otros ya existentes, con un producto placebo o con ambos.

Adicionalmente, para determinar la efectividad de un fármaco, los estudios en personas se centran en el tipo y la frecuencia de los efectos secundarios y en los factores que hacen que una persona sea más propensa a presentar estos efectos (como la edad, el sexo, tener otras enfermedades y usar otros fármacos).

Aprobación: Si los estudios indican que el fármaco es eficaz y seguro, se tramita la solicitud de autorización del nuevo medicamento ante las autoridades competentes. En esta solicitud se aportan todos los datos del nuevo fármaco (incluyendo los resultados de las pruebas en animales y en humanos, los procedimientos que se planean llevar a cabo para fabricar el fármaco, información sobre la prescripción y el prospecto del fármaco). La autoridad competente revisa toda la información y decide si el fármaco es lo suficientemente efectivo y seguro para ser licenciado. Si el organismo competente lo autoriza, el fármaco puede ser distribuido. Todo el proceso suele durar unos 10 años. En promedio, solo unos 5 de cada 4000 fármacos estudiados en el laboratorio son experimentados en seres humanos, y solo aproximadamente 1 de cada 5 fármacos estudiados en seres humanos es aprobado para su prescripción.

Fase IV (poscomercialización): Después de la aprobación de un nuevo fármaco, el fabricante debe realizar un seguimiento de su uso y, en un breve espacio de tiempo, tiene que aportar a los organismos competentes un informe sobre cualquier efecto secundario que no hubiese sido detectado previamente. Se solicita la participación de los médicos y los farmacéuticos en la evaluación continua del fármaco. Esta evaluación de seguimiento es importante ya que los estudios realizados en las fases anteriores a la comercialización del fármaco, incluso los más extensos, solo pueden detectar los efectos secundarios más frecuentes (los que se producen una vez por cada 1000 dosis). Los efectos secundarios importantes que aparecen en 1 de cada 10 000 casos (o más) solo pueden detectarse cuando el fármaco es utilizado por un número de personas mucho mayor, es decir, después de su introducción en el mercado. Las autoridades competentes pueden retirar la autorización si surgen nuevas evidencias que indiquen que el fármaco puede causar efectos secundarios graves. Por ejemplo, la fenfluramina, un supresor del apetito, fue retirada del mercado debido a que algunas personas que lo tomaron presentaron graves trastornos cardíacos.

Fase

Grupo de prueba

Objetivo

Duración

Desarrollo inicial

Preparaciones de laboratorio (como cultivos celulares y animales)

Para determinar las características químicas y físicas del fármaco, y valorar la seguridad y los efectos del fármaco en los seres vivos

2-6,5 años

Ensayos clínicos

Fase I

20-80 voluntarios sanos

Para establecer la seguridad básica y los niveles en sangre alcanzados con diferentes dosis del fármaco

1,5 años

Fase II

Deben estudiarse más de 100 personas que hayan tenido o podrían tener la enfermedad o el trastorno que se va estudiar

Para establecer la efectividad del fármaco y las dosis adecuadas, así como identificar los efectos secundarios

2 años

Fase III

300-30 000 personas que padecen el trastorno sometido a estudio

Para confirmar el régimen de dosificación más efectivo, para obtener más información acerca de la efectividad y los efectos secundarios del fármaco que no se ven en las fases I y II, y para comparar el fármaco con otros ya existentes, un placebo o ambos.

3,5 años

Revisión por las autoridades sanitarias

Las autoridades revisan toda la información del desarrollo inicial y de los estudios clínicos

Para determinar si el fármaco ha demostrado ser todo lo eficaz y seguro que se requiere

0,5-1 años

Fase IV (vigilancia posterior a la comercialización)

Todas las personas que toman el fármaco, especialmente las mujeres embarazadas, los niños y los ancianos

Para identificar cualquier problema que no haya sido detectado en las fases I, II o III, como los que se producen en un tratamiento prolongado y los que ocurren raramente.

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