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Fibrosis quística

Por Beryl J. Rosenstein, MD, Professor of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital, Cystic Fibrosis Center

La fibrosis quística (mucoviscidosis) es una enfermedad hereditaria que causa que ciertas glándulas produzcan secreciones anómalas, lo que provoca a su vez lesiones en órganos y tejidos, especialmente en los pulmones y en el tubo digestivo.

  • La fibrosis quística tiene su origen en determinadas mutaciones genéticas hereditarias, que producen secreciones viscosas que obstruyen los pulmones y otros órganos.

  • Los síntomas característicos consisten en vómitos, distensión abdominal, heces sueltas y poco aumento de peso en recién nacidos, así como tos, sibilancias e infecciones respiratorias frecuentes a lo largo de la vida.

  • El diagnóstico se basa en los resultados de la prueba del sudor y/o estudios genéticos.

  • La mitad de las personas con esta enfermedad viven algo más de 40 años.

  • Los tratamientos consisten en antibióticos, broncodilatadores, fármacos para fluidificar las secreciones pulmonares, tratamientos de desobstrucción de las vías respiratorias para los problemas respiratorios, suplementos de enzimas pancreáticas y vitaminas para los problemas digestivos, y un fármaco para mejorar la actividad proteica en la fibrosis quística en personas con ciertas mutaciones.

  • Algunos pacientes necesitan un trasplante de pulmón.

La fibrosis quística es la enfermedad hereditaria que más frecuentemente produce una disminución de la esperanza de vida entre la población de ascendencia caucásica. En Estados Unidos, por ejemplo, se presenta en 1 de cada 3300 niños de ascendencia caucásica y en 1 de cada 15 300 niños de ascendencia africana. Es muy poco frecuente en personas de ascendencia asiática. Dado que los avances en el tratamiento de esta enfermedad han ampliado la esperanza de vida de las personas con fibrosis quística, cerca del 50% de personas con esta enfermedad en Estados Unidos son adultos. La fibrosis quística afecta por igual a niños y niñas.

Causas

Genes anómalos

La fibrosis quística se produce cuando una persona hereda dos copias defectuosas (mutaciones) de un determinado gen, una de cada progenitor. Este gen controla la producción de una proteína que regula el transporte de cloruro y de sodio (sal) a través de las membranas celulares. En la población mundial, alrededor de 3 de cada 100 personas de ascendencia caucásica tienen una copia defectuosa del gen. Las personas con una sola copia defectuosa del gen son portadoras de la enfermedad, pero no la sufren. Alrededor de 3 de cada 10 000 personas de ascendencia caucásica heredan dos copias defectuosas del gen y desarrollan fibrosis quística. En estas personas, el transporte de cloruro y de sodio se ve interrumpido, lo que deriva en un aumento de la viscosidad de las secreciones de todo el organismo.

Secreciones anómalas

La fibrosis quística afecta muchos órganos en todo el cuerpo y casi todas las glándulas que secretan líquidos a través de un conducto (glándulas exocrinas). Los órganos más frecuentemente afectados son los pulmones, el páncreas, el intestino, el hígado, la vesícula y los genitales.

Los pulmones son normales al nacer, pero los problemas se inician en el momento en que las secreciones espesas empiezan a obstruir las vías respiratorias de pequeño calibre (taponamiento mucoso). Esta obstrucción lleva a infecciones bacterianas crónicas y la inflamación causa un daño permanente a las vías respiratorias (bronquiectasia). Estas alteraciones hacen cada vez más difícil la respiración y reducen la capacidad de los pulmones para transferir oxígeno a la sangre. Las personas afectadas sufren con frecuencia infecciones bacterianas de las vías respiratorias.

La obstrucción de los conductos del páncreas evita que las enzimas digestivas alcancen el intestino. La falta de estas enzimas impide la correcta absorción de grasas, proteínas y vitaminas. Esta mala absorción, a su vez, deriva en carencias nutricionales y falta de crecimiento. Finalmente, el páncreas se fibrosa y ya no produce suficiente insulina, por lo que algunas personas desarrollan diabetes. Sin embargo, aproximadamente del 5 al 15% de los sujetos que tienen fibrosis quística no desarrollan problemas pancreáticos.

Los intestinos se obstruyen a causa de las secreciones espesas. Esta obstrucción es frecuente inmediatamente después del nacimiento (denominado íleo meconial). Los niños mayores y los adultos también pueden tener problemas de estreñimiento y obstrucción intestinal (lo que se conoce como síndrome de obstrucción intestinal distal).

Las glándulas sudoríparas secretan líquido que contiene más sal de lo normal, aumentando el riesgo de deshidratación.

Síntomas

Entre el 15 y el 20% de los recién nacidos con fibrosis quística presentan íleo meconial, que causa vómitos, hinchazón (distensión) del abdomen y ausencia de deposiciones. El íleo meconial a veces se complica con una perforación del intestino, una situación peligrosa que causa peritonitis y, si no se trata, choque y muerte. Algunos recién nacidos tienen una torsión del intestino sobre sí mismo (vólvulo) o un desarrollo incompleto del intestino. Los recién nacidos que presentan íleo meconial casi siempre desarrollan más adelante otros síntomas de fibrosis quística. El meconio puede también bloquear temporalmente el intestino grueso en algunos recién nacidos que padecen fibrosis quística, razón por la cual la primera deposición no se produce hasta 1 o 2 días después del nacimiento.

El primer síntoma de fibrosis quística en el niño que no presenta íleo meconial es el retraso en la recuperación del peso después de su nacimiento o el escaso aumento de peso durante las primeras 4 o 6 semanas de edad. Esta poca ganancia de peso se debe a una mala absorción de nutrientes asociada a una cantidad insuficiente de enzimas pancreáticas. El lactante tiene deposiciones frecuentes, de aspecto oleoso, abundantes y de olor desagradable y presenta un abdomen abombado (distendido). Sin tratamiento, la ganancia de peso en lactantes y niños mayores es lenta, a pesar de un apetito normal o incluso aumentado.

A menos que se haga el diagnóstico mediante una prueba de cribado neonatal, alrededor de la mitad de los niños con fibrosis quística acuden por primera vez a la consulta médica porque tienen tos, respiración sibilante e infecciones respiratorias. La tos, el síntoma más perceptible, se acompaña con frecuencia de náuseas, vómitos y alteraciones del sueño. Los niños tienen dificultad respiratoria, sibilancias o ambas. A medida que la enfermedad progresa, los síntomas tienden a aparecer con más frecuencia, el tórax adquiere forma de barril y la falta de oxígeno confiere a los dedos forma de palillos de tambor (ver Dedos en palillo de tambor); los lechos ungueales toman un color azulado. A veces se forman pólipos en la nariz. Los senos paranasales se llenan de secreciones espesas, provocando sinusitis crónicas o recurrentes.

Los niños mayores y los adultos pueden tener episodios de estreñimiento o desarrollar obstrucción intestinal recurrente y a veces crónica. Los síntomas incluyen un cambio en el patrón de deposiciones, dolor abdominal tipo cólico, disminución del apetito y, a veces, vómitos. El reflujo gastroesofágico es relativamente frecuente entre los niños de mayor edad y los adultos.

Cuando un niño o un adulto con fibrosis quística suda excesivamente en un clima cálido o debido a la fiebre, puede deshidratarse por la intensa pérdida de agua y electrólitos. Se nota la formación de cristales de sal en la piel del niño que, incluso, tiene sabor salado.

Los adolescentes presentan con frecuencia retraso del crecimiento, pubertad tardía y estado físico deficiente. A medida que la enfermedad avanza, la infección pulmonar se convierte en el mayor problema. Las bronquitis y las neumonías recurrentes van destruyendo gradualmente los pulmones.

Complicaciones

La absorción insuficiente de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) puede causar ceguera nocturna, osteoporosis, anemia y trastornos hemorrágicos. En aproximadamente un 20% de los niños que no reciben tratamiento, la mucosa interna del recto protruye por el ano, un trastorno denominado prolapso rectal. Con poca frecuencia, los niños con fibrosis quística alimentados con leches de fórmula a base de soja o hipoalergénicas desarrollan anemia y edema de las extremidades, debido a que no están absorbiendo suficientes proteínas.

Las complicaciones en adolescentes y adultos con fibrosis quística incluyen la rotura de los pequeños sacos de aire de los pulmones (alvéolos) en la cavidad pleural (el espacio entre el pulmón y la pared torácica). Esta rotura permite la entrada de aire en el espacio pleural (neumotórax), provocando el colapso del pulmón (ver Neumotórax). Otras complicaciones son la insuficiencia cardíaca y la hemorragia masiva o recurrente de las vías respiratorias.

Cerca de un 2% de los niños, el 20% de los adolescentes y el 40% de los adultos con fibrosis quística desarrollan diabetes insulinodependiente, debido a que el páncreas fibrosado ya no logra producir suficiente insulina. La obstrucción de las vías biliares por secreciones espesas causa inflamación del hígado y, finalmente, fibrosis hepática (cirrosis) en cerca del 2 - 3% de las personas con fibrosis quística (ver Cirrosis del higado). Esta cirrosis provoca aumento de la presión en las venas que llegan al hígado (hipertensión portal, ver Hipertensión portal), dando lugar a dilatación y fragilidad de las venas del extremo inferior del esófago (varices esofágicas), que pueden romperse con facilidad y producir hemorragias importantes. En la gran mayoría de las personas con fibrosis quística, la vesícula biliar es pequeña y se llena de una bilis espesa que no permite un correcto funcionamiento. Aproximadamente en el 10% de las personas se forman cálculos biliares, pero solo un pequeño porcentaje desarrolla síntomas. La extirpación quirúrgica de la vesícula biliar casi nunca es necesaria.

Los individuos con fibrosis quística suelen tener problemas de fertilidad. Casi todos presentan una disminución de la cantidad de espermatozoides (que los hace estériles) porque unos conductos de los testículos (los conductos deferentes) se han desarrollado de manera anómala y bloquean el paso del esperma. En las mujeres, las secreciones del cuello uterino son demasiado viscosas, lo que provoca una disminución de la fertilidad. Sin embargo, muchas mujeres con fibrosis quística han llevado a término su embarazo. El resultado del embarazo tanto para la madre como para el recién nacido está relacionado con el estado de salud de la madre durante el embarazo. Por lo demás, la funcionalidad sexual no se ve afectada ni en hombres ni en mujeres.

Otras complicaciones pueden incluir artritis, cálculos renales e incremento del riesgo de sufrir cáncer de las vías biliares y de los intestinos.

Diagnóstico

En Estados Unidos, las pruebas de cribado neonatal para la fibrosis quística se realizan a todos los recién nacidos. Se recoge una gotita de sangre en un trozo de papel de filtro y se mide el nivel de tripsina (una enzima digestiva). Si el nivel de tripsina en la sangre es alto, se somete a los recién nacidos a pruebas confirmatorias. Estas pruebas confirmatorias consisten en pruebas de sudor y/o análisis genéticos. Más del 90% de los nuevos casos de fibrosis quística se identifican en la actualidad por medio de pruebas de cribado neonatal.

Si no se realizan pruebas de cribado neonatal, el diagnóstico de la fibrosis quística suele confirmarse al nacer o en la primera infancia, aunque a veces permanece indetectable hasta la adolescencia o los primeros años de vida adulta, lo que ocurre aproximadamente en un 10% de los casos.

La prueba del sudor se hace a los recién nacidos con un resultado positivo del cribado y a los lactantes, niños y personas de edad avanzada que presentan síntomas que sugieren fibrosis quística. Esta prueba, que se realiza de forma ambulatoria, mide la cantidad de sal en el sudor. Para estimular la sudoración se coloca un fármaco (pilocarpina) sobre la piel y se recoge el sudor en un tubo delgado de plástico o se absorbe con un papel de filtro. A continuación, se mide la concentración de sal en el sudor. Una concentración de sal por encima de los valores normales confirma el diagnóstico en personas que presentan los síntomas de la fibrosis quística o que tienen familiares que padecen esta enfermedad. Aunque los resultados de esta prueba son válidos en recién nacidos a partir de las 48 horas de vida, hay que tener en cuenta que recoger una muestra de sudor lo suficientemente abundante en un recién nacido de menos de 2 semanas de edad aproximadamente resulta complicado.

El estudio genético confirma el diagnóstico de fibrosis quística en una persona que presente uno o más síntomas característicos o que tenga un hermano o hermana con fibrosis quística. El hallazgo de dos genes anómalos de fibrosis quística (mutaciones) confirma el diagnóstico. Sin embargo, dado que los estudios genéticos típicos no detectan todas las alteraciones de las más de 1900 clases de mutaciones de fibrosis quística, el hecho de que no detecten dos mutaciones no garantiza que la persona no tenga la fibrosis quística (aunque la posibilidad de tenerla es muy baja). La enfermedad se diagnostica mediante la realización de estudios genéticos prenatales en el feto, por medio de una biopsia de vellosidades coriónicas o mediante la amniocentesis (ver Pruebas de diagnóstico prenatal).

Se puede realizar la prueba de portador en aquellas personas que deseen tener hijos en el futuro o busquen consejo prenatal. En particular, los familiares de una persona con fibrosis quística suelen querer conocer cuál es la probabilidad de que tengan hijos con la enfermedad, y se les debe ofrecer la posibilidad de realizar estudios genéticos y de recibir asesoramiento. Una pequeña muestra de sangre es todo lo que se necesita para determinar si una persona tiene el gen anómalo que produce la fibrosis quística. A no ser que los dos progenitores potenciales tengan por lo menos uno de tales genes, sus hijos no tendrán fibrosis quística. Si ambos progenitores son portadores del gen defectuoso de la fibrosis quística, existe un 25% de probabilidades en cada embarazo de que el niño presente la enfermedad, un 50% de que tengan un hijo portador de la misma y un 25% de que tengan un hijo sin genes defectuosos para la fibrosis quística.

Debido a que la fibrosis quística puede afectar varios órganos, resulta útil realizar pruebas complementarias. Cuando los valores de las enzimas pancreáticas están por debajo de sus valores normales, el análisis de las heces revela la disminución o la carencia de las enzimas digestivas elastasa, tripsina y quimotripsina (secretadas por el páncreas) o una alta concentración de sustancias grasas. Se hacen análisis de sangre para determinar si la concentración de insulina es inferior a la esperada y si los niveles de azúcar en sangre son elevados Las pruebas funcionales respiratorias (ver Pruebas funcionales respiratorias (PFR)) pueden mostrar un trastorno respiratorio y son buenos indicadores del correcto funcionamiento de los pulmones. Igualmente, las radiografías de tórax y la tomografía computarizada (TC) torácica son útiles para documentar una infección pulmonar y la extensión de la lesión. En los pacientes que tienen síntomas de sinusitis grave, sobre todo si tienen pólipos nasales, se realiza una TC de los senos paranasales.

Pronóstico

La gravedad de la fibrosis quística varía mucho de una persona a otra con independencia de la edad, y depende en gran medida del grado en que los pulmones resultan afectados. En Estados Unidos, cerca de la mitad de las personas con fibrosis quística viven una media de 41 años o más. Las perspectivas para una mayor supervivencia han mejorado de forma constante durante los últimos 50 años, principalmente porque los tratamientos actuales permiten posponer algunas de las alteraciones que se producen en los pulmones. La supervivencia a largo plazo es significativamente mejor en las personas que no llegan a tener problemas pancreáticos.

Sin embargo, el deterioro es inevitable, lo que lleva a la pérdida de la funcionalidad pulmonar y finalmente a la muerte. Las personas con fibrosis quística generalmente mueren de insuficiencia respiratoria después de muchos años de deterioro de la funcionalidad pulmonar. Un pequeño número de casos, sin embargo, muere de insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática, hemorragia en las vías respiratorias o complicaciones quirúrgicas. A pesar de sus numerosos problemas, las personas con fibrosis quística generalmente asisten a la escuela o al trabajo hasta poco antes de su muerte.

Tratamiento

Una persona con fibrosis quística debe seguir un programa terapéutico completo dirigido por un médico especialista en fibrosis quística, generalmente un pediatra o un internista, junto con un equipo formado por otros médicos, personal de enfermería, nutricionistas y terapeutas de las respiración, e idealmente trabajadores sociales, genetistas, farmacéuticos, psicólogos y fisioterapeutas. Los objetivos de la terapia consisten en la prevención y el tratamiento a largo plazo de los trastornos pulmonares, digestivos y demás complicaciones, así como el mantenimiento de una buena nutrición y la promoción de la actividad física.

Los niños con fibrosis quística necesitan apoyo social y psicológico, puesto que pueden ser incapaces de participar en las actividades propias de la infancia, lo que los hace sentirse aislados. La mayor parte de la carga en el tratamiento de los niños con fibrosis quística recae sobre los padres, que deben recibir información suficiente y entrenamiento para comprender la afección y las razones de los tratamientos.

Tratamientos para los pulmones

El tratamiento de los trastornos pulmonares se centra en evitar la obstrucción de las vías respiratorias y controlar las infecciones. Se deben administrar todas las inmunizaciones sistemáticas (ver Calendario de vacunación infantil) especialmente contra las infecciones que producen problemas respiratorios, como Haemophilus influenzae, sarampión, tosferina (pertussis), neumococo y varicela.

Los tratamientos de desobstrucción de las vías respiratorias, que consisten en drenaje postural, percusión torácica, palmadas sobre la pared torácica y estimulación de la tos, se inician tan pronto como se establece el diagnóstico de fibrosis quística (ver Rehabilitación respiratoria). Los padres de un niño pequeño con la enfermedad pueden aprender estos métodos y practicarlos en casa cada día. Los niños mayores y los adultos pueden realizar estos tratamientos de manera independiente, utilizando respiradores especiales o chalecos de compresión. El ejercicio aeróbico, practicado regularmente, también puede ayudar a mantener las vías respiratorias despejadas.

A menudo, se administran fármacos que ayudan a evitar el estrechamiento de las vías respiratorias (broncodilatadores). Las personas con enfermedades pulmonares graves y una baja concentración de oxígeno en sangre requieren tratamiento con oxígeno (oxigenoterapia). La mayoría de individuos que padecen insuficiencia respiratoria crónica no obtienen ningún beneficio con el uso de un respirador artificial. Sin embargo, la respiración artificial durante periodos ocasionales y breves es beneficiosa cuando están hospitalizados por una infección aguda, después de una intervención quirúrgica o cuando esperan un trasplante de pulmón.

Los fármacos en aerosol (nebulizados), como la alfadornasa (desoxirribonucleasa humana recombinante I) o una solución salina a alta concentración (hipertónica) (en personas de más de 6 años de edad) se utiliza con asiduidad para fluidificar la mucosidad de las vías aéreas. Estos fármacos facilitan la expectoración del esputo, mejoran la funcionalidad pulmonar y disminuyen también la frecuencia de infecciones respiratorias graves. Los corticoesteroides alivian los síntomas en los lactantes con inflamación bronquial grave y en personas que tienen un estrechamiento de las vías respiratorias que no cede con los broncodilatadores. A veces, se utiliza ibuprofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE, ver Analgésicos no opiáceos : Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) para retrasar el deterioro de la funcionalidad pulmonar.

Las infecciones respiratorias deben tratarse con antibióticos lo antes posible. A la primera señal de infección respiratoria se recogen muestras de esputo o de exudado faríngeo para el cultivo y la identificación del microorganismo infeccioso, lo que permite al médico recetar el fármaco adecuado. Las especies que se encuentran con más frecuencia son Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas resistentes a la meticilina, y Pseudomonas. En general, se administra un antibiótico por vía oral o bien se prescribe un antibiótico nebulizado, como la tobramicina o el aztreonam. Sin embargo, cuando la infección es grave, puede ser necesaria la administración de antibióticos por vía intravenosa. Este tratamiento suele requerir hospitalización, pero también puede administrarse en el domicilio. El tratamiento con la forma en aerosol de tobramicina o aztreonam durante largo tiempo, por lo general un mes sí y un mes no, además de tomar de forma continuada una formulación oral del antibiótico azitromicina, contribuye a prevenir las infecciones recurrentes y a retrasar el deterioro de la funcionalidad pulmonar.

El ivacaftor es un nuevo fármaco que controla la actividad de la proteína que regula el paso de cloruro y de sodio (sal) a través de las membranas celulares. Sin embargo, el ivacaftor sólo se recomienda en pacientes mayores de 6 años que tienen 1 o 2 copias de una mutación específica de la fibrosis quística incluyendo G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D, R117H o G970R. Estas mutaciones están presentes en sólo un pequeño porcentaje de personas que padecen fibrosis quística. En estas personas, el fármaco puede mejorar la funcionalidad pulmonar, aumentar el peso y reducir los síntomas respiratorios. Se está investigando para desarrollar medicamentos similares que ayuden a las personas con otras mutaciones que causan la fibrosis quística.

Las inyecciones de la hormona de crecimiento humana puede mejorar la función pulmonar, aumentar la talla y el peso, y reducir la tasa de hospitalización. Sin embargo, este fármaco es caro y presenta inconvenientes, por lo que los médicos no suelen prescribirlo.

Dieta y suplementos

La dieta debe aportar suficientes calorías y proteínas para un crecimiento normal. Dado que la digestión y la absorción pueden ser insuficientes incluso cuando se utilizan los suplementos de enzimas pancreáticas, la mayoría de los niños necesitan consumir una cantidad de calorías entre un 30 y un 50% superior a la cantidad normalmente recomendada para asegurar un crecimiento suficiente. La proporción de grasas debe ser normal o incluso alta. Los suplementos orales ricos en calorías pueden proporcionar calorías adicionales para niños y adultos. Las personas que no pueden absorber suficientes nutrientes de los alimentos requieren una alimentación complementaria, que se administra mediante una sonda introducida en el estómago o en el intestino delgado. Las personas con fibrosis quística deben recibir el doble de la cantidad diaria recomendada de vitaminas liposolubles (A, D, E y K), contenidas en fórmulas especiales de fácil absorción. Los fármacos que estimulan el apetito pueden ser administrados a algunos pacientes. Cuando hacen ejercicio, tienen fiebre o estén expuestas a un clima cálido, deben incrementar la ingestión de líquidos y sal.

Enzimas pancreáticas

Los pacientes con afectación pancreática deben tomar cápsulas de suplementos de enzimas pancreáticas en todas las comidas y refrigerios. En el caso de los lactantes, los padres abren las cápsulas y mezclan el contenido con alimentos o leche maternizada. Las leches maternizadas que contienen proteínas y grasas de fácil digestión son útiles en niños con problemas pancreáticos graves y trastornos del crecimiento.

Insulina

A las personas con fibrosis quística que tienen diabetes se les deben poner inyecciones de insulina. Los medicamentos por vía oral para la diabetes no son adecuados. El tratamiento de la diabetes en personas con fibrosis quística incluye, además del control de la insulina, asesoramiento nutricional, un programa de autocontrol de la diabetes y el seguimiento de las complicaciones oculares y renales. El asesoramiento nutricional específico es necesario porque las recomendaciones nutricionales estándar para las personas que presentan únicamente diabetes o únicamente fibrosis quística no son suficientes en los casos en que se presentan ambas enfermedades a la vez.

Cirugía

A veces es necesaria la intervención quirúrgica para tratar casos como: colapso pulmonar, sinusitis crónica, infección crónica grave en una zona determinada del pulmón, hemorragia vascular esofágica, enfermedad de la vesícula biliar u obstrucción intestinal. La hemorragia pulmonar masiva o recurrente se trata bloqueando la arteria responsable, mediante un procedimiento denominado embolización.

El trasplante de hígado ha dado buenos resultados en casos de lesión hepática grave. El trasplante pulmonar doble en casos de enfermedad pulmonar grave es cada día más frecuente y con mejor resultado, gracias a la experiencia y el perfeccionamiento de las técnicas. Cinco años después del trasplante de ambos pulmones, casi el 60% de las personas siguen vivas y su estado ha mejorado notablemente.

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