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Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Por Patricia A. Daly, MD, Visiting Assistant Professor of Medicine;Clinical Endocrinologist, University of Virginia;Front Royal Internal Medicine, VA ; Lewis Landsberg, MD, Irving S. Cutter Professor of Medicine and Dean (Emeritus), Northwestern University

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple son trastornos hereditarios poco frecuentes, en los que varias glándulas endocrinas presentan tumores benignos o malignos, o bien crecen excesivamente sin que lleguen a aparecer tumores.

  • Estos síndromes son consecuencia de mutaciones genéticas, por lo que tienden a afectar a todos los miembros de una familia.

  • Los síntomas varían en función de las glándulas afectadas.

  • Se realiza el cribado genético para detectar la enfermedad en los familiares de los pacientes con síndromes de neoplasia endocrina múltiple.

  • No se cura, pero los cambios glandulares se tratan quirúrgica o farmacológicamente a medida que se producen, con el fin de normalizar la sobreproducción de hormonas.

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple pueden aparecer en bebés o hasta en personas septuagenarias. Estos síndromes suelen ser hereditarios.

Se dividen en tres clases denominadas tipo 1, tipo 2A y tipo 2B, aunque a veces comparten algunas características. Los tumores y las glándulas inusualmente grandes suelen producir un exceso de hormonas. Aunque los tumores o el crecimiento anómalo pueden darse de forma simultánea en más de una glándula, los cambios suelen tener lugar a lo largo del tiempo.

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple son consecuencia de mutaciones genéticas heredadas. Se ha identificado un solo gen responsable de la enfermedad de tipo 1, mientras que en los tipos 2A y 2B se han detectado anomalías en un gen diferente.

Tipos

Enfermedad de tipo 1

La neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 se caracteriza por la presencia de tumores o por un crecimiento excesivo e hiperactividad en dos o más de las glándulas siguientes:

  • Glándulas paratiroideas (glándulas pequeñas ubicadas cerca de la glándula tiroidea, en la base del cuello)

  • Páncreas

  • Hipófísis

  • Glándula tiroidea (con menos frecuencia)

  • Glándulas suprarrenales (con menos frecuencia)

En casi todos los casos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 existen tumores en las glándulas paratiroideas, benignos en su mayoría, aunque provocan una secreción excesiva de hormona paratiroidea (hiperparatiroidismo, ver ¿Qué es el hiperparatiroidismo?). Por lo general, este exceso eleva la concentración de calcio en sangre y, a veces, ocasiona la formación de cálculos renales.

En la mayoría de las personas (entre el 30 y el 80%) que sufren la enfermedad de tipo 1 también aparecen tumores de las células productoras de hormonas (células de los islotes de Langerhans) del páncreas.

Más de la mitad de los tumores de las células de los islotes de Langerhans producen un exceso de gastrina, que a su vez estimula la sobreproducción de ácido del estómago. Por lo general, cuando se tienen tumores productores de gastrina, también se forman úlceras pépticas que sangran a menudo, perforan y vierten el contenido del estómago en el abdomen o provocan una obstrucción gástrica. A menudo, el alto nivel de ácido interfiere en la actividad de las enzimas pancreáticas, lo que da lugar a diarrea y a heces grasas y fétidas (esteatorrea). Algunos de estos tumores aumentan la concentración de insulina y, por lo tanto, provocan hipoglucemia, sobre todo si no se ha ingerido ningún alimento en varias horas. Los demás tumores de las células de los islotes de Langerhans pueden segregar otras hormonas, como el polipéptido intestinal vasoactivo, que evoluciona con diarrea grave y deshidratación. Algunos tumores de las células de los islotes de Langerhans no producen ninguna hormona.

Algunos de estos tumores son malignos y, en ocasiones, se extienden (metastatizan) a otras partes del organismo. En las personas con la enfermedad de tipo 1, los tumores de las células de los islotes de Langerhans tienden a crecer más despacio que el mismo tipo de tumor cuando aparece en personas que no padecen la enfermedad de tipo 1.

Algunas personas con la enfermedad de tipo 1 desarrollan tumores en la hipófisis. Algunos de estos tumores producen la hormona prolactina, lo que da lugar a anomalías menstruales y con frecuencia secreciones mamarias en mujeres que no están en periodo de lactancia, e inapetencia sexual y disfunción eréctil (impotencia) en los hombres. Otros tumores producen hormona del crecimiento, lo que provoca acromegalia (ver Acromegalia y gigantismo). Un pequeño porcentaje de tumores hipofisarios produce hormona adrenocorticotrófica, que estimula en exceso las glándulas suprarrenales, lo que, a su vez, provoca una concentración alta de las hormonas corticoesteroides y el síndrome de Cushing (ver Síndrome de Cushing). Unos pocos tumores hipofisarios no producen ninguna hormona. Algunos tumores hipofisarios provocan cefaleas, deficiencia visual y una hipoactividad de la hipófisis debida a la presión que ejerce sobre las zonas cercanas del cerebro.

En ocasiones, cuando se padece la enfermedad de tipo 1 se observan también tumores o una hipertrofia e hiperactividad de las glándulas tiroidea y suprarrenales. En un pequeño porcentaje de casos aparecen otro tipo de tumores, los llamados tumores carcinoides (ver Tumores carcinoides y síndrome carcinoide). Algunas personas también desarrollan crecimientos no cancerosos justo debajo de la piel.

Enfermedad de tipo 2A

La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A se caracteriza por la presencia de tumores o de un crecimiento excesivo e hiperactividad en 2 o 3 de las glándulas siguientes:

  • Glándula tiroidea

  • Glándulas suprarrenales

  • Glándulas paratiroideas

En algunos casos, se observa una afección pruriginosa de la piel denominada liquen amiloide cutáneo en personas con la enfermedad de tipo 2A. La enfermedad de Hirschsprung está presente entre el 2% y el 5% de las personas con enfermedad de tipo 2A.

En casi todos los casos de enfermedad del tipo 2A se desarrolla carcinoma medular tiroideo (ver Cáncer medular). Entre el 40 y el 50% de los afectados presentan ciertos tumores de las glándulas suprarrenales (feocromocitomas, ver Feocromocitoma), que elevan la presión arterial a causa de la producción de epinefrina y de otras sustancias. La hipertensión puede ser intermitente o constante y suele ser muy grave.

En ocasiones, también existe hiperactividad de las glándulas paratiroideas. Los altos niveles de la hormona paratiroidea provocan una concentración mayor de calcio en la sangre. A menudo, este aumento de calcio no produce ningún síntoma, pero provoca cálculos renales en aproximadamente el 25% de las personas afectadas.

Enfermedad de tipo 2B

La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B puede consistir en:

  • Cáncer medular de tiroides

  • Feocromocitomas

  • Crecimientos alrededor de los nervios (neuromas)

Muchas de las personas con la enfermedad de tipo 2B no tiene ningún antecedente familiar de la enfermedad. En este caso, es resultado de un defecto genético nuevo (mutación genética).

El carcinoma medular tiroideo que se produce en la enfermedad de tipo 2B aparece a edad temprana y se ha constatado incluso en bebés de 3 meses de edad. Los tumores medulares tiroideos en la enfermedad de tipo 2B crecen y se extienden con más rapidez que los de la enfermedad de tipo 2A.

En la mayoría de los casos de este tipo aparecen neuromas en las membranas mucosas. Los neuromas aparecen como bultos de aspecto brillante alrededor de los labios, de la lengua y del revestimiento interno de la boca, aunque también pueden aparecer sobre los párpados y las superficies brillantes de los ojos, incluidas la conjuntiva y la córnea. Los párpados y los labios se pueden engrosar y los labios se pueden volver del revés (labios evertidos).

Las anomalías del tubo digestivo dan lugar a estreñimiento y diarrea. En algunos casos, el colon presenta asas grandes y dilatadas (megacolon). Es probable que estas anomalías sean el resultado de neuromas que crecen en los nervios intestinales.

En la enfermedad del tipo 2B, a menudo se observan alteraciones en la columna vertebral, sobre todo, escoliosis. También puede haber anomalías en los huesos del cráneo, de los pies y de los muslos. En muchos casos, las extremidades son largas, y las articulaciones, laxas. Algunas de estas anomalías son similares a las que se producen en el síndrome de Marfan (ver Síndrome de Marfan).

Trastornos secundarios a ciertos síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Trastornos

NEM 1

NEM 2A

NEM 2B

Hiperparatiroidismo (concentración alta de hormona paratiroidea)

95% o más

Del 10 al 20%

Tumores de páncreas

Del 30 al 80%

Tumores de la hipófisis

Del 15 al 42%

Tumores de la glándula tiroidea (en concreto, el carcinoma medular)

Más del 95%

Más del 90%

Feocromocitoma (tumor de las glándulas suprarrenales)

Del 40 al 50%

50%

Neuromas (crecimientos alrededor de los nervios) en las membranas mucosas

Casi el 100%

Características físicas similares a las presentes en el síndrome de Marfan

Casi el 100%

NEM = neoplasia endocrina múltiple.

Diagnóstico

  • Pruebas genéticas

Se dispone de pruebas para identificar la anomalía genética presente en cada uno de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple. Se suele someter a estas pruebas genéticas a aquellas personas que tienen alguno de los tumores característicos de la neoplasia endocrina múltiple y a los familiares de las personas ya diagnosticadas con uno de los síndromes. Las pruebas de cribado de los familiares, incluso antes de que nazcan, tienen una importancia especial, ya que alrededor de la mitad de los hijos de las personas con un síndrome de neoplasia endocrina múltiple lo heredan.

Se efectúan análisis de sangre y de orina para detectar una posible concentración hormonal elevada. Las pruebas de diagnóstico por la imagen, como la ecografía o la tomografía computarizada (TC), permiten determinar la ubicación de los tumores.

Tratamiento

  • Extirpación del tumor

  • En muchas ocasiones, eliminación de la glándula tiroidea

No existe una cura conocida para ninguno de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple. El tratamiento está destinado al cambio que se produce en cada glándula de forma individual. Los tumores se extirpan quirúrgicamente siempre que sea posible. Antes de la extirpación, o si la extirpación no es posible, se administran fármacos que corrigen el desequilibrio hormonal causado por la hiperactividad glandular. Si la glándula está hipertrofiada e hiperactiva pero no tiene ningún tumor, se administran fármacos que contrarrestan los efectos de su hiperactividad.

Dado que el carcinoma medular tiroideo termina siendo mortal si no se trata, lo más probable es que se recomiende realizar una extirpación quirúrgica preventiva de la glándula tiroidea, si los resultados de las pruebas genéticas han indicado la presencia de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o de tipo 2B. Esta cirugía preventiva se lleva a cabo incluso si no se ha establecido el diagnóstico de cáncer medular de tiroides antes de la cirugía. A diferencia de otros tipos de carcinoma tiroideo, este tipo agresivo de cáncer no se puede tratar con yodo radiactivo. Una vez extirpada la glándula tiroidea, se debe tomar hormona tiroidea de por vida. Si el cáncer de tiroides se ha extendido, otros tratamientos (como fármacos o vacunas) pueden ser eficaces para prolongar la vida de la persona afectada. Los feocromocitomas deben extirparse quirúrgicamente después de que la hipertensión arterial se haya normalizado administrando los fármacos adecuados.

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