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Leishmaniasis

Por Richard D. Pearson, MD, Professor of Medicine and Pathology, Associate Dean for Student Affairs, University of Virginia School of Medicine

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La leishmaniasis se debe a la infección por especies de Leishmania. Las manifestaciones consisten en síndromes cutáneos, mucosos y viscerales. La leishmaniasis cutánea causa lesiones cutáneas crónicas indoloras, que van desde nódulos hasta grandes úlceras capaces de persistir durante meses o años, aunque por último cicatrizan. La leishmaniasis mucosa afecta los tejidos nasofaríngeos y puede ocasionar una mutilación visible de la nariz y el paladar. La leishmaniasis visceral provoca fiebre irregular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e hipergammaglobulinemia y se asocia con una tasa de mortalidad elevada. El diagnóstico se basa en la demostración de los parásitos en frotis o cultivos, y cada vez más en ensayos basados en PCR en centros de referencia. Las pruebas serológicas pueden ser útiles en el diagnóstico de la leishmaniasis visceral, pero no de la cutánea. El tratamiento de la leishmaniasis visceral consiste en anfotericina B liposómica. Las alternativas incluyen anfotericina B desoxicolato, compuestos antimoniales pentavalentes (estibogluconato de sodio, antimoniato de meglumina) y miltefosina. Se dispone de una variedad de tratamientos tópicos y sistémicos para la leishmaniasis cutánea, dependiendo de la especie causante y las manifestaciones clínicas.

Etiología

La leishmaniasis está diseminada por todo el mundo. La infección en el ser humano se debe a 20 especies de Leishmania indistinguibles morfológicamente, pero que pueden diferenciarse en el análisis de laboratorio.

Los promastigotes de Leishmania se transmiten por jejenes (especies de Phlebotomus y de Lutzomyia) a sus huéspedes vertebrados. Los vectores se infectan al picar a seres humanos o animales infectados. Los reservorios animales varían de acuerdo con la especie de Leishmania y con la localización geográfica, y pueden incluir perros, otros cánidos, roedores y otros animales. En el subcontinente indio, los seres humanos son reservorio de la L. donovani. Rara vez, la infección se disemina por transfusiones de sangre, agujas compartidas, de madre a hijo o por vía sexual.

Fisiopatología

Después de la inoculación por el tábano, los promastigotes son fagocitados por macrófagos del huésped y, dentro de ellos, se transforman en amastigotes.

Los parásitos pueden permanecer en la piel o diseminarse a órganos internos o a la mucosa de la nasofaringe, lo que produce 3 formas clínicas principales de leishmaniasis:

  • Cutánea

  • Mucosa

  • Visceral

La leishmaniasis cutánea también se denomina úlcera tropical u oriental, úlcera de Delhi o mal de Aleppo, úlcera de uta o de los chicleros o frambesia o pián de los bosques. Los microorganismos causantes son la L. major y la L. tropica en el sur de Europa, Asia y África, la L. mexicana y especies relacionadas en México y América Central y del Sur y la L. braziliensis y especies relacionadas en América Central y del Sur. Se identificaron casos en personal militar estadounidense destinado a Irak y Afganistán y en viajeros a áreas endémicas de América Central y del Sur, Israel y otros sitios. Algunas veces, la L. braziliensis se disemina extensamente en la piel y provoca una leishmaniasis cutánea generalizada.

La leishmaniasis mucosa (espundia) se debe sobre todo a la infección por L. braziliensis, pero en ocasiones por otras especies de Leishmania. Se cree que los parásitos se diseminan desde la lesión cutánea inicial a través de los linfáticos y la sangre hacia los tejidos nasofaríngeos. Los signos y síntomas de la leishmaniasis mucosa generalmente se desarrollan meses o años después de la aparición de la lesión cutánea.

La leishmaniasis visceral (kala-azar, fiebre de Dumdum) se debe típicamente a la infección por L. donovani o L. infantum/chagasi y se detecta en India, África (en particular, Sudán), las regiones centrales de Asia, la cuenca del Mediterráneo, América del Sur y Central y, con escasa frecuencia, en China. La mayoría de los casos se encuentran en el nordeste de India. Los parásitos se diseminan desde el sitio de la picadura del flebótomo en la piel hacia los ganglios linfáticos regionales, el bazo, el hígado y la médula ósea y causan síntomas. Las infecciones subclínicas son inusuales y sólo una proporción minoritaria de los pacientes infectados desarrolla una enfermedad visceral progresiva. La infección sintomática por L. infantum/chagasi es más frecuente en niños que en adultos. La leishmaniasis visceral es una infección oportunista en pacientes con sida y otras inmunodeficiencias.

Signos y síntomas

En la leishmaniasis cutánea se produce una lesión cutánea de límites netos en el sitio de la picadura del flebótomo, en general durante varias semanas o meses. Después de varias picaduras de vectores infectados o debido a la diseminación metastásica pueden formarse numerosas lesiones. Su aspecto varía. La lesión inicial suele ser una pápula, que aumenta de tamaño lentamente, presenta una úlcera central y adquiere un borde eritematoso sobreelevado donde se concentran los parásitos intracelulares. Las úlceras generalmente son indoloras y no causan síntomas sistémicos, excepto si se sobreinfectan. Las lesiones suelen curarse espontáneamente tras varios meses, pero pueden persistir varios años. Las lesiones dejan una cicatriz deprimida semejante a la de una quemadura. La evolución depende de la especie de Leishmania infecciosa y del estado inmunitario del huésped.

La leishmaniasis cutánea difusa, un síndrome poco frecuente, produce lesiones cutáneas nodulares generalizadas parecidas a las de la lepra lepromatosa. lepromatosa como resultado de la anergia de la inmunidad celular contra el microorganismo.

La leishmaniasis mucosa comienza con una úlcera cutánea primaria, que cicatriza espontáneamente, aunque aparecen lesiones progresivas en la mucosa meses o años después. Por lo general, los pacientes tienen congestión nasal, secreción y dolor. Con el tiempo, la infección puede progresar, dando como resultado la mutilación de la nariz, el paladar, o la cara.

En la leishmaniasis visceral, las manifestaciones clínicas suelen presentarse gradualmente a lo largo de semanas o meses tras la inoculación del parásito, aunque pueden ser agudas. El paciente presenta fiebre irregular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e hipergammaglobulinemia policlonal con inversión del índice albúmina:globulina. Algunos pacientes presentan picos febriles 2 veces al día. Las lesiones cutáneas aparecen solo raramente. La emaciación y la muerte se producen entre varios meses y varios años después en los pacientes con infecciones progresivas. Los individuos con infecciones asintomáticas que se resuelven de manera espontánea y los supervivientes (sometidos a un tratamiento exitoso) adquieren resistencia a nuevos ataques, salvo en presencia de un compromiso de la inmunidad celular (p. ej., por sida). Años después de la infección inicial, pueden producirse recidivas.

La leishmaniasis cutánea posterior a kala-azar (PKDL) puede desarrollarse después del tratamiento de la leishmaniasis visceral en pacientes de Sudán y la India. Se caracteriza por lesiones cutáneas planas o nodulares que contienen muchos parásitos. Estas lesiones aparecen al final del tratamiento o dentro de los 6 meses de la terapia en los pacientes de Sudán, y entre 1 y 2 años más tarde en los pacientes de la India. Las lesiones persisten algunos meses hasta 1 año en la mayoría de los casos en Sudán, pero pueden durar muchos años en los pacientes de la India. Las lesiones dérmicas post kala-azar pueden ser un reservorio para la diseminación de la infección en estos países.

Diagnóstico

  • Microscopia óptica de las muestras tisulares, citología por impronta o materiales de aspiración; cuando se dispone de ellos, análisis basados en PCR

  • Para la leishmaniasis visceral, títulos de anticuerpos

  • Para la leishmaniasis cutánea y mucosa, pruebas cutáneas (no disponibles en los Estados Unidos)

  • Cultivo (se requieren medios especiales)

El diagnóstico de certeza requiere la identificación de los microorganismos en frotis teñidos con Giemsa, el aislamiento de Leishmania en cultivos, o ensayos basados en PCR de material aspirado del bazo, la médula ósea, el hígado o los ganglios linfáticos en pacientes con leishmaniasis visceral, o de biopsia, material aspirado o citología por impronta de una lesión cutánea. Los parásitos suelen ser difíciles de encontrar o aislar en biopsias de las lesiones mucosas. Los microorganismos que producen la leishmaniasis cutánea simple pueden distinguirse de los capaces de generar leishmaniasis mucosa con pruebas de DNA específicas, o por análisis de los parásitos cultivados.

Las pruebas serológicas pueden ser útiles para diagnosticar la leishmaniasis visceral, dado que la mayoría de los pacientes inmunocompetentes con esta patología tienen títulos elevados de anticuerpos contra un antígeno recombinante de leishmania (rk39). Los anticuerpos pueden estar ausentes en pacientes con sida y otras inmunodeficiencias. Las pruebas serológicas para anticuerpos contra Leishmania no son de ayuda para el diagnóstico de la leishmaniasis cutánea.

La prueba cutánea de leishmanina no está disponible en los EE.UU. Suele ser positiva en la leishmaniasis cutánea y mucosa pero negativa en la leishmaniasis visceral activa.

Tratamiento

  • Anfotericina B liposómica

  • Compuestos pentavalentes del antimonio (estibogluconato de sodio, antimoniato de meglumina)

  • Fármacos alternativos (p. ej., anfotericina B desoxicolato, azoles, miltefosina, paromomicina tópica)

Los pacientes con leishmaniasis visceral pueden necesitar medidas de apoyo (p. ej., nutrición adecuada, transfusiones, antibióticos para las infecciones bacterianas secundarias). Puede ser necesaria cirugía reparadora si la leishmaniasis mucosa provoca una distorsión visible de la nariz o el paladar, pero la operación debe retrasarse hasta 12 meses después del tratamiento exitoso para evitar la pérdida de los injertos debido a una recidiva, que es frecuente en esta forma de la enfermedad, al igual que la forma visceral en los pacientes con sida. El tratamiento con terapia antirretroviral puede reducir el riesgo de recidiva.

Los fármacos se administran según el síndrome clínico, la especie infecciosa, el patrón de resistencia y la localización geográfica.

Leishmaniasis cutánea

El tratamiento puede ser tópico o sistémico, dependiendo de la lesión y el microorganismo.

El tratamiento tópico es una opción para las lesiones no complicadas, más pequeñas. La inyección intralesional de estibogluconato de sodio se ha utilizado durante muchos años para la leishmaniasis cutánea simple en Europa y Asia; no está disponible actualmente en los EE.UU. para uso intralesional. Otras opciones tópicas incluyen la terapia de calor, que requiere un sistema especializado para la administración, y la crioterapia; ambas pueden ser dolorosas y son prácticas sólo cuando se usan para el tratamiento de lesiones pequeñas. La paromomicina tópica se utiliza fuera de los EE.UU. en forma de un ungüento que contiene 15% de paromomicina y 12% de cloruro de metilbencetonio en parafina blanca suave.

La terapia sistémica se utiliza en pacientes que están infectados por L. braziliensis o por microorganismos asociados con la leishmaniasis mucosa; que tienen lesiones múltiples, grandes, generalizadas o desfigurantes; o cuya inmunidad mediada por células está comprometida. En los EE.UU., las opciones incluyen anfotericina B liposómica, desoxicolato de anfotericina, y estibogluconato de sodio (sólo si la infección fue adquirida en áreas donde la resistencia a ellos no es prevalente). El estibogluconato sodio está disponible en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, llámese al Centro de Operaciones de Emergencia al 770-488-7100). El antimoniato de meglumina (un compuesto de antimonio pentavalente) se utiliza en América Latina. Las dosis de ambos dependen de su contenido de antimonio pentavalente (20 mg/kg por vía intravenosa lenta o por vía intramuscular 1 vez al día durante 20 días). Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, malestar general, aumento de la amilasa y/o las enzimas hepáticas, y cardiotoxicidad (arritmias, depresión miocárdica, insuficiencia cardíaca, cambios en el electrocardiograma, paro cardíaco). La incidencia de efectos adversos aumenta con la edad. El fármaco se suspende si los pacientes presentan cadiotoxicidad.

Las alternativas incluyen a los azoles (p. ej., fluconazol, itraconazol). El fluconazol, en dosis de 200 mg por vía oral una vez al día durante 6 semanas, suele ser ineficaz, lo que lleva a la utilización de dosis diarias más elevadas. Otra alternativa es la miltefosina en dosis de 2,5 mg/kg (máximo, 150 mg/día) por vía oral 1 vez al día durante 28 días; sin embargo, la disponibilidad en los EE.UU. es actualmente limitada. Los efectos adversos de la miltefosina incluyen náuseas, vómitos, aumento transitorio de las aminotransferasas y vértigo. Está contraindicada durante el embarazo.

La leishmaniasis cutánea generalizada es relativamente resistente al tratamiento.

Leishmaniasis mucosa

El tratamiento óptimo no se definió con precisión. Históricamente, se han utilizado compuestos pentavalentes del antimonio. Otra opción es la anfotericina liposómica o la anfotericina desoxicolato, en dosis de 0,5 a 1 mg/kg una vez al día o cada dos días, durante 8 semanas. Los estudios recientes sugieren que la miltefosina puede ser eficaz.

Leishmaniasis visceral

La anfotericina B liposómica se usa generalmente en los Estados Unidos; otros preparados de anfotericina asociada con lípidos se utilizaron con éxito pero fueron menos estudiados. Los pacientes inmunocompetentes deben recibir 3 mg/kg de anfotericina B liposómica por vía intravenosa 1 vez al día durante 5 días y, luego, una dosis el día 14 y otra el día 21. En los pacientes con sida se usan dosis más altas y regímenes más prolongados. La terapia antirretroviral puede ayudar a restablecer la función inmunitaria, reduciendo la probabilidad de recaídas.

En Latinoamérica, la leishmaniasis visceral se puede tratar con compuestos antimoniales pentavalentes (y en los EE.UU., después de consultar con los CDC). La dosificación es de 20 mg/kg (basado en el contenido de antimonio) por vía intravenosa o intramuscular 1 vez al día durante 28 días.

La resistencia farmacológica es un problema cada vez mayor en el tratamiento con compuestos antimoniales, en particular en pacientes con leishmaniasis visceral que viven en India. En estas situaciones, la administración de 2,5 mg/kg de miltefosina por vía oral 1 vez al día (máximo 150 mg/día) durante 28 días fue eficaz. Otra alternativa es 1 mg/kg de anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa 1 vez al día durante 15 a 20 días o en días alternos durante hasta 8 semanas. La paromomicina, en dosis de 15 mg/kg por vía intramuscular 1 vez al día durante 21 días, se ha utilizado para tratar las cepas resistentes en la India.

Prevención

Para prevenir la enfermedad, puede ser útil tratar los casos en las áreas geográficas donde los seres humanos funcionan como reservorio, reducir la población de vectores a través de la aplicación de insecticidas residuales (de duración prolongada) en sitios donde sea posible la transmisión doméstica y controlar los reservorios no humanos. Los habitantes de las áreas endémicas deben usar repelentes de insectos con DEET (dietiltoluamida). Las pantallas para insectos, los mosquiteros para la cama y las prendas de vestir son más eficaces si se tratan con permetrina o piretrina, dado que las moscas diminutas de la arena pueden penetrar las barreras mecánicas.

Hasta el momento, no se ha desarrollado una vacuna.

Conceptos clave

  • La leishmaniasis está diseminada por todo el mundo, y se transmite por las picaduras de tábanos.

  • Los parásitos pueden permanecer localizados en la piel (leishmaniasis cutánea), extenderse a la mucosa (leishmaniasis mucosa), o diseminarse al hígado, el bazo y la médula ósea (leishmaniasis visceral).

  • El diagnóstico se realiza mediante frotis con tinción de Giemsa, cultivos, o ensayos basados en PCR; las pruebas serológicas pueden ayudar a diagnosticar la leishmaniasis visceral en pacientes inmunocompetentes, pero no son útiles en pacientes con sida o con leishmaniasis cutánea o mucosa.

  • Las lesiones cutáneas pequeñas, no complicadas, pueden tratarse con calor aplicado localmente o crioterapia o, fuera de los EE.UU., con paromomicina tópica o estibogluconato sódico intralesional.

  • El tratamiento sistémico para la leishmaniasis visceral incluye anfotericina B liposómica (en general), estibogluconato de sodio (disponible solamente de los CDC), y miltefosina.

  • La resistencia a los medicamentos antimoniales es un problema cada vez mayor, sobre todo en la India.

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