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Paludismo

Por Richard D. Pearson, MD, Professor of Medicine and Pathology, Associate Dean for Student Affairs, University of Virginia School of Medicine

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El paludismo es una infección por especies de Plasmodium. Sus síntomas y signos son fiebre (que puede ser periódica), escalofríos, sudoración, anemia hemolítica y esplenomegalia. El diagnóstico se basa en la visualización de Plasmodium en un frotis de sangre periférica. El tratamiento y la profilaxis dependen de la especie y de la sensibilidad a los fármacos y se realizan con la combinación fija de atovacuona y proguanilo, derivados de artemisina, doxiciclina, mefloquina, cloroquina y quinina. Los pacientes infectados por P. vivax y P. ovale también deben recibir primaquina para evitar las recidivas.

El paludismo es endémico en África, gran parte del sur y el sudeste de Asia, Corea del Norte y Corea del Sur, México, América Central, Haití, la República Dominicana, Sudamérica (que incluye la región septentrional de Argentina), el Medio Oriente (que incluye a Turquía, Siria, Irán e Iraq) y la región central de Asia. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) tienen una aplicación de mapas en línea que muestran los últimos datos sobre la prevalencia del paludismo en todo el mundo; también incluyen el tipo de paludismo, los patrones de la resistencia y la profilaxis recomendadas (véase CDC Malaria Map Application).

Hay entre 300 y 500 millones de personas infectadas en todo el mundo, con unas 655.000 muertes al año, la mayoría en niños < 5 años en África. En el pasado, el paludismo era endémico en los Estados Unidos. Se producen unos 1.500 casos anuales en los EE.UU. Casi todos son adquiridos en el extranjero, pero un pequeño porcentaje se transmite a través de transfusiones de sangre o por el contagio debido a que mosquitos locales se alimentaron de inmigrantes infectados.

Fisiopatología

Las especies de Plasmodium que infectan a los seres humanos son

  • P. falciparum

  • P. vivax

  • P. ovale

  • P. malariae

  • P. knowlesi

La infección concurrente con más de una especie de Plasmodium es infrecuente.

También se informaron casos de paludismo del simio en seres humanos; P. knowlesi es un patógeno emergente en el Sudeste de Asia. Se está estudiando en qué grado P. knowlesi se transmite de una persona a otra a través del mosquito vector, sin el intermediario simio natural.

Los elementos básicos del ciclo vital son iguales para todas las especies de Plasmodium (ver figura Ciclo vital del Plasmodium.). La transmisión comienza cuando el mosquito Anopheles hembra se alimenta de una persona con paludismo e ingiere sangre contaminada con gametocitos. Durante las siguientes 1 a 2 semanas, los gametocitos se reproducen en forma sexual dentro del mosquito y producen esporozoítos infecciosos. Cuando el mosquito pica a otro ser humano, inocula esporozoítos, que alcanzan el hígado rápidamente e infectan a los hepatocitos. El parásito madura para convertirse en esquizonte tisular dentro del hepatocito. Cada esquizonte produce entre 10.000 y 30.000 merozoítos, que se liberan a el torrente sanguíneo entre 1 y 3 semanas después, cuando el hepatocito se rompe. Cada merozoíto puede invadir un eritrocito y transformarse allí en un trofozoíto, donde crece y se convierte en un esquizonte eritrocítico y se libera al plasma. Poco después, estos merozoítos invaden nuevos eritrocitos y reinician el ciclo. Algunos trofozoítos se desarrollan en gametocitos, que pueden ser ingeridos por el mosquito Anopheles, en cuyo intestino experimentan unión sexual, se convierten en ovoquistes y liberan esporozoítos infecciosos que migran hacia las glándulas salivales.

Ciclo vital del Plasmodium.

  • El ciclo viral del parásito del paludismo requiere 2 huéspedes. Al alimentarse de sangre, un mosquito hembra Anopheles infectado inocula esporozoítos en el huésped humano.

  • Los esporozoítos infectan a los hepatocitos.

  • Allí, los esporozoítos maduran para convertirse en esquizontes.

  • Los esquizontes se rompen y liberan merozoítos. Esta replicación inicial en el hígado se denomina ciclo exoeritrocítico.

  • Los merozoítos infectan a los eritrocitos. Allí, los parásitos se multiplican en forma sexual (ciclo eritrocítico) y los merozoítos se convierten en trofozoítos anulares y algunos maduran a esquizontes.

  • Los esquizontes se rompen y liberan merozoítos.

  • Algunos trofozoítos se diferencian en gametocitos.

  • Durante una picadura, el mosquito Anopheles ingiere a los gametocitos macho (microgametocitos) y hembra (macrogametocitos), que ingresan en el ciclo esporogónico.

  • En el estómago del mosquito, los microgametos penetran en los macrogametos y forman cigotos.

  • Los cigotos adquieren movilidad, se alargan y desarrollan ovocinetos.

  • Los ovocinetos invaden la pared del intestino medio del mosquito, donde se convierten en ovoquistes.

  • Los ovoquistes crecen, se rompen y liberan esporozoítos, que migran a las glándulas salivales del mosquito. La inoculación de los esporozoítos en un nuevo huésped humano perpetúa el ciclo vital del parásito del paludismo.

En las infecciones por P. vivax y P. ovale (pero no por P. falciparum o P. malariae), los esquizontes tisulares pueden persistir como hiponozoítos en el hígado durante años. Se ha producido la recaída por P. ovale hasta 6 años después de un episodio de paludismo sintomático, y la infección fue trasmitida por una transfusión de sangre de una persona que se expuso 7 años antes de la donación. Estas formas latentes actúan como cápsulas de liberación temporal, responsables de las recidivas y las complicaciones durante la quimioterapia porque no son destruidas por la mayoría de los antipalúdicos, que, típicamente, son activos contra los parásitos presentes en la sangre.

El estadio preeritrocítico (hepático) del ciclo vital del parásito del paludismo se saltea cuando la infección se contagian a través de una transfusión de sangre, agujas compartidas o en forma congénita. En consecuencia, estos modos de transmisión no causan enfermedad latente ni recidivas tardías.

La rotura de los eritrocitos durante la liberación de los merozoítos se asocia con los síntomas clínicos. Si es significativa, la hemólisis causa anemia e ictericia, que empeoran debido a la fagocitosis de los eritrocitos infectados en el bazo. La anemia puede ser grave en la infección por P. falciparum o en la infección crónica por P. vivax, pero tiende a ser leve en la infección por P. malariae.

Paludismo por P. Falciparum

A diferencia de las otras formas de paludismo, la producida por el P. falciparum causa obstrucción microvascular debido a que los eritrocitos infectados se adhieren a las células endoteliales vasculares. En consecuencia, se produce una isquemia, con hipoxia tisular resultante, especialmente en el encéfalo, los riñones, los pulmones y el tubo digestivo. Otras posibles complicaciones son hipoglucemia y acidosis láctica.

Resistencia a la infección

La mayoría de los africanos occidentales presenta resistencia completa al P. vivax porque sus eritrocitos carecen del grupo sanguíneo Duffy, necesario para la adherencia del P. vivax a estas células; muchos afroamericanos también tienen este tipo de resistencia. El desarrollo del Plasmodium en los eritrocitos se retrasa en los pacientes con hemoglobina S, hemoglobina C, talasemia, deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) o eliptocitosis.

Las infecciones dejan inmunidad parcial. Cuando los residentes en un área hiperendémica emigran hacia otra región, la inmunidad adquirida disminuye con el paso del tiempo (entre meses y años) y pueden presentar paludismo sintomático si regresan a su hogar y vuelven a infectarse.

Signos y síntomas

El período de incubación suele oscilar entre 12 y 17 días en la infección por P. vivax, entre 9 y 14 días en la infección por P. falciparum, entre 16 y 18 días o más en la infección por P. ovale y alrededor de 1 mes (entre 18 y 40 días) o más (años) en la infección por P. malariae. No obstante, algunas cepas de P. vivax de climas templados pueden no causar enfermedad clínica durante varios meses y hasta > 1 año después de la infección.

Las manifestaciones compartidas por todas las formas de paludismo son

  • Fiebre y rigidez ( paroxismo palúdico)

  • Anemia

  • Ictericia

  • Esplenomegalia

  • Hepatomegalia

El paroxismo palúdico coincide con la liberación de los merozoítos de los eritrocitos rotos. El paroxismo clásico comienza con malestar general, escalofríos que empiezan súbitamente y fiebre que se eleva hasta 39 a 41°C, pulso rápido y filiforme, poliuria, cefalea, mialgia y náuseas. Entre 2 y 6 horas más tarde, la temperatura desciende y el paciente experimenta sudoración profusa durante 2 o 3 horas, seguida por cansancio extremo. A menudo, la fiebre al comienzo de la infección es héctica (con grandes oscilaciones diarias). En las infecciones establecidas, los paroxismos palúdicos típicos se desarrollan cada 2 o 3 días, lo que depende de la especie, aunque los intervalos no son rígidos.

La esplenomegalia suele ser palpable al final de la primera semana de enfermedad clínica, pero puede no identificarse en los pacientes con infección por P. falciparum. El bazo aumentado de tamaño tiene consistencia blanda y romperse durante un traumatismo. La esplenomegalia puede disminuir con las crisis recurrentes de paludismo, a medida que se desarrolla inmunidad funcional. Tras numerosas crisis, el bazo puede tornarse fibrótico y duro o, en algunos pacientes, aumente masivamente de tamaño (esplenomegalia tropical). La esplenomegalia suele asociarse con hepatomegalia.

El P. falciparum causa la enfermedad más grave debido a sus efectos microvasculares. Es la única especie que puede producir la muerte si no se trata; los pacientes no inmunizados pueden morir pocos días después de la aparición de los primeros síntomas. Los pacientes con paludismo cerebral pueden experimentar desde irritabilidad hasta convulsiones y coma. También puede detectarse un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), diarrea, ictericia, hipersensibilidad epigástrica a la palpación, hemorragias retinianas, paludismo álgido (síndrome semejante a shock) y trombocitopenia grave. La insuficiencia renal puede ser secundaria a la depleción de volumen, la obstrucción vascular por los eritrocitos parasitados o el depósito de complejos inmunitarios. La hemoglobinemia y la hemoglobinuria provocadas por la hemólisis intravascular pueden progresar a fiebre de aguas negras (denominada de este modo a causa del color oscuro de la orina), sea espontáneamente o después del tratamiento con quinina. La hipoglucemia es frecuente y puede agravarse por el tratamiento con quinina y la hiperinsulinemia asociada. El compromiso placentario puede producir nacimiento con bajo peso, aborto espontáneo, muerte fetal intrauterina o infección congénita.

Las especies P. vivax, P. ovale y P. malariae no suelen comprometer órganos vitales. En general no producen la muerte, salvo en caso de rotura esplénica o de hiperparasitemia incontrolable en pacientes asplénicos. La evolución clínica de la infección por P. ovale es similar a la provocada por P. vivax. En las infecciones establecidas, aparecen picos febriles a intervalos de 48 horas, en un patrón terciano. Las infecciones por P. malariae pueden no causar síntomas agudos, pero los niveles bajos de parasitemia pueden persistir décadas y promover el desarrollo de nefritis o nefrosis por complejos inmunitarios o esplenomegalia tropical; las infecciones sintomáticas se caracterizan por picos febriles a intervalos de 72 horas, un patrón cuartano.

En los pacientes que recibieron quimioprofilaxis (ver Prevención del paludismo), el paludismo puede ser atípico. El período de incubación puede extenderse semanas a meses una vez suspendido el fármaco. Los pacientes infectados pueden presentar cefalea, lumbalgia y fiebre irregular, pero puede resultar difícil hallar los parásitos en las muestras de sangre.

Diagnóstico

  • Microscopia óptica de una muestra de sangre (frotis fresco y de gota gruesa)

  • Pruebas rápidas en sangre para detectar antígenos de Plasmodium o enzimas

Cuando un inmigrante o un viajero que regresa de una región endémica presenta fiebre y escalofríos (en particular en crisis recurrentes), debe solicitarse de inmediato una prueba para el diagnóstico de paludismo. La mayoría de los casos se presentan dentro de los 6 meses siguientes a la exposición, aunque pueden tardar hasta 2 años o, rara vez, más tiempo.

El paludismo puede diagnosticarse a través del hallazgo de los parásitos en el examen microscópico de gota gruesa o fresco de sangre. La especie causante (que determina el tratamiento y el pronóstico) se identifica en función de las características típicas en el frotis (ver Características diagnósticas de las especies de Plasmodium en frotis de sangre). Si la evaluación inicial es negativa, los frotis deben repetirse cada 4 a 6 horas.

Los frotis frescos de sangre teñidos con Wright-Giemsa permiten evaluar la morfología del parásito dentro del eritrocito, a menudo identificar la especie, y determinar el porcentaje de parasitemia. Los estudios de gota gruesa son más sensibles pero más difíciles de preparar e interpretar dado que los eritrocitos se destruyen antes de la tinción. La sensibilidad y la precisión de los resultados dependen de la experiencia del examinador.

Las pruebas comerciales rápidas se basan en la presencia de algunos antígenos del parásito o de las actividades de ciertas enzimas. Las pruebas detectan una proteína rica en histidina 2 (HRP-2) asociada con los parásitos que causan paludismo (en especial los plasmodios P. falciparum y P. vivax) y una lactato deshidrogenasa asociada con Plasmodium (pLDH). Las pruebas rápidas son comparables en cuanto a sensibilidad con la microscopía para la detección de niveles bajos de la parasitemia; sin embargo, no diferencian la infección simple de la infección simultánea con más de una especie de Plasmodium ni permiten la identificacion de la especie, excepto para P. falciparum.

La microscopia óptica y los ensayos rápidos son pruebas complementarias, y ambos deben hacerse cuando se disponga de ellos. Tienen una sensibilidad similar. Los resultados negativos en ambos no excluyen el paludismo en un paciente con baja parasitemia.

Pueden utilizarse la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y las pruebas de DNA específicas para cada especie, pero no están ampliamente difundidas. Como las pruebas serológicas pueden reflejar la exposición previa, no son útiles para el diagnóstico del paludismo agudo.

Características diagnósticas de las especies de Plasmodium en frotis de sangre

Characterística

Especie de Plasmodium*

vivax

falciparum

Malariae

Eritrocitos infectados aumentados de tamaño

No

No

Puntos de Schüffner

No

No

Puntos o hendiduras de Maurer

No

§

No

Numerosas infecciones en los eritrocitos

Infrecuente

No

Anillos con 2 manchas de cromatina

Infrecuente

Frecuente

No

Gametocitos en forma de medialuna

No

No

Trofozoítos en bayoneta o en banda

No

No

Esquizontes en sangre periférica

Infrecuente

Número de merozoítos por esquizonte (media [intervalo])

16 (12–24)

12 (8–24)

8 (6–12)

*Los eritrocitos infectados por P. ovale tienen fimbrias, son ovalados y algo aumentados de tamaño; en las demás cualidades, los parásitos se parecen al P. vivax.

El P. knowlesi tiene características morfológicas similares al P. malaria y puede confundirse con éste.

Los puntos de Schüffner se observan mejor cuando el frotis de sangre se tiñe con Giemsa.

§Esta característica no siempre es visible.

Los esquizontes están atrapados en las vísceras y no suelen identificarse en la sangre periférica.

Tratamiento

  • Fármacos antipalúdicos

Los medicamentos antipalúdicos se eligen según las manifestaciones clínicas, la especie de Plasmodium infectante, los patrones de resistencia conocidos de las cepas en la zona donde fue adquirida, y la eficacia y los efectos adversos de los fármacos disponibles.

En algunas zonas endémicas, una proporción significativa de los medicamentos antipalúdicos locales disponibles son falsificados. Por lo tanto, algunos médicos aconsejan a los viajeros a áreas lejanas, de alto riesgo, que lleven consigo un ciclo completo de un tratamiento adecuado, para usarlo si se confirma que se adquirió paludismo a pesar de la profilaxis. Esta estrategia demás evita el gasto de recursos farmacológicos limitados en el país de destino.

El paludismo es especialmente peligroso en niños < 5 años (tasa de mortalidad máxima en < 2 años), mujeres embarazadas y visitantes a áreas endémicas no expuestos previamente al parásito. Si se sospecha un P. falciparum, el tratamiento debe iniciarse de inmediato, incluso aunque el frotis inicial sea negativo. El P. falciparum y, más recientemente, el P. vivax adquirieron resistencia a los antipalúdicos. Para los medicamentos y las dosis recomendadas para el tratamiento y prevención del paludismo, ver Tratamiento del paludismo y Prevención del paludismo. Los efectos adversos más frecuentes y las contraindicaciones se describen en Reacciones adversas y contraindicaciones de los fármacos antipalúdicos. Véase también el sitio web de los CDC (Malaria Diagnosis and Treatment in the United States), o llámese a su línea directa al 770-488-7788 (después de horas, fines de semana o días festivos, llame al 770-488-7100) para consultas sobre el tratamiento.

Si un individuo que viaja a un área endémica desarrolla una enfermedad febril, la evaluación médica profesional inmediata es fundamental. Cuando la evaluación inmediata no es posible (p. ej., debido a que la región es muy remota), puede tenerse en cuenta la automedicación con artemeter/lumefantrina o atovacuona/proguanilo mientras se espera la evaluación. Si los viajeros presentan fiebre después de regresar de una región endémica y no puede establecerse otro diagnóstico, el médico debe considerar la administración de un tratamiento empírico para el paludismo sin complicaciones, incluso cuando los frotis o las pruebas de diagnóstico rápido arrojen resultados negativos.

Tratamiento del paludismo

Preferencias

Fármacoa

Posología en adultos

Posología en pediatríab

Fármacos por vía oral para P. falciparum o especies no identificadas adquiridas en todas las regiones excepto en aquellas especificadas como sensibles a la cloroquina

Fármacos de elección

Atovacuona/proguaniloc

4 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

< 5 kg: no está indicado

5–8 kg: 2 comprimidos pediátricos 1 vez al día durante 3 días

9–10 kg: 3 comprimidos pediátricos 1 vez al día durante 3 días

11–20 kg: 1 comprimido para adultos 1 vez al día durante 3 días

21–30 kg: 2 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

31–40 kg: 3 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

> 40 kg: 4 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

o

Artemetero/lumefantrinad

6 dosis (1 dosis = 4 comprimidos) durante 3 días (a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas)

6 dosis a intervalos similares a los indicados para los adultos; dosis =

5–< 15 kg: 1 comprimido

15–< 25 kg: 2 comprimidos

25–< 35 kg: 3 comprimidos

35 kg: 4 comprimidos

o

Sulfato de quinina más uno de los siguientes:

650 mg de sal cada 8 horas durante 3 o 7 díase

10 mg de sal/kg cada 8 horas durante 3 o 7 díase

  • Doxiciclinaf

100 mg 2 veces al día durante 7 días

2,2 mg/kg 2 veces al día durante 7 días

  • Tetraciclinaf

250 mg 4 veces al día durante 7 días

6,25 mg/kg 4 veces al día durante 7 días

  • Clindamicinag

7 mg/kg 3 veces al día durante 7 días

7 mg/kg 3 veces al día durante 7 días

Alternativa (si no se pueden utilizar otras opciones)

Mefloquinah

750 mg de sal, luego 500 mg de sal 6-12 horas

15 mg de sal/kg, luego 10 mg sal/kg 6-12 horas

Fármacos orales para P. falciparum y especies no identificadas adquiridos en áreas sensibles a la cloroquina (América Central al oeste del Canal de Panamá, Haití, República Dominicana, la mayor parte del Oriente Medio) y P. malariae y P. knowlesi en todas las regiones

Fármacos de elección

Fosfato de cloroquinai,j

1 g de sal (600 mg base), luego 500 mg de sal (300 mg base) a las 6, 24 y 48 horas

10 mg base/kg (hasta 600 mg base), luego 5 mg base/kg a las 6, 24 y 48 horas

o

Hidroxicloroquinaj

800 mg de sal (620 mg de base), luego 400 mg de sal (310 mg de base) a las 6, 24 y 48 horas

10 mg base/kg, luego 5 mg/kg a las 6, 24, y 48 horas

Fármacos por vía oral para P. vivax (a menos que sea en áreas con documentación de resistencia a la cloroquina) o P. ovale

Fármacos de elección

Fosfato de cloroquinai,j o hidroxicloroquinaj dosificado como antes

más

Primaquinak

30 mg base 1 vez al día durante 14 días

0,5 mg base/kg 1 vez al día durante 14 días

Fármacos por vía oral para P. vivax adquirido en áreas con documentación de P. vivaxl resistente a la cloroquina (Papúa Nueva Guinea, Indonesia)

Fármacos de elección

A. Sulfato de quinina más uno de los siguientes:

650 mg de sal cada 8 horas durante 3 o 7 díase

10 mg de sal/kg cada 8 horas durante 3 o 7 díase

  • Doxiciclinaf

100 mg 2 veces al día durante 7 días

2,2 mg/kg 2 veces al día durante 7 días

  • Tetraciclinaf

250 mg 4 veces al día durante 7 días

6,25 mg/kg 4 veces al día durante 7 días

o

B. Atovacuona/proguaniloc

4 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

< 5 kg: no está indicado

5–8 kg: 2 comprimidos pediátricos 1 vez al día durante 3 días

9–10 kg: 3 comprimidos pediátricos 1 vez al día durante 3 días

11–20 kg: 1 comprimido para adultos 1 vez al día durante 3 días

21–30 kg: 2 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

31–40 kg: 3 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

> 40 kg: 4 comprimidos para adultos 1 vez al día durante 3 días

o

C. Mefloquinah

750 mg de sal, luego 500 mg 6-12 horas más tarde

15 mg de sal/kg, luego 10 mg/kg 6-12 horas más tarde

Régimen A, B, o C más

Primaquinak

30 mg base 1 vez al día durante 14 días

0,5 mg base/kg 1 vez al día durante 14 días

Fármacos por vía parenteral para infección grave por todos los Plasmodium

Fármacos de elección

Gluconato de quinidinam mmás uno de los siguientes en las dosis mencionadas antes:

  • Doxiciclinaf,n

  • Tetraciclinaf

  • Clindamicinag,o

Dosis de carga de 10 mg de sal/kg en solución fisiológica durante 1 hora, luego infusión continua de 0,02 mg de sal/kg/minuto durante al menos 24 horas

o

Dosis de carga de 24 mg de sal/kg durante 4 hs, luego 12 mg de sal/kg en infusión durante 4 horas cada 8 horas, comenzando 8 horas después de la dosis de carga

Una vez que la densidad de parásitos es < 1% y el paciente pueden tomar medicamentos orales, el tratamiento se completa con quinina oral, en las dosis mencionadas antes

Igual que para los adultos (excepto la doxiciclina y la tetraciclina, que no se utilizan en niños)

o (en investigación)

Artesunatop,q más uno de los siguientes, en las dosis mencionadas antes:

  • Atovacuona-proguaniloc

  • Doxiciclinaf,n

  • Clindamicinag,o

  • Mefloquinah

De acuerdo con el protocolo para fármacos nuevos en investigación (ponerse en contacto con los CDC para obtener la información sobre el medicamento y la dosificación)

Igual que para los adultos (excepto doxiciclina, que no se utiliza en niños)

Prevención de las recidivas: sólo P. vivax y P. ovale

Fármaco de elección

Primaquina

30 mg base por vía oral 1 vez al día durante 14 días después de abandonar la zona endémica

0,5 mg base/kg por vía oral 1 vez al día durante 14 días después de abandonar la zona endémica

aver Reacciones adversas y contraindicaciones de los fármacos antipalúdicos para conocer las reacciones adversas y las contraindicaciones. Si se desarrolla paludismo durante la terapia farmacológica profiláctica, ese fármaco no debe usarse como parte del régimen de tratamiento.

bLa dosis pediátrica no debe exceder la dosis para adultos.

cLa combinación atovacuona/proguanilo está disponible en un comprimido con dosis fijas (250 mg de atovacuona/100 mg de proguanilo) y en comprimidos pediátricos (62,5 mg de atovacuona/25 mg de proguanilo). Para favorecer la absorción, los pacientes deben tomar el medicamento con alimentos o con leche entera. Esta combinación está contraindicada en pacientes con depuración de creatinina < 30 mL/minuto. En general, esta combinación no se recomienda a mujeres embarazadas, especialmente durante el primer trimestre, ya que los datos de seguridad son insuficientes; puede usarse si otras opciones no están disponibles o no se toleran y los beneficios superan a los riesgos. La administración 2 veces al día reduce las náuseas y los vómitos, de la misma manera que el consumo del medicamento con alimentos o leche. Si los pacientes vomitan en los 30 minutos posteriores a tomar una dosis, la dosis debe repetirse.

dLa combinación de artemetero/lumefantrina se consigue en un compromido con dosis fijas de 20 mg/120 mg. En general, esta combinación no se recomienda para mujeres embarazadas, en particular durante el primer trimestre, ya que los datos de seguridad son insuficientes; puede usarse si otras opciones no están disponibles o no se toleran, y los beneficios superan a los riesgos. Los pacientes deben consumir este fármaco con alimentos o con leche entera. Si los pacientes vomitan en los 30 minutos posteriores a tomar una dosis, la dosis debe repetirse.

eEn los EE.UU., las cápsulas de sulfato de quinina contienen 324 mg, por lo que 2 cápsulas son suficientes para los adultos. Para los niños, la dosificación puede ser más difícil porque no hay disponibles otras formas farmacéuticas de quinina. En el sudeste asiático, la resistencia relativa a la quinina aumentó y el tratamiento debe continuarse durante 7 días. En otras regiones, el tratamiento se continúa durante sólo 3 días. Para reducir los efectos adversos gastrointestinales, los pacientes deben recibir quinina durante las comidas. Se prefiere quinina más doxiciclina o tetraciclina a quinina más clindamicina, porque hay más datos sobre la eficacia.

fEl uso de tetraciclinas está contraindicado durante el embarazo y en los niños < 8 años. En los niños < 8 años con P. vivax resistente a la cloroquina, se recomienda la mefloquina. Si estos medicamentos no están disponibles o no son tolerados y si los beneficios del tratamiento superan los riesgos, se pueden utilizar en su lugar atovacuona/proguanilo o artemeter/lumefantrina.

gLa clindamicina puede usarse durante el embarazo y en niños < 8 años.

hNo se recomienda la mefloquina a menos que no se puedan utilizar otras opciones , debido a que la tasa de reacciones neuropsiquiátricas graves es mayor con mefloquina que con otras opciones. La mefloquina tampoco se recomienda para las infecciones adquiridas en el Sudeste de Asia, porque se informaron casos de resistencia a la mefloquina en algunas áreas (p. ej., las fronteras de Myanmar con Tailandia, China y Laos, la frontera de Tailandia con Cambodia, el sur de Vietnam).

iPara reducir el riesgo de efectos gastrointestinales, los pacientes deben recibir el fosfato de cloroquina con alimentos.

jSe recomienda la cloroquina o hidroxicloroquina para las infecciones sensibles a la cloroquina; sin embargo, los regímenes utilizados para tratar las infecciones resistentes a la cloroquina se pueden utilizar si son más convenientes o si se prefieren, o si la cloroquina no está disponible.

kLa primaquina se utiliza para erradicar los hipnozoítos que pueden permanecer latentes en el hígado, y por lo tanto para prevenir las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale. Debido a que la primaquina puede causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD, se debe realizar una evaluación de G6PD antes de iniciar el tratamiento con este fármaco. Para los pacientes con deficiencia marginal de G6PD o como una alternativa al régimen anterior, se puede administrar primaquina en dosis de 45 mg por vía oral 1 vez por semana durante 8 semanas; los médicos deben consultar con un experto en enfermedades infecciosas o en medicina tropical si se considera este régimen alternativo para los pacientes con deficiencia de G6PD. La primaquina está contraindicada durante el embarazo.

lSi los pacientes adquieren la infección por P. vivax en regiones en las que no se conoce que haya infección por P. vivax resistente a cloroquina, el tratamiento debe comenzar con este fármaco. Si no mejoran, el tratamiento debe cambiarse por un régimen para P. vivax resistente a cloroquina, y el médico debe notificar al sector de Paludismo de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, 770-488-7788 o, después de horas y los fines de semana y días festivos, 770-488-7100).

mLos CDC recomiendan que los pacientes con paludismo grave sean tratados agresivamente con quinidina parenteral (intravenosa), y comiencen inmediatamente con una dosis de carga. Si el paciente recibió > 40 mg/kg de quinina en las 48 horas anteriores, o mefloquina en las últimas 12 horas, debe omitirse la dosis de carga de quinidina. Se recomienda consultar con un cardiólogo y un médico con experiencia en el tratamiento del paludismo grave. Son necesarios el control de la presión arterial para detectar hipotensión, el control cardíaco para detectar ensanchamientos del complejo QRS o la prolongación del intervalo QTc, y el control de la glucemia para detectar hipoglucemias. El paludismo se considera grave cuando los pacientes tienen ≥ 1 de los siguientes: alteración de la conciencia, coma o convulsiones, anemia normocítica grave, insuficiencia renal, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, shock, coagulación intravascular diseminada, hemorragia espontánea, acidosis, hemoglobinuria, ictericia o parasitemia > 5%. El paludismo grave más a menudo es causado por P. falciparum.

nSi los pacientes no pueden tomar doxiciclina oral, se administran 100 mg por vía intravenosa cada 12 hs, y luego se pasa a la administración oral tan pronto como los pacientes puedan. Debe evitarse la administración intravenosa rápida. El ciclo de tratamiento es de 7 días.

oSi los pacientes no pueden tomar clindamicina oral, se administra por vía intravenosa una dosis de carga de 10 mg base/kg, seguido de 5 mg base/kg cada 8 h, luego se pasa a la administración oral tan pronto como los pacientes sean capaces. Debe evitarse la administración intravenosa rápida. El ciclo de tratamiento es de 7 días.

pEn los EE.UU., el artesunato para administración intravenosa está disponible sólo como un nuevo fármaco en investigación (que se obtiene a través de la CDC llamando a la Malaria Hotline [770-488-7788]).

qUna de las siguientes (en las dosis utilizadas para el tratamiento por vía oral) debe administrarse junto con el artesunato:

  • En los adultos: atovacuona/proguanilo, doxiciclina, clindamicina (en embarazadas) o mefloquina

  • En niños: atovacuona/proguanilo, clindamicina o mefloquina

G6PD = glucosa-6-fosfato dehidrogenasa.

Adaptado de Centers for Disease Control and Prevention: Malaria diagnosis & treatment in the United States. Disponible en http://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/index.html; consultado el 24 de enero de 2014.

Reacciones adversas y contraindicaciones de los fármacos antipalúdicos

Fármaco

Algunas reacciones adversas

Contraindicaciones

Artemetero/lumefantrina

Cefalea, anorexia, mareos, astenia (en general, leve)

Con lumefantrina, prolongación del intervalo QT

Categoría C para el embarazo (sólo debe usarse si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto)

Uso de profilaxis con mefloquina

Artesunato

Igual que el artemetero

Igual que el artemetero

Atovacuona/proguanilo

Molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, exantema, prurito

Categoría C para el embarazo

Hipersensibilidad, lactancia,* compromiso renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/minuto)

Fosfato de cloroquina

Clorhidrato (HCl) de cloroquina

Sulfato de hidroxicloroquina

Molestias gastrointestinales, cefaleas, mareos, visión borrosa, exantemas o prurito, exacerbación de psoriasis, discrasias sanguíneas, alopecia, cambios en el electrocardiograma (ECG), retinopatía, psicosis (infrecuente)

Hipersensibilidad, cambios retinianos o en el campo visual

Clindamicina

Hipotensión arterial, toxicidad en la médula ósea, disfunción renal, exantemas, ictericia, acúfenos, infección por Clostridium difficile (colitis seudomembranosa)

Hipersensibilidad

Doxiciclina

Molestias gastrointestinales, fotosensibilidad, candidiasis vaginal, infección por C. difficile (colitis seudomembranosa), esofagitis erosiva

Embarazo, niños 8 años

Halofantrina

Prolongación de los intervalos PR y QT, arritmia cardíaca, hipotensión, molestias gastrointestinales, mareos, cambios del estado mental, convulsiones, muerte súbita

Defectos de la conducción cardíaca, prolongación familiar del intervalo QT , uso de fármacos que afectan el intervalo QT, hipersensibilidad

Categoría C para el embarazo

Mefloquina

Pesadillas, síntomas neuropsiquiátricos, mareos, vértigo, confusión, psicosis, convulsiones, bradicardia sinusal, molestias gastrointestinales

Hipersensibilidad, antecedentes de convulsiones o de trastornos psiquiátricos, trastornos de la conducción cardíaca o arritmias, coadministración de fármacos que pueden prolongar la conducción cardíaca (p. ej., β-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, quinina, quinidina, halofantrina), ocupaciones que requieren coordinación fina y discriminación espacial y en las cuales el vértigo puede poner en peligro la vida, primer trimestre del embarazo

Sulfato de quinina

Diclorhidrato de quinina

Molestias gastrointestinales, acúfenos, trastornos visuales, reacciones alérgicas, cambios del estado mental, arritmias, cardiotoxicidad

Hipersensibilidad, deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD), neuritis óptica, acúfenos, embarazo (contraindicación relativa), antecedentes de reacciones adversas ante la administración de quinina (se recomienda ECG continuo, monitorización permanente de la tensión arterial [cuando el fármaco se administra por vía intravenosa] y de la glucosa)

Gluconato de quinidina

Arritmias, ampliación del complejo QRS, prolongación del intervalo QTc, hipotensión arterial, hipoglucemia

Hipersensibilidad, trombocitopenia (se recomienda ECG continuo, monitorización permanente de la tensión arterial y la glucosa)

No se administra dosis de carga a pacientes que han recibido > 40 mg/kg de quinina en las 48 horas anteriores, o una dosis de mefloquina en las 12 horas previas.

Fosfato de primaquina

Hemólisis intravascular grave en pacientes con deficiencia de G6PD, molestias gastrointestinales, leucopenia, metahemoglobinuria

Uso concomitante de quinacrina o de fármacos que pueden generar hemólisis o inhibir la médula ósea, deficiencia de G6PD, embarazo (porque se desconoce el estado de la G6PD fetal)

Pirimetamina/sulfadoxina

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, neurólisis epidérmica tóxica, urticaria, dermatitis exfoliativa, enfermedad del suero, hepatitis, convulsiones, cambios del estado mental, molestias gastrointestinales, estomatitis, pancreatitis, toxicidad de la médula ósea, hemólisis, fiebre, nefrosis

Hipersensibilidad, anemia megaloblástica (por deficiencia de folato), lactantes 2 meses, embarazo, lactancia

*El proguanilo se excreta a través de la leche materna y no pudo determinarse si la atovacuona también lo hace. No se demostró la seguridad ni la eficacia de estos fármacos en niños de < 5 kg.

G6PD =glucosa-6-fosfato dehidrogenasa.

Prevención de las recidivas de paludismo por P. vivax y P. ovale

Para prevenir las recidivas de P. vivax o P. ovale, deben eliminarse los hipnozoitos del hígado con primaquina. Este fármaco puede administrarse junto con la cloroquina o después de ella. Algunas cepas de P. vivax son menos sensibles y pueden producir recidivas, que requieren la repetición del tratamiento. El P. falciparum o el P. malariae no requieren primaquina, porque estas especies no presentan una fase hepática persistente. Si la exposición a P. vivax o P. ovale es intensa o prolongada o si los viajeros son asplénicos, la administración de un curso profiláctico de fosfato de primaquina durante 14 días, comenzando cuando la persona regresa, disminuye el riesgo de recidivas. El principal efecto adverso es la hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (G6PD). Es importante determinar los niveles de G6PD antes de administrar la primaquina.

La primaquina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia, a menos que se haya demostrado que el bebé no tiene deficiencia de G6PD. En las embarazadas, puede administrarse una quimioprofilaxis con cloroquina semanal durante el resto de la gestación, y después del parto se puede administrar primaquina, siempre que no exista una deficiencia de G6PD.

Prevención

Los viajeros a zonas endémicas deben recibir una quimioprofilaxis (ver Prevención del paludismo).

El paludismo durante el embarazo expone a la madre y el feto a una amenaza grave. En las áreas donde las especies de Plasmodium son sensibles a la cloroquina, puede usarse este fármaco durante el embarazo. Pero no hay otro régimen profiláctico seguro y eficaz, por lo que las mujeres embarazadas, en lo posible, deben evitar los viajes a las áreas con cepas resistentes a la cloroquina. La seguridad de la mefloquina durante el embarazo no se documentó, pero la experiencia limitada sugiere que puede usarse cuando se considera que los beneficios superan los riesgos. La doxiciclina, la atovacuona/proguanilo y la primaquina no deben usarse durante el embarazo.

Las artemisinas tienen una vida media corta y no son útiles para la profilaxis.

Las medidas profilácticas contra los mosquitos incluyen

  • Uso de insecticidas en aerosol que contengan permetrina o piretrinas con efecto residual (que tienen una duración prolongada de la acción), sobre las ropas y en las casas y dependencias anexas

  • Colocación de pantallas en puertas y ventanas

  • Uso de mosquiteros (preferentemente impregnados con permetrina o piretrina) alrededor de las camas

  • Aplicación de repelentes para mosquitos, como DEET (dietiltoluamida) al 25 a 35%, sobre la piel expuesta

  • Uso de camisas y pantalones de manga larga, especialmente entre el anochecer y el amanecer, cuando los mosquitos Anopheles están activos

Las personas que planean usar repelentes que contengan DEET deben recibir instrucciones para

  • Aplicar repelentes sólo sobre la piel expuesta como se indica en la etiqueta, y usarlos con moderación alrededor de las orejas (no se deben aplicar o rociar en los ojos o la boca)

  • Lavarse las manos después de la aplicación

  • No permitir que los niños manipulen los repelentes (los adultos deben aplicarse el repelente en las manos primero, luego extenderlo suavemente sobre la piel del niño)

  • Aplicar repelente suficiente para cubrir el área expuesta

  • Lavar el repelente después de regresar al interior de la casa

  • Lavar la ropa antes de volver a usarla, a menos que se indique lo contrario en la etiqueta del producto

La mayoría de los repelentes se pueden utilizar en lactantes y niños < 2 meses. La Agencia de Protección Ambiental no recomienda precauciones adicionales para el uso de repelentes registrados en los niños o en mujeres embarazadas o lactantes.

En la actualidad se investiga la creación de vacunas. En un gran ensayo clínico de la RTS, se demostró que una vacuna recombinante basada en una proteína del circunsporozoíto de P. falciparum tenía una eficacia moderada, dando como resultado un 46% menos de casos de paludismo clínico en niños pequeños que vivían en regiones endémicas de África. Los resultados son alentadores, pero aún no se sabe cuándo es probable que esté disponible para el personal militar y los viajeros internacionales.

Prevención del paludismo

Fármacoa

Uso

Posología en adultos

Posología en pediatría

Comentarios

Atovacuona/proguanilob

En todas las áreas

1 comprimido para adultos 1 vez al día

5–8 kg: medio comprimido pediátrico 1 vez al día

> 8–10 kg: tres cuartos de un comprimido pediátrico 1 vez al día

> 10–20 kg: 1 comprimido pediátrico 1 vez al día

> 20–30 kg: 2 comprimidos pediátricos 1 vez al día

> 30–40 kg: 3 comprimidos pediátricos 1 vez al día

> 40 kg: 1 comprimido para adultos 1 vez al día

Comenzar entre 1 y 2 días antes del viaje y continuar 1 vez al día durante la estadía en el área endémica y 7 días más después del regreso

Fosfato de cloroquina

Sólo en zonas con Plasmodium sensible a cloroquina

500 mg de sal (300 mg base) por vía oral 1 vez a la semana

8,3 mg de sal/kg (5 mg base/kg), hasta un máximo de 500 mg de sal (300 mg base) por vía oral una vez por semana

Comenzar entre 1 a 2 semanas antes del viaje y continuar 1 vez a la semana durante la estadía en el área endémica y 4 semanas más después del regreso

Doxiciclinac

En todas las áreas

100 mg por vía oral 1 vez al día

> 8 años: 2,2 mg/kg (hasta 100 mg) por vía oral 1 vez al día

Comenzar 1 o 2 días antes del viaje y continuar durante la estadía en el área endémica y 4 semanas más después del regreso

Hidroxicloroquinad

Una alternativa a la cloroquina en áreas con Plasmodium sensible a cloroquina

400 mg de sal (310 mg base) por vía oral 1 vez a la semana

6,5 mg de sal/kg (5 mg de base/kg), hasta 400 mg de sal (310 mg base) por vía oral 1 vez a la semana

Comenzar 1 o 2 días antes del viaje y continuar durante la estadía en el área endémica y 4 semanas más después del regreso

Mefloquinae

En zonas con Plasmodium sensible a mefloquina

250 mg de sal (228 mg base) por vía oral 1 vez a la semana

≤ 9 kg: 5 mg de sal (4,6 mg/kg de base) una vez por semana

> 9–19 kg: un cuarto de comprimido 1 vez a la semana

> 19–30 kg: medio comprimido 1 vez a la semana

> 30–45 kg: tres cuartos de un comprimido 1 vez a la semana

> 45 kg: 1 comprimido 1 vez a la semana

Comenzar ≥ 2 semanas antes del viaje y continuar durante la estadía en el área endémica y 4 semanas más después del regreso

Primaquinaf

Para la profilaxis para viajes breves a zonas que se sabe que albergan principalmente a P. vivax

30 mg de base (52,6 mg de sal) por vía oral 1 vez al día

0,5 mg de base/kg (0,8 mg de sal/kg) hasta la dosis oral para adultos una vez al día

Comenzar 1 o 2 días antes del viaje y continuar 1 vez al día durante la estadía en el área endémica y 7 días más después del regreso

Para la profilaxis terminal, para prevenir la recaída o la infección en personas con exposición prolongada o infección previa

Dosificado como antes

Dosificado como antes

Administrado diariamente durante 14 días después de abandonar la zona endémica

aver Reacciones adversas y contraindicaciones de los fármacos antipalúdicos para conocer las reacciones adversas y las contraindicaciones.

bLa combinación atovacuona/proguanilo está disponible en un comprimido con dosis fijas (250 mg de atovacuona/100 mg de proguanilo) y en comprimidos pediátricos (62,5 mg de atovacuona/25 mg de proguanilo). Para favorecer la absorción, los pacientes deben tomar el medicamento con alimentos o una bebida láctea. La combinación atovacuona/proguanilo está contraindicada en pacientes con una depuración de creatinina < 30 mL/minuto. Esta combinación no se recomienda para niños con un peso < 5 kg o para las mujeres embarazadas o durante la lactancia.

cEl uso de tetraciclinas está contraindicado durante el embarazo y en los niños < 8 años.

dLa hidroxicloroquina está contraindicada durante el embarazo y en los niños < 8 años.

eLa mefloquina no está aprobada para su administración durante el embarazo. El fármaco está contraindicado en pacientes que tienen depresión activa, antecedentes recientes de depresión, trastorno de ansiedad generalizada, psicosis, esquizofrenia, otros trastornos psiquiátricos importantes o convulsiones; si los pacientes tienen trastornos psiquiátricos o antecedentes de depresión, el medicamento debe usarse con precaución. El fármaco no se recomienda para los pacientes con anomalías de la conducción cardíaca.

fLa primaquina se utiliza como profilaxis terminal para reducir el riesgo de recaída en las personas que han recibido cloroquina o un medicamento activo contra la malaria resistente a la cloroquina y han tenido exposición prolongada a P. vivax o P. ovale. La primaquina sola también se puede utilizar para la profilaxis primaria en personas en riesgo de adquirir paludismo, en particular debido a P. vivax. Está contraindicada en personas con deficiencia de G6PD y en mujeres embarazadas o en período de lactancia (a menos que el lactante tenga un nivel de G6PD normal).

G6PD = glucosa-6-fosfato dehidrogenasa.

Adaptado de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC): Las enfermedades infecciosas relacionadas con los viajes. En el Yellow Book. Disponible en http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/malaria; último acceso el 24 de enero de 2014.

Conceptos clave

  • Hay entre 300 y 500 millones de personas infectadas con paludismo en todo el mundo; se producen unas 600.000 muertes al año, especialmente entre niños < 5 años en África.

  • P. falciparum provoca obstrucción microvascular e isquemia tisular, especialmente en el cerebro, los riñones, los pulmones y el tracto gastrointestinal de los lactantes y los adultos no inmunes; los pacientes pueden morir en cuestión de días después de la aparición de los síntomas iniciales.

  • Las especies P. vivax, P. ovale y P. malariae no suelen comprometer órganos vitales; la mortalidad es rara.

  • Las manifestaciones incluyen fiebre recurrente y rigidez, dolor de cabeza, mialgia, y náuseas; son comunes la anemia hemolítica y la esplenomegalia.

  • Diagnosticar mediante microscopia óptica de una muestra de sangre (frotis fino y grueso), ensayos rápidos en sangre o ambos.

  • Tratar con medicamentos antipalúdicos, seleccionados según la especie (si se conoce) y los patrones de resistencia a los fármacos en la zona en la que se adquirió la infección.

  • Administrar quimioprofilaxis a los viajeros a zonas endémicas, y enseñarles a prevenir las picaduras de los mosquitos.

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