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Distribución del fármaco en los tejidos

Por Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, University of California San Diego, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

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Una vez que un fármaco penetra en la circulación sistémica, se distribuye entre los tejidos corporales. Esta distribución no suele ser uniforme, debido a diferencias en la perfusión sanguínea, la fijación a los tejidos (p. ej., debido a su contenido graso), el pH regional y la permeabilidad de las membranas celulares.

La velocidad de acceso de un fármaco a un tejido depende de la velocidad del flujo sanguíneo hacia dicho tejido, de la masa tisular y de los coeficientes de partición entre la sangre y el tejido. El equilibrio de distribución (momento en que las velocidades de entrada y de salida son iguales) entre la sangre y un tejido se alcanza más rápidamente en las regiones más vascularizadas, excepto cuando el paso limitante de la velocidad es la difusión a través de las membranas celulares. Una vez que se alcanza el equilibrio, las concentraciones del fármaco en los tejidos y en los líquidos extracelulares vienen dadas por su concentración plasmática. Al mismo tiempo que se produce la distribución, se están llevando a cabo también los procesos de metabolismo y excreción, por lo que se trata de un proceso dinámico y complejo.

La velocidad de distribución de un fármaco en el líquido intersticial de la mayoría de los tejidos depende fundamentalmente de la perfusión. En los tejidos poco perfundidos (p. ej., muscular, adiposo), la distribución es muy lenta, en especial si el tejido presenta una alta afinidad por el fármaco.

Volumen de distribución

El volumen aparente de distribución es el volumen teórico de líquido en el que habría que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la del plasma. Por ejemplo, si tras administrar 1000 mg de un fármaco se obtiene una concentración plasmática de 10 mg/L, los 1000 mg se han distribuido aparentemente en 100 L (dosis/volumen = concentración; 1000 mg/x L = 10 mg/L; por lo tanto, x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L). El volumen de distribución no guarda correspondencia alguna con el volumen real del cuerpo o sus compartimientos líquidos, sino que está relacionado con la distribución del fármaco en el organismo. Cuando un fármaco se une mucho a los tejidos, solo queda circulando una pequeña parte de la dosis, por lo que la concentración plasmática será baja y el volumen de distribución grande. Los fármacos que permanecen en el torrente circulatorio tienden a presentar volúmenes de distribución pequeños. El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la administración de una dosis determinada, pero aporta poca información acerca de la forma específica de distribución. Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera específica. Algunos se concentran principalmente en el tejido adiposo, otros permanecen en el líquido extracelular y otros se unen en gran medida a determinados tejidos.

Muchos fármacos de naturaleza ácida (p. ej., warfarina, aspirina) se encuentran unidos extensamente a proteínas, por lo que presentan un volumen aparente de distribución bajo. Muchos fármacos de naturaleza básica (p. ej., anfetamina, meperidina) son captados en gran medida por los tejidos, por lo que su volumen de distribución es mayor que el volumen corporal total.

Fijación

El grado de distribución de un fármaco en los tejidos depende de su grado de fijación a las proteínas plasmáticas y a los propios tejidos. Los fármacos son transportados en el torrente sanguíneo en parte en forma libre (no fijada) y en parte unidos reversiblemente a componentes sanguíneos (p. ej., proteínas plasmáticas, eritrocitos). Entre las muchas proteínas plasmáticas que pueden interactuar con los fármacos, se destacan la albúmina, la α1-glucoproteína ácida y las lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida tienden a unirse a la albúmina, mientras que los de naturaleza básica lo hacen a la α1-glucoproteína ácida, a las lipoproteínas o a ambas.

Únicamente el fármaco libre puede difundir en forma pasiva a las localizaciones extravasculares o tisulares en donde debe ejercer sus efectos farmacológicos. Por ello, la concentración del fármaco no fijado en la circulación sistémica típicamente determina la concentración del fármaco en el sitio activo y, por lo tanto, su eficacia.

Cuando la concentración del fármaco es elevada, la cantidad que se fija tiende a un límite superior que viene dado por el número de sitios de unión disponibles. El fundamento de las interacciones por desplazamiento entre fármacos (ver Interacciones fármaco–receptor) es la saturación de los sitios de unión.

Los fármacos se fijan también a muchas otras sustancias no proteicas. La unión suele consistir en la asociación con una macromolécula en un entorno acuoso, pero también se puede producir cuando el fármaco se distribuye hacia el tejido adiposo. Como este último está poco perfundido, el tiempo que transcurre hasta que se alcanza el equilibrio es prolongado, en especial si el fármaco es muy lipofílico.

La acumulación de los fármacos en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar sus efectos, ya que los tejidos van liberando el fármaco acumulado según se reduce la concentración plasmática. Por ejemplo, el tiopental es muy liposoluble, penetra rápidamente en el encéfalo tras una única inyección IV y ejerce un efecto anestésico rápido e intenso; este efecto desaparece al cabo de algunos minutos al producirse una redistribución del fármaco hacia el tejido adiposo, cuya perfusión es más lenta. A continuación, el tiopental es liberado lentamente desde el tejido adiposo, y se obtienen concentraciones plasmáticas subanestésicas. Estas concentraciones pueden tener consecuencias clínicas si se administran nuevas dosis de tiopental, lo que da lugar a la acumulación de grandes cantidades de éste en el tejido adiposo. Por lo tanto, inicialmente el almacenamiento del fármaco en el tejido adiposo acorta su efecto, pero después lo prolonga.

Algunos fármacos se acumulan en las células al unirse a proteínas, fosfolípidos o ácidos nucleicos. Por ejemplo, la concentración de cloroquina en los leucocitos y las células hepáticas puede ser miles de veces superior a su concentración plasmática. El fármaco contenido en las células se encuentra en equilibrio con el presente en el plasma y se desplaza hacia este último a medida que el fármaco se elimina del organismo.

Barrera hematoencefálica

Los fármacos llegan al SNC a través de los capilares cerebrales y el LCR. Aunque el encéfalo recibe aproximadamente una sexta parte del volumen minuto, la penetración de los fármacos en éste se encuentra restringida debido a sus características de permeabilidad. Algunos fármacos liposolubles (p. ej., tiopental) penetran con facilidad en el encéfalo, pero los compuestos polares no. Esto es debido a la denominada barrera hematoencefálica, que está formada por el endotelio de los capilares encefálicos y la capa de astrocitos. Las células endoteliales de los capilares encefálicos parecen encontrarse unidas más estrechamente entre sí que las de otros capilares, lo que enlentece la difusión de los fármacos hidrosolubles. La capa de astrocitos consiste en una capa de células gliales de tejido conjuntivo (astrocitos) próxima a la membrana basal del endotelio capilar. El envejecimiento disminuye la eficacia de la barrera hematoencefálica, lo que facilita la penetración de sustancias en el encéfalo.

Los fármacos pueden penetrar directamente en el LCR de los ventrículos a través del plexo coroideo y difundirse luego en forma pasiva hacia el tejido encefálico a partir de dicho LCR. Además, en el plexo coroideo también se transportan activamente ácidos orgánicos (p. ej., penicilina) desde el LCR hacia la sangre.

Similar a los otros tejidos, la velocidad de penetración del fármaco en el LCR depende principalmente del grado de unión a proteínas, el grado de ionización y el coeficiente de partición lípido-agua del medicamento. La velocidad de penetración en el encéfalo es baja en caso de fármacos que se unen fuertemente a las proteínas y es casi nula cuando se trata de las formas ionizadas de los ácidos y bases débiles. Debido a la excelente perfusión del SNC, la velocidad de distribución en este órgano depende fundamentalmente de la permeabilidad.