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Metabolismo de los fármacos

Por Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, University of California San Diego, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

Información:
para pacientes

El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado. Aunque los fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso mayor que la de su precursor. Una sustancia inactiva o débilmente activa que da lugar a un metabolito activo se denomina profármaco, en especial cuando ha sido diseñada para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino.

Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en muchos tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad del metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se alcancen concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos tóxicos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo).

En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las reacciones de fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no secuencial.

Velocidad

La velocidad del metabolismo de casi todos los fármacos a través de cualquier vía tiene un límite máximo (limitación de la capacidad). Sin embargo, a las concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos, sólo se encuentra ocupada una pequeña fracción de los sitios metabólicos enzimáticos, por lo que la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentración del fármaco. En esta situación, se dice que nos encontramos ante una eliminación (o cinética) de primer orden, y en ella la velocidad del metabolismo del fármaco es una fracción constante de éste que permanece en el organismo (es decir, el fármaco presenta una semivida específica). Por ejemplo, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del fármaco, transcurrida 1 hora y en virtud del metabolismo podrían quedar sólo 250 mg, y transcurridas dos horas, 125 mg (por lo que la semivida sería 1 hora). Sin embargo, cuando se encuentran ocupados la mayor parte de los centros enzimáticos, el metabolismo se produce a su velocidad máxima, y esta última no se modifica en proporción a la concentración del fármaco; en su lugar, se metaboliza una cantidad fija de fármaco por unidad de tiempo (cinética de orden cero). En este caso, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del fármaco, esta cantidad puede haberse reducido a 450 mg transcurrida una hora, y a 400 mg transcurridas dos horas (lo que indica una eliminación máxima de 50 mg/h, sin que exista una semivida concreta). Al ir aumentando la concentración de fármaco, el metabolismo evoluciona de una cinética de orden uno a una de orden cero.

Citocromo P-450

El sistema enzimático de fase I más importante es el del citocromo P-450 (CYP450), una superfamilia de isoenzimas microsomales que cataliza la oxidación de muchos fármacos. La NADPH-citocromo P-450 reductasa es la flavoproteína que transfiere estos electrones desde el NADPH (forma reducida de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 pueden ser inducidas o inhibidas por muchos fármacos y otras sustancias, y esto conduce a interacciones farmacológicas en las que un fármaco potencia la toxicidad o reduce el efecto terapéutico de otro fármaco. Para ejemplos de fármacos que interactúan con enzimas específicas, ver Algunas sustancias que interactúan con las enzimas del citocromo P-450 y Algunos fármacos con interacciones fármaco-fármaco potencialmente graves*.

Algunas sustancias que interactúan con las enzimas del citocromo P-450

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Inductores

CYP1A2

Acetaminofeno

Cafeína

Claritromicina

Estradiol

Haloperidol

Lidocaína

Metadona

Olanzapina

Propranolol

Ritonavir

Tacrina

Teofilina

Antidepresivos tricíclicos

Verapamilo

(R)-warfarina

Amiodarona

Cimetidina

Ciprofloxacino

Eritromicina

Fluvoxamina

Ticlopidina

Carne de vacuno asada a la parrilla

Humo de cigarrillo

Omeprazol

Fenobarbital

Fenitoína

Rifampicina

CYP2C9

Celecoxib

Diclofenaco

Fluoxetina

Glipizida

Gliburida

Indometacina

Nifedipino

Fenitoína

Piroxicam

Progesterona

Testosterona

Antidepresivos tricíclicos

Valproato

(S)-warfarina

Amiodarona

Cimetidina

Fluconazol

Lovastatina

Ritonavir

Sertralina

Sulfametoxazol

Topiramato

Trimetoprima Zafirlukast

Zafirlukast

Dexametasona

Fenobarbital

Otros barbitúricos

Fenitoína

Rifampicina

CYP2C19

Diazepam

(S)-Mefenitoína

Omeprazol

Pentamidina

Propranolol

(R)-warfarina

Cimetidina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Ketoconazol

Lansoprazol

Omeprazol

Paroxetina

Ticlopidina

Carbamacepina

Fenobarbital

Prednisona

Rifampicina

CYP2D6

β-bloqueantes

Codeína

Dextrometorfano

Flecainida

Haloperidol

Lidocaína

Mexiletina

Morfina

Omeprazol

Fenotiazinas

Quinidina

Risperidona

ISRS

Tamoxifeno

Testosterona

Tramadol

Trazodona

Antidepresivos tricíclicos

Venlafaxina

Amiodarona

Bupropión

Celecoxib

Cimetidina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Metoclopramida

Metadona

Paroxetina

Quinidina

Ritonavir

Sertralina

Carbamacepina

Dexametasona

Fenobarbital

Fenitoína

Rifampicina

CYP2E1

Acetaminofeno

Alcohol

Disulfiram

Alcohol

Isoniazida

CYP3A4

Amiodarona

Antimicóticos azólicos

Benzodiacepinas

Bloqueantes de los canales del calcio

Cafeína

Carbamacepina

Claritromicina

Ciclosporina

Delavirdina

Enalapril

Estradiol

Estrógeno

Eritromicina

Fentanilo

Finasterida

Indinavir

Lidocaína

Lopinavir

Loratadina

Metadona

Nelfinavir

Omeprazol

Prednisona

Progesterona

Ritonavir

Saquinavir

Sildenafilo

Sirolimús

Estatinas

Tacrolimús

Tamoxifeno

(R)-warfarina

Amiodarona

Amprenavir

Atazanavir

Antimicóticos azólicos

Cimetidina

Ciprofloxacino

Claritromicina

Delavirdina

Diltiazem

Eritromicina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Jugo de pomelo

Indinavir

Metronidazol

Nefazodona

Nelfinavir

Nifedipino

Omeprazol

Paroxetina

Propoxifeno

Ritonavir

Saquinavir

Sertralina

Verapamilo

Carbamacepina

Dexametasona

Isoniazida

Fenobarbital

Fenitoína

Prednisona

Rifampicina

Con el envejecimiento, la capacidad metabólica del hígado a través del citocromo P-450 se reduce en 30% debido a la disminución del tamaño y del flujo sanguíneo de este órgano. Por ello, en las personas de edad avanzada los fármacos que se metabolizan a través de esta vía alcanzan mayores concentraciones y presentan semividas más largas (ver figura Comparación de los resultados farmacocinéticos del diazepam en un hombre más joven (A) y un hombre mayor (B)). Los neonatos también tienen problemas para metabolizar muchos fármacos, ya que sus sistemas enzimáticos microsomales hepáticos no están plenamente desarrollados.

Conjugación

La formación de glucurónidos es la reacción de fase II más importante y es la única que se lleva a cabo en el sistema de enzimas microsomales del hígado. Los glucurónidos se secretan en la bilis y se eliminan en la orina. La conjugación aumenta la solubilidad de la mayoría de los fármacos y facilita su excreción renal. La conjugación con aminoácidos como glutamina o glicina produce conjugados que se excretan con facilidad por la vía urinaria, pero no biliar. El envejecimiento no afecta la formación de glucurónidos. Sin embargo, en los neonatos, la conversión a glucurónidos es lenta, y potencialmente acarrea efectos graves (p. ej., como con el cloranfenicol).

La conjugación también puede consistir en acetilaciones o sulfoconjugaciones. Los ésteres de sulfato son polares y se excretan fácilmente en la orina. El envejecimiento no afecta estos procesos.

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