Los receptores son macromoléculas que intervienen en la señalización química entre células y en el interior de éstas; pueden encontrarse en la membrana de la superficie celular o en el citoplasma (véase tabla Algunos tipos de proteínas fisiológicas y receptores de fármacos). Los receptores activados regulan, ya sea de forma directa o indirecta, los procesos bioquímicos celulares (p. ej., la conductancia iónica, la fosforilación proteica, la transcripción del DNA, la actividad enzimática).
Las moléculas (p. ej., fármacos, hormonas, neurotransmisores) que se unen a un receptor se denominan ligandos. La unión puede ser específica y reversible. Un ligando puede activar o inactivar al receptor; a su vez, la activación puede incrementar o reducir la actividad de una determinada función celular. Cada ligando puede interactuar con muchos subtipos de receptores. Muy pocos fármacos, si es que existe alguno, son absolutamente específicos para un receptor o un subtipo de receptor concreto, pero la mayoría presenta una relativa selectividad. La selectividad es el grado en que un fármaco actúa sobre un sitio dado en relación con otros sitios, y depende en gran medida de la unión fisicoquímica del fármaco a los receptores celulares. (Véase también Generalidades sobre la farmacodinámica.)
La capacidad de un fármaco para interactuar con un receptor dado depende de la afinidad del fármaco (probabilidad de que ocupe un receptor en un instante dado) y de la eficacia intrínseca (actividad intrínseca; grado en que un ligando activa a un receptor y conduce a una respuesta celular). La afinidad y la actividad de un fármaco dependen de su estructura química.
El efecto farmacológico también está determinado por la duración de tiempo que el complejo fármaco-receptor persiste (tiempo de residencia). El tiempo de vida del complejo fármaco-receptor se ve afectado por procesos dinámicos (cambios de conformación) que controlan la velocidad de asociación y disociación de los fármacos del objetivo. Un mayor tiempo de residencia explica un efecto farmacológico prolongado. Los fármacos con tiempos de residencia largos incluyen finasterida y darunavir. Un mayor tiempo de residencia puede ser una desventaja potencial cuando se prolonga la toxicidad de un fármaco. Para algunos receptores, la ocupación transitoria por los fármacos produce el efecto farmacológico deseado, mientras que la ocupación prolongada provoca toxicidad.
Las funciones fisiológicas (p. ej., la contracción, la secreción) suelen estar reguladas por múltiples mecanismos mediados por receptores, y entre la interacción molecular inicial fármaco–receptor y la respuesta final del tejido o del órgano pueden sucederse varios pasos (p. ej., acoplamiento al receptor, múltiples sustancias intracelulares que actúan como segundos mensajeros). Por consiguiente, en muchas ocasiones pueden emplearse distintas moléculas con actividad farmacológica para obtener la misma respuesta deseada.
La capacidad de unión a receptores se ve afectada por factores externos y por mecanismos reguladores intracelulares. La densidad basal de receptores y la eficiencia de los mecanismos estímulo-respuesta no son iguales en todos los tejidos. El número y la afinidad de unión de los receptores pueden aumentar (ascenso regulado) o disminuir (descenso regulado) en función de los fármacos, el envejecimiento, las mutaciones genéticas y las enfermedades. Por ejemplo, la clonidina regula negativamente los receptores alfa-2-adrenérgicos; por eso, la interrupción brusca de su administración puede provocar crisis hipertensivas. El tratamiento crónico con beta-bloqueantes regula positivamente la densidad de receptores beta-bloqueantes; por ello, su interrupción brusca puede dar lugar a una hipertensión grave o taquicardia. El ascenso y el descenso regulado de los receptores influye en la adaptación a los fármacos (p. ej., desensibilización, taquifilaxia, tolerancia, resistencia adquirida, hipersensibilidad al cesar la administración).
Los ligandos se unen a regiones moleculares precisas de las macromoléculas receptoras, denominadas sitios de reconocimiento. El sitio de unión del fármaco y el del agonista endógeno (hormona o neurotransmisor) pueden o no coincidir. En algunas ocasiones, los agonistas que se unen a un punto adyacente o distinto se denominan agonistas alostéricos. También pueden producirse uniones inespecíficas del fármaco; es decir, a regiones moleculares no consideradas receptoras (p. ej., proteínas plasmáticas). La unión del fármaco a estos sitios inespecíficos, tal como la unión a las proteínas séricas, impide que éste se una al receptor y, por lo tanto, lo inactiva. El fármaco no ligado se encuentra disponible para unirse a receptores y alcanzar así su efecto.
Agonistas y antagonistas
Los agonistas activan receptores para producir la respuesta deseada. Los agonistas convencionales aumentan la proporción de receptores activados. Los agonistas inversos estabilizan la conformación inactiva del receptor y actúan de forma parecida a los antagonistas competitivos. Muchas hormonas, neurotransmisores (p. ej., acetilcolina, histamina, noradrenalina) y fármacos (p. ej., morfina, fenilefrina, isoproterenol, benzodiazepinas, barbitúricos) actúan como agonistas.
Los antagonistas impiden la activación del receptor. La inhibición de la activación da lugar a diversos efectos. Los antagonistas aumentan la función celular cuando bloquean la acción de una sustancia que normalmente disminuye la función celular. Cuando bloquean la acción de una sustancia que normalmente aumenta la función celular, los antagonistas provocan su disminución.
Los antagonistas de receptores pueden clasificarse en reversibles e irreversibles. Los antagonistas reversibles se separan con facilidad de su receptor; los antagonistas irreversibles forman un enlace químico estable, permanente o casi permanente con su receptor (p. ej., alquilación). Los antagonistas seudoirreversibles se disocian lentamente del receptor.
En el antagonismo competitivo, la unión del antagonista al receptor impide la unión del agonista.
En el antagonismo no competitivo, el agonista y el antagonista pueden encontrarse unidos simultáneamente, pero la unión del antagonista reduce o impide los efectos del agonista.
En el antagonismo competitivo reversible, el agonista y el antagonista forman enlaces de corta duración con el receptor, y finalmente se alcanza un estado estacionario entre agonista, antagonista y receptor. Este antagonismo puede ser contrarrestado aumentando la concentración del agonista. Por ejemplo, la naloxona (un antagonista de los receptores opiáceos estructuralmente parecido a la morfina) administrada poco tiempo antes o después de administrar morfina bloquea los efectos de esta última. Sin embargo, el antagonismo competitivo de la naloxona puede ser contrarrestado administrando más morfina.
Con frecuencia, los análogos estructurales de las moléculas agonistas suelen presentar propiedades agonistas y antagonistas; estos fármacos se denominan agonistas parciales (de baja eficacia) o agonistas-antagonistas. Por ejemplo, la pentazocina activa los receptores de opiáceos, pero impide su activación por parte de otros opiáceos. Por ello, la pentazocina produce efectos propios de los opiáceos, pero enmascara los efectos de otros opiáceos si son administrados cuando la pentazocina aún se encuentra unida al receptor. Un fármaco que actúe como agonista parcial en un tejido puede actuar en otro como agonista puro.
