Cáncer de cuello uterino

1. 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

La estadificación del cáncer de cuello uterino se sometió a una revisión importante en 2018. El sistema de estadificación anterior de la International Federation of Obstetrics and Gynecology (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique, o FIGO) 2009 solo permitía el examen clínico, la biopsia cervical, y algunas pruebas adicionales para asignar el estadio. El sistema de estadificación de la FIGO 2018 incluye, cuando estén disponibles, imágenes transversales (p. ej., ecografía, TC, RM, tomografía por emisión de positrones [PET], PET-TC, RM-PET) y los resultados de la anatomía patológica quirúrgica para complementar los hallazgos clínicos. Los resultados de las imágenes y la anatomía patológica son opcionales porque pueden no estar disponibles en los países de bajos y medianos ingresos, donde el cáncer de cuello uterino es más común (2, 3, 4).

Otros cambios en el sistema de estadificación de 2018 incluyen los siguientes:

• La diseminación horizontal del tumor ya no se considera parte de los estadios IA1 y IA2.

• El estadio I se subdivide en 3 subgrupos según el tamaño del tumor (IB1 ≤ 2 cm, IB2 > 2 a ≤ 4 cm e IB3 ≥ 4 cm) en lugar de 2 subgrupos (estadios IB1 e IB2, que utilizaban solo 4 cm como valor de corte).

• El estado de los ganglios linfáticos forma parte del sistema de estadificación en la actualidad. Los ganglios pelvianos positivos son ahora estadio IIIC1 y los ganglios paraórticos positivos son estadio IIIC2. Las micrometástasis en los ganglios linfáticos se consideran positivas; sin embargo, estas células tumorales aisladas no cambian el estadio a III, pero deben registrarse. Si los ganglios linfáticos se clasifican como positivos en los estudios de diagnóstico por imágenes, se agrega un "r" al estadio (p. ej., IIIC1r, IIIC2r); si se clasifican como positivos de acuerdo con los resultados de la anatomía patológica, se agrega una "p" (IIIC1p, IIIC2p [2, 3, 4]).

Si el estadio es > IA2, en general se realiza TC o RM del abdomen y la pelvis para determinar mejor el tamaño del tumor, el compromiso parametrialy vaginal y las metástasis ganglionares. La PET con TC (PET/TC) se utiliza a menudo para controlar la diseminación más allá del cuello uterino. Si no hay posibilidades de realizar PET/TC, una RM o una TC, pueden usarse la cistoscopia, la sigmoidoscopia, radiografía de tórax y un urograma IV cuando estén clínicamente indicados, para estadificar.

Cuando los estudios sugieren que los ganglios pelvianos y paraaórticos están macroscópicamente agrandados (> 2 cm), la exploración quirúrgica, en general con abordaje retroperitoneal, a veces está indicada. Su único propósito es extirpar los ganglios agrandados para que la radioterapia pueda dirigirse con más precisión y sea más efectiva.

1. 1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015. doi:10.1002/cncy.21521

2. 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749

3. 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. Int J Gynaecol Obstet 147(2):279-280, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

4. 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865

El tratamiento del estadio IA1 implica

• Conización o histerectomía simple

El cáncer cervicouterino microinvasor, definido como estadio IA1 de FIGO sin invasión linfovascular (IELV), tiene un riesgo < 1% de metástasis en los ganglios linfáticos y puede manejarse de forma conservadora con conización utilizando el procedimiento de exéresis electroquirúrgica con ansa (LEEP), láser o bisturí frío. La conización está indicada para las pacientes que están interesadas en preservar la fertilidad (con el fin de obtener, si es posible, una muestra no fragmentada con un margen de 3 mm). Un bisturí frío preserva los márgenes para la evaluación anatomopatóogica, pero no siempre se puede utilizar.

La histerectomía simple debe realizarse si los pacientes no están interesados en preservar la fertilidad o si los márgenes son positivos después de la conización. Si los márgenes son positivos, debe considerarse la biopsia del ganglio linfático centinela (GC), y si los pacientes están interesados en preservar la fertilidad, repetir la conización es una alternativa.

La biopsia del ganglio centinela es una alternativa a la linfadenectomía pélvica completa para pacientes con cáncer cervical en estadio temprano (IA1 con invasión del espacio linfovascular, IB2, o IIA1) (1) porque solo del 15 al 20% de estos pacientes tienen ganglios positivos. Por lo tanto, la biopsia del ganglio centinela disminuye el número de linfadenectomías pélvicas completas, que pueden tener efectos adversos (p. ej., linfedema, daño a los nervios).

Para reaizar una biopsia del ganglio centinela, se inyecta directamente colorante azul, tecnecio-99 (99Tc) o verde de indocianina (ICG) en el cuello uterino, en general en las horas 3 y 9. Durante la cirugía, los GLC se identifican mediante la visualización directa del tinte azul, mediante una cámara para detectar la fluorescencia del ICG o mediante una sonda gamma para detectar 99Tc. Los GLC suelen localizarse medialmente a los vasos ilíacos externos, ventrales a los vasos hipogástricos o en la parte superior del espacio obturador.

Ultraestadificación de todos los ganglios linfáticos centinela para detectar micrometástasis y células tumorales aisladas (enfermedad de bajo volumen). Todo ganglio sospechoso en el examen macroscópico debe ser extirpado independientemente del resultado de la biopsia. Si no se localiza en una hemipelvis, se realiza una linfadenectomía lateral específica. En el sistema de estadificación de la FIGO 2018, solo se consideran macrometástasis y micrometástasis cuando se clasifican los casos como IIIC; las células tumorales aisladas no cambian el estadio, se consideran pN0.

Las tasas de detección de la biopsia del ganglio centinela son mejores para los tumores < 2 cm.

Para el estadio IA1 con invasión del espacio linfovascular o estadio IA2, los tratamientos recomendados incluyen

• Histerectomía radical modificada y vaciamiento ganglionar pélvico (con o sin biopsia del ganglio centinela)

• Radioterapia externa de la pelvis con braquiterapia

Los criterios utilizados para determinar si la radiación pélvica debe realizarse después de una histerectomía radical incluyen los siguientes (véase tabla Criterios de Sedlis para la radioterapia pélvica externa después de la histerectomía radical):

• Invasión del espacio linfovascular

• Profundidad de invasión

• Tamaño tumoral

Los pacientes con una combinación de factores de riesgo, como tumor de gran tamaño (> 4 cm), invasión estromal profunda (> 1/3) y/o invasión del espacio linfovascular, tienen un riesgo de recurrencia y muerte de hasta 30% después de la terapia solo con cirugía (2, 3).

Los factores de riesgo como los márgenes positivos y/o los ganglios linfáticos pélvicos positivos confirmados mediante anatomía patológica y/o el compromiso microscópico del parametrio se consideran de mayor riesgo. En un ensayo aleatorizado, las tasas de supervivencia estimadas a 4 años para los pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IB y factores de alto riesgo fueron del 81% para los tratados con quimioterapia y radioterapia combinadas y del 71% para los tratados solo con radioterapia (4, 5).

Para los estadios IB1, IB2 y IIA1, la recomendación tradicional es

• Histerectomía radical abierta con vaciamiento ganglionar pélvico bilateral (con o sin biopsia del ganglio centinela)

La histerectomía radical incluye la resección del útero (incluido el cuello uterino), partes de los ligamentos cardinales y uterosacros, la parte superior de 1 a 2 cm de la vagina, los ganglios linfáticos pélvicos y parametrio. El sistema de clasificación de Querleu y Morrow describe cuatro tipos de histerectomía radical basados en la extensión lateral de la resección; algunos subtipos tienen en cuenta la preservación del nervio y la linfadenectomía paracervical (6).

Los resultados de un ensayo aleatorizado prospectivo de fase III muestran que la cirugía mínimamente invasiva (laparoscopia o laparoscopia asistida por robótica) logró una tasa de supervivencia global más baja y una tasa de recurrencia más alta que la histerectomía total radical por vía abdominal (7). Por lo tanto, se recomienda la histerectomía radical a cielo abierto como abordaje apropiado.

Cuando los pacientes no se consideran candidatos ideales para la cirugía debido a comorbilidades, otra opción válida es la radioterapia pelviana externa y la braquiterapia con o sin quimioterapia basada en platino concurrente.

Otra opción de tratamiento es la histerectomía radical y el vaciamiento ganglionar pélvico bilateral (con o sin vaciamiento ganglionar paraaórtico), a veces con radioterapia (véase tabla Criterios de Sedlis para la radioterapia pélvica externa después de la histerectomía radical).

Si durante la histerectomía radical se registra diseminación extracervical, el procedimiento debe suspenderse, y se recomienda radioterapia posoperatoria con quimioterapia concurrente para evitar la recidiva local (8).

La terapia estándar para el cáncer en estadios IB3, IIA2, IIB, III e IVA es

• Radioterapia externa en la pelvis con braquiterapia y quimioterapia concurrente basada en platino

Para determinar la extensión del campo de radiación, los médicos pueden evaluar la diseminación a los ganglios linfáticos paraaórticos visibles en forma clínica (TC y/o RM abdominal) o quirúrgica (linfadenectomía pélvica y paraaórtica). En un ensayo clínico aleatorizado, los resultados oncológicos no difirieron de manera significativa en los pacientes con estadios clínicos IIB a IVA en comparación con los estadificados en forma quirúrgica antes de la quimiorradioterapia. En este estudio, la estadificación laparoscópica parece ser segura, no retrasó el tratamiento primario y condujo a una sobreestadificación en el 33% de los pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (9).

Cuando el cáncer se limita al cuello uterino y/o los ganglios linfáticos pélvicos, la recomendación estándar es

• Radioterapia externa seguida por braquiterapia (implantes locales radiactivos, en general de cesio) en el cuello uterino

La radioterapia puede provocar complicaciones agudas (p. ej., proctitis o cistitis radiante) y, a veces, complicaciones tardías (p. ej., estenosis vaginal, obstrucción intestinal, formación de fístulas rectovaginales y vesicovaginales).

En general, la quimioterapia (cisplatino o carboplatino) se administra con la radioterapia, a menudo para sensibilizar el tumor a la radiación.

Aunque los cánceres estadio IVA en general se tratan inicialmente con radioterapia, debe considerarse la exenteración pelviana (extirpación de todos los órganos pelvianos). Si después de la radioterapia el cáncer aún está presente pero confinado a la pelvis central, la exenteración está indicada y cura hasta al 40% de las pacientes. El procedimiento puede incluir una urostomía continente o incontinente, una anastomosis rectal anterior baja sin colostomía o con una colostomía descendente ciega, un bloqueo epiploico para cerrar el piso de la pelvis (colgajo en J) y la reconstrucción vaginal con colgajos de músculo grácil o miocutáneo de recto abdominal.

La quimioterapia es el tratamiento primario para el cáncer de cuello uterino en estadio IVB. Las tasas de respuesta son aproximadamente del 38% (10).

En un ensayo aleatorizado, el agregado de bevacizumab a la quimioterapia combinada (cisplatino más paclitaxel o topotecan más paclitaxel) dio como resultado una mejora de 3,7 meses en la supervivencia global media en pacientes con cáncer cervical recurrente, persistente o metastásico (11).

Las metástasis fuera del campo de radiación parecen responder mejor a la quimioterapia que el cáncer previamente irradiado o las metástasis pelvianas.

Una revisión sistemática de estudios observacionales incluyó a 2.424 pacientes con carcinoma epidermoide, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso de cáncer de cuello estadio IVB y encontró una mejor supervivencia global asociada con la radioterapia pélvica definitiva (≥ 45 Gy) en comparación con la quimioterapia sistémica (con o sin radioterapia pelviana paliativa) (12).

Los médicos deben considerar la realización de pruebas para buscar un desequilibrio de reparación (MMR) e inestabilidad de microsatélites (MSI), la expresión de PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) y/o fusión del gen NTRK en presencia de cáncer cervical recurrente, progresivo o metastásico. Los resultados pueden ayudar a predecir las respuestas a las inmunoterapias, como a los inhibidores de PD-L1.

Existen pocos tratamientos de segunda línea eficaces para las mujeres con cáncer cervical recurrente o metastásico.

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, que agregó pembrolizumab a la quimioterapia, se mejoró la supervivencia libre de progresión y global en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico (13).

Tisotumab vedotin mostró una actividad antitumoral a largo plazo clínicamente significativa, con un perfil de seguridad manejable y tolerable en mujeres con cáncer cervical recurrente o metastásico tratado previamente (14).

La cirugía conservadora de la fertilidad es una opción en algunas pacientes con cáncer cervical temprano (IA1 con LVSI, IA2, IB1, algunos casos de IB2) y que desean conservar la fertilidad

El tratamiento quirúrgico del cáncer de cuello uterino no incluye la ooforectomía a menos que los ovarios parezcan anormales. En pacientes jóvenes sometidas a cirugía, la preservación ovárica es particularmente importante para evitar la menopausia prematura. Antes de la radioterapia pélvica, los ovarios pueden ser movidos fuera del campo de radiación (ooforopexia) para evitar la exposición tóxica. Las pacientes deben ser asesoradas sobre el beneficio de preservar la función del ovario frente al riesgo de metástasis ováricas potenciales. En un estudio de 3471 pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio Ib a IIb tratados con histerectomía radical, el cáncer hizo metástasis a los ovarios en el 1,5% de las pacientes (15). Las metástasis ováricas fueron más frecuentes en pacientes con adenocarcinoma (5,31%) que en aquellas con carcinoma epidermoide (0,79%).

Las opciones quirúrgicas para la conservación uterina incluyen

• Traquelectomía radical con evaluación ganglionar

• Conización cervical

La traquelectomía radical es la extirpación del cuello uterino, los parametrios inmediatamente adyacentes al cuello uterino, los 2 cm superiores de la vagina y los ganglios linfáticos pélvicos. El útero se conserva y se reanastomosa a la parte superior de la vagina, preservando la fertilidad. Las candidatas para este procedimiento son las pacientes con:

• Subtipos histológicos como el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma o el carcinoma adenoescamoso (no el carcinoma neuroendocrino, microcítico o sarcoma)

• Estadio IA1/grados 2 o 3 con invasión del espacio linfovascular

• Estadios IA2

• Estadio IB1

La invasión de la parte superior del cuello y el segmento uterino inferior debe excluirse mediante RM antes de la cirugía. Las tasas de recidivas y de muerte son similares a las de las histerectomías radicales. Si la paciente con este procedimiento planea tener hijos, el parto debe ser por cesárea. Después de una traquelectomía radical, las tasas de fertilidad oscilan entre 50 y 70%, y la tasa de recurrencia es de aproximadamente 5 a 10%.

La estadificación se puede hacer mediante laparotomía, laparoscopia o cirugía robótica. Ha habido preocupación por la seguridad de la traquelectomía radical con abordajes mínimamente invasivos (laparoscopia o cirugía robótica) en comparación con la laparotomía. En un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio temprano (≤ 2 cm), la laparotomía se asoció con tasas de supervivencia libre de enfermedad de 4,5 años comparables con las de los abordajes mínimamente invasivos (16).

Para los pacientes con cáncer cervical de bajo riesgo en estadio temprano, la conización con evaluación de los ganglios linfáticos pelvianos puede ser una alternativa a la traquelectomía radical. En un estudio prospectivo con una sola rama de tratamiento, la cirugía conservadora (conización cervical o histerectomía simple con evaluación ganglionar) pareció segura y factible en mujeres con cáncer de cuello uterino de bajo riesgo en estadio temprano; la tasa de recurrencia a los 2 años fue del 3,5% (17). En la actualidad se realizaron estudios para determinar el tratamiento óptimo en los pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa temprana (p. ej., SHAPE trial) (18).

Un estudio prospectivo en curso (CONTESSA) está evaluando el papel de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía conservadora de la fertilidad en pacientes con tumores que miden de 2 a 4 cm y que desean preservar la fertilidad (19).

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2023. October 26, 2021. Accedido el 14 de julio de 2023.

2. 2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387

3. 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019

4. 4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

5. 5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007

6. 6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3

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9. 9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973

10. 10. Ruengkhachorn I, Leelaphatanadit C, Therasakvichya S, et al: Oncologic outcomes of stage IVB or persistent or recurrent cervical carcinoma patients treated with chemotherapy at Siriraj Hospital: Thailand's largest tertiary referral center. Int J Gynecol Cancer 26(6):1154-1161, 2016. doi:10.1097/IGC.0000000000000712

11. 11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748

12. 12. Viveros-Carreño D, Vieira-Serna S, Grillo-Ardila CF, et al: Definitive pelvic radiotherapy for patients with newly diagnosed stage IVB cervical cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 33(7):1057-1062, 2023. Publicado el 3 de julio de 2023. doi:10.1136/ijgc-2023-004465

13. 13. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435

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15. 15. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004

16. 16. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029

17. 17. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921

18. 18. Plante M, Kwon JS, Ferguson et al: An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection (RH) vs simple hysterectomy and pelvic node dissection (SH) in patients with low-risk early-stage cervical cancer (LRESCC): A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group (CCTG CX.5-SHAPE). [abstract taken from J Clin Oncol 41(suppl 17; abstract LBA5511), 2023. doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5511

19. 19. Plante M, van Trommel NE, Schaafsma M, et al: 2022-RA-678-ESGO CONTESSA/NEOCON-F trial: Assessing the effectiveness and safety of neoadjuvant chemotherapy followed by fertility-sparing surgery in FIGO 2018 stage IB2 cervical cancer. International Journal of Gynecologic Cancer 32:A20, 2022. http://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-ESGO.45