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Anemia hemolítica autoinmunitaria

Por Alan E. Lichtin, MD, Associate Professor;Staff Hematologist-Oncologist, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine;Cleveland Clinic

Información:
para pacientes

La anemia hemolítica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos que reaccionan con los eritrocitos a temperaturas 37°C (anemia hemolítica por anticuerpos calientes) o < 37°C (enfermedad por crioaglutininas). Por lo general, la hemólisis es extravascular. La prueba de antiglobulina (de Coombs) directa confirma el diagnóstico y puede sugerir la causa. El tratamiento depende de la causa y puede consistir en corticoides, esplenectomía, inmunoglobulina IV, inmunosupresores, evitación de transfusiones de sangre y suspensión de fármacos.

Etiología

Anemia hemolítica por anticuerpos calientes

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es la forma más común de anemia hemolítica autoinmunitaria; es más frecuente en mujeres. Los autoanticuerpos de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes suelen reaccionar a temperaturas 37°C. Pueden presentarse autoanticuerpos.

  • Espontáneamente

  • Asociados con ciertos trastornos (lupus eritematoso sistémico [LES], linfoma, leucemia linfocítica crónica).

  • Después del uso de ciertos fármacos

Algunos fármacos (p. ej., α-metildopa, levodopa— Fármacos que causan anemia hemolítica por anticuerpos calientes) estimulan la producción de autoanticuerpos contra antígenos Rh (anemia hemolítica autoinmunitaria de tipo α-metildopa). Otros fármacos estimulan la producción de autoanticuerpos contra el complejo antibiótico-membrana eritrocítica, como parte de un mecanismo transitorio de hapteno; el hapteno puede ser estable (p. ej., penicilina en alta dosis, cefalosporinas) o inestable (p. ej., quinidina, sulfamidas).

En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, la hemólisis se produce, fundamentalmente, en el bazo. A menudo es grave y puede ser fatal. La mayoría de los autoanticuerpos de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes son IgG. Gran parte corresponde a panaglutininas, y su especificidad es limitada.

Enfermedad por crioaglutininas

La enfermedad por crioaglutininas (enfermedad por anticuerpos fríos) es causada por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas < 37°C. Sus causas incluyen

  • Las infecciones (especialmente neumonías por micoplasmas o mononucleosis infecciosa)

  • Trastornos linfoproliferativos

  • Idiopática (aproximadamente la mitad de los casos)

Las infecciones tienden a causar enfermedad aguda, mientras que la enfermedad idiopática (la forma frecuente en los adultos mayores) tiende a ser crónica. En gran medida, la hemólisis tiene lugar en el sistema de fagocitos mononucleares del hígado. Por lo general, la anemia es leve (Hb > 7,5 g/dL). Los autoanticuerpos de la enfermedad por crioaglutininas suelen ser IgM. Cuanto más alta es la temperatura (es decir, más cercana a la temperatura corporal normal) a la que estos anticuerpos reaccionan con los eritrocitos, mayor es la hemólisis.

Criohemoglobinuria paroxística

La criohemoglobinuria paroxística (síndrome de Donath-Landsteiner) es un tipo raro de enfermedad por crioaglutininas. La hemólisis se debe a la explosición al frío, que incluso puede ser localizada (p. ej., por beber agua fría, lavarse las manos con agua fría). Una autohemolisina IgG se une a los eritrocitos a bajas temperaturas y causa hemólisis intravascular después del calentamiento. La mayoría de las veces, aparece después de una enfermedad viral inespecífica o en pacientes por lo demás sanos, aunque afecta a algunos con sífilis congénita o adquirida. La gravedad y rapidez de evolución de la anemia es variable, pero puede ser fulminante.

Fármacos que causan anemia hemolítica por anticuerpos calientes

Mecanismo

Fármacos

Autoanticuerpo contra antígenos Rh

Cefalosporinas

Diclofenaco

Ibuprofeno

Interferón alfa

Levodopa

Ácido mefenámico

α-metildopa

Procainamida

Tenipósido

Tioridazina

Tolmetín

Hapteno estable

Cefalosporinas

Fluoresceína sódica

Penicilinas

Tetraciclina

Tolbutamida

Hapteno inestable o mecanismo desconocido

Ácido p-aminosalicílico

Anfotericina B

Antazolina

Cefalosporinas

Clorpropamida

Diclofenaco

Dietilestilbestrol

Doxepina

Hidroclorotiazida

Isoniazida

Probenecid

Quinidina

Quinina

Rifampicina

Sulfamidas

Tiopental

Tolmetín

Signos y síntomas

Los síntomas de anemia hemolítica por anticuerpos calientes tienden a ser secundarios a la anemia. Si el trastorno es grave, puede causar fiebre, dolor torácico, síncope o insuficiencia cardíaca. Es típica la esplenomegalia leve.

La enfermedad por crioaglutininas se manifiesta por anemia hemolítica aguda o crónica. Pueden haber otros signos o síntomas criopáticos (p. ej., acrocianosis, síndrome de Raynaud, alteraciones oclusivas asociadas con frío). Los síntomas de criohemoglobinuria paroxística pueden consistir en dolor intenso en la espalda y las piernas, cefalea, vómitos, diarrea y eliminación de orina de color marrón oscuro; puede haber hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico

  • Análisis para anemia hemolítica (p. ej., frotis periférico, recuento de reticulocitos; en ocasiones, hemosiderina urinaria, haptoglobina sérica)

  • Prueba de antiglobulina directa

Se sospecha anemia hemolítica autoinmunitaria en pacientes con anemia hemolítica, en particular si los síntomas son graves o hay otros síntomas sugestivos. Por lo general, las pruebas de laboratorio de rutina sugieren una hemólisis extravascular (p. ej., ausencia de hemosiderinuria, concentraciones casi normales de haptoglobina), a menos que la anemia sea súbita y grave o que la causa sea criohemoglobinuria paroxística. Son típicas la esferocitosis y una alta concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM).

La anemia hemolítica autoinmunitaria se diagnostica por la detección de autoanticuerpos mediante la prueba de antiglobulina directa (de Coombs directa). Se agrega suero con antiglobulinas a los eritrocitos lavados del paciente; la aglutinación indica la presencia de inmunoglobulina o complemento (C) unido a los eritrocitos. Por lo general, hay IgG en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, y C3 (C3b y C3d) en la enfermedad por crioanticuerpos. La prueba tiene una sensibilidad 98% para la anemia hemolítica autoinmunitaria; puede haber resultados falsos negativos si la densidad de anticuerpos es muy baja o si los autoanticuerpos son IgA o IgM. Por lo general, la intensidad de la prueba de antiglobulina directa se correlaciona bien con el número de moléculas de IgG o C3 unidas al eritrocito y aproximadamente con la velocidad de hemólisis. Una prueba complementaria consiste en mezclar el plasma del paciente con eritrocitos normales para determinar si estos anticuerpos están libres en el plasma (prueba de antiglobulina indirecta [de Coomb indirecta]). Una prueba de antiglobulina indirecta positiva y una prueba directa negativa indican un aloanticuerpo causado por embarazo, transfusiones previas o reactividad cruzada con lectina más que hemólisis inmunitaria. Ni siquiera la identificación de un anticuerpo caliente define la hemólisis, porque 1/10.000 donantes de sangre sanos tiene un resultado positivo.

Prueba de la antiglobulina (de Coombs) directa.

La prueba de la antiglobulina (de Coombs) directa se utiliza para determinar si hay anticuerpos de unión a eritrocitos (IgG) o complemento (C3) en la membrana eritrocítica. Se incuban los eritrocitos del paciente con anticuerpos contra IgG y C3 humanos. Si hay IgG o C3 unidos a la membrana de los eritrocitos, se produce aglutinación: un resultado positivo. Un resultado positivo sugiere la presencia de autoanticuerpos contra los eritrocitos si el paciente no ha recibido una transfusión en los últimos 3 meses, aloanticuerpos contra los eritrocitos transfundidos (por lo general, observados en reacciones hemolíticas agudas o diferidas) o anticuerpos contra los eritrocitos dependientes de fármacos o inducidos por éstos.

Una vez identificada la anemia hemolítica autoinmunitaria por la prueba de la antiglobulina, los estudios complementarios deben diferenciar entre una anemia hemolítica por anticuerpos calientes y una enfermedad por crioaglutininas, así como el mecanismo responsable de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes. A menudo, es posible efectuar esta determinación observando el patrón de la reacción de antiglobulina directa. Hay 3 patrones posibles:

  • La reacción es positiva con anti-IgG y negativa con anti-C3. Este patrón es frecuente en la anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática y en la anemia hemolítica autoinmunitaria asociada con fármacos o de tipo α-metildopa, en general una anemia hemolítica por anticuerpos calientes.

  • La reacción es positiva con anti-IgG y anti-C3. Este patrón es frecuente en pacientes con LES y anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática, en general una anemia hemolítica por anticuerpos calientes, y es raro en los casos asociados con fármacos.

  • La reacción es positiva con anti-C3 pero negativa con anti-IgG. Este patrón se observa en la enfermedad por crioaglutininas. Es infrecuente en la anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática, en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, cuando la IgG es de baja afinidad, en algunos casos asociados con fármacos, y en la criohemoglobinuria paroxística.

Otros estudios pueden sugerir la causa de la anemia hemolítica autoinmunitaria, pero no son definitivos. En la enfermedad por crioaglutininas, los eritrocitos se agrupan en el frotis periférico, y los recuentos celulares automatizados suelen revelar un aumento del VCM y un valor bajo falso de Hb debido a esta agrupación; al calentar el tubo con la mano y volver a contar, los valores son significativamente más cercanos a los normales. A menudo, la anemia hemolítica por anticuerpos calientos puede diferenciarse de la enfermedad por crioaglutinimas por la temperatura a la que es positiva la prueba de antiglobulina directa; una prueba que es positiva a temperaturas 37°C indica anemia hemolítica por anticuerpos calientes, mientras que una que es positiva a temperaturas más bajas indica enfermedad por crioaglutininas.

Si se sospecha criohemoglobinuria paroxística, debe efectuarse la prueba de Donath-Landsteiner, que es específica para este trastorno. Se recomiendan estudios complementarios para sífilis.

Tratamiento

  • En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, suspensión de fármacos, a veces inmunoglobulina IV

  • En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes idiopática, corticoides

  • En la enfermedad por crioaglutininas, evitación del frío

El tratamiento depende del mecanismo específico de la hemólisis.

Anemias hemolíticas por anticuerpos calientes

En las anemias hemolíticas por anticuerpos calientes inducidas por fármacos, la suspensión del fármaco reduce la velocidad de hemólisis. En la anemia hemolítica autoinmunitaria de tipo α-metildopa, la hemólisis suele detenerse en el término de 3 semanas; sin embargo, puede persistir una prueba de la antiglobulina positiva durante > 1 año. En la anemia hemolítica autoinmunitaria mediada por hapteno, la hemólisis cede cuando el fármaco es eliminado del plasma. Los corticoides sólo ejercen un escaso efecto en la hemólisis inducida por fármacos; las infusiones de inmunoglobulina pueden ser más eficaces.

Los corticoides (p. ej., prednisona 1 mg/kg VO 1 vez al día o dosis más altas) son el tratamiento de elección en la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes idiopática. En los casos de hemólisis muy grave, se recomienda una dosis de ataque inicial de 100 a 200 mg. La mayoría de los pacientes muestran una excelente respuesta que se mantiene después de 12 a 20 semanas de tratamiento en alrededor de un tercio de los pacientes. Una vez que se alcanzan valores estables de eritrocitos, se disminuyen gradualmente los corticoides. En los pacientes que presentan una recidiva tras la interrupción de los corticoides o en aquellos que no responden a ellos, se realiza una esplenectomía, que Inducirá una respuesta sostenida en alrededor de un tercio a la mitad de los pacientes. En casos de hemólisis fulminante, se ha recurrido al recambio de plasma. En la hemólisis menos grave pero no controlada, las infusiones de inmunoglobulina han permitido un control transitorio. El tratamiento a largo plazo con inmunosupresores (incluida ciclosporina) ha resultado eficaz en pacientes en los que los corticoides y la esplenectomía han sido inútiles.

La presencia de anticuerpos panaglutinantes en una anemia hemolítica por anticuerpos calientes dificulta las pruebas de compatibilidad con la sangre del donante. Además, las transfusiones a menudo sobreagregan un aloanticuerpo al autoanticuerpo, lo que acelera la hemólisis. Por consiguiente, deben ser evitadas siempre que sea posible. Cuando son necesarias, deben administrarse en alícuotas pequeñas (100-200 mL en 1-2 horas, con control de la hemólisis).

Enfermedad por crioaglutininas

En los casos agudos, el tratamiento es, en gran medida, de apoyo, porque la anemia puede ser autolimitada. En los casos crónicos, el tratamiento del trastorno de base suele controlar la anemia. Sin embargo, en casos crónicos idiopáticos, puede persistir durante toda la vida una anemia leve (Hb 9-10 g/dL). A menudo, es beneficioso evitar la exposición al frío. La esplenectomía no es útil. Los inmunosupresores sólo tienen una eficacia modesta. Deben administrarse transfusiones con moderación, y calentar la sangre a través de un calentador en línea. Como los eritrocitos autólogos ya han sobrevivido a los autoanticuerpos, su supervivencia es mejor que la de las células transfundidas, lo que limita la eficacia de la transfusión.

En la criohemoglobinuria paroxística, el tratamiento consiste en evitar estrictamente la exposición al frío. La esplenectomía no es de ninguna utilidad. Los inmunosupresores han sido eficaces, pero deben reservarse para los pacientes con casos idiopáticos o progresivos. El tratamiento de una sífilis concomitante puede curar la criohemoglobinuria paroxística.

Conceptos clave

  • La anemia hemolítica autoinmunitaria se divide en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y la enfermedad por crioaglutininas basado en la temperatura a la que los autoanticuerpos reaccionan con los glóbulos rojos.

  • La hemólisis tiende a ser más grave en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y puede ser fatal.

  • La inmunoglobulina o el complemento ligado a los glóbulos rojos del paciente se demuestra por la aparición de aglutinación después de añadir suero antiglobulina a los glóbulos rojos lavados (prueba de antiglobulina directa positiva).

  • El patrón de la reacción a las antiglobulinas directas puede ayudar a distinguir entre una anemia hemolítica por anticuerpos calientes y una enfermedad por crioaglutininas y a veces identifica el mecanismo responsable de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes.

  • El tratamiento está dirigido a la causa (incluida la interrupción de los fármacos, la evitación del frío); se puede utilizar inmunoglobulina IV para la anemia hemolítica autoinmunitaria inducida por fármacos, y corticosteroides para la enfermedad hemolítica por anticuerpos calientes idiopática.

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