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Inmunoterapia del cáncer

Por Dmitry Gabrilovich, MD, PhD, Christopher M. Davis Professor in Cancer Research, Program Leader, Translational Tumor Immunology, The Wistar Institute

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Pueden dirigirse una serie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales.

Inmunoterapia celular pasiva

En la inmunoterapia celular pasiva se infunden directamente células efectoras específicas, que no son inducidas ni expandidas en el interior del paciente.

Los linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK) se producen a partir de linfocitos T endógenos del paciente, que se extraen y se hacen crecer en un sistema de cultivo celular exponiéndolos a la linfocina IL-2. Después de la proliferación, se devuelven los linfocitos LAK al torrente sanguíneo del paciente. Estudios en animales han mostrado que los linfocitos LAK son más eficaces contra las células cancerosas que los linfocitos T endógenos originales, presumiblemente por su mayor número. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con linfocitos LAK en seres humanos.

Los linfocitos intrilrantes de tumores (LIT) pueden tener mayor actividad tumoricida que los linfocitos LAK. Estas células crecen en cultivo de manera similar a los linfocitos LAK. Sin embargo, las células progenitoras son linfocitos T aislados de tejido tumoral resecado. En teoría, este proceso aporta una línea de linfocitos T con mayor especificidad tumoral que los obtenidos del torrente sanguíneo. Ensayos clínicos recientes han mostrado resultados muy promisorios.

El uso concomitante de interferón aumenta la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y de antígenos asociados a tumores (AAT) en las células tumorales, lo que incrementa la destrucción de células tumorales por las células efectoras infundidas.

Se está estudiando un nuevo enfoque que emplea linfocitos T genéticamente modificados para expresar receptores de AAT con alta especificidad para células tumorales, lo que puede aportar un beneficio clínico significativo. Los resultados de los ensayos iniciales en pacientes con leucemia linfocítica crónica son alentadores.

Inmunoterapia humoral pasiva

La administración de anticuerpos exógenos representa inmunoterapia humoral pasiva. Se ha utilizado suero antilinfocítico en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y linfomas de linfocitos T y B, que ha determinado disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o el tamaño de los ganglios linfáticos.

Los anticuerpos monoclonales antitumorales también pueden conjugarse con toxinas (p. ej., ricino, difteria) o con radioisótopos, de manera que los anticuerpos administren estos agentes tóxicos específicamente a las células tumorales. Otra técnica consiste en anticuerpos biespecíficos, o el ligamiento de un anticuerpo que reacciona con la célula tumoral a un segundo anticuerpo que reacciona con una célula efectora citotóxica. Esta técnica aproxima mucho la célula efectora y la célula tumoral, lo que determina mayor actividad tumoricida. Sin embargo, estas técnicas se encuentran en etapas tempranas de investigación; por consiguiente, los posibles beneficios clínicos son inciertos.

Inmunoterapia específica activa

La inducción de inmunidad celular (que involucra a linfocitos T citotóxicos) en un huésped que no ha desarrollado en forma espontánea una respuesta eficaz suele implicar métodos para aumentar la presentación de antígenos tumorales a las células efectoras. Puede inducirse inmunidad celular contra antígenos específicos muy bien definidos. Es posible recurrir a varias técnicas para estimular una respuesta del huésped; estas técnicas pueden consistir en la administración de péptidos, DNA o células tumorales (del huésped o de otro paciente). A menudo, los péptidos y el DNA se administran utilizando células presentadoras de antígenos (células dendríticas). Estas células dendríticas también pueden modificarse genéticamente para que secreten estimuladores de la respuesta inmunitaria adicionales (p. ej., factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]).

Las vacunas basadas en péptidos utilizan péptidos de AAT definidos. Se ha identificado una serie cada vez mayor de AAT como diana de linfocitos T en pacientes con cáncer, y se los está investigando en ensayos clínicos. Datos recientes indican que las respuestas son más potentes si los AAT se administran por medio de células dendríticas. Estas células se obtienen del paciente, se cargan con el AAT deseado y se reintroducen por vía intradérmica; estimulan la respuesta al AAT de los linfocitos T endógenos. Los péptidos también pueden administrar junto con adyuvantes inmunógenos.

Las vacunas de DNA usan DNA recombinante que codifica una proteína antigénica (definida) específica. El DNA se incorpora a virus que son inyectados directamente a los pacientes o, más a menudo, introducidos en células dendríticas obtenidas de los pacientes que luego se les vuelven a inyectar. El DNA expresa el antígeno diana que desencadena o aumenta la repuesta inmunitaria de los pacientes.

Se han reintroducido células tumorales autóctonas (células obtenidas del huésped) en el huésped después de aplicar técnicas ex vivo (p. ej., irradiación, tratamiento con neuraminidasa, conjugación con hapteno, hibridación con otras líneas celulares) para reducir su potencial maligno y aumentar su actividad antigénica. En ocasiones, se modifican genéticamente las células tumorales para producir moléculas inmunoestimuladoras (incluidas citocinas, como GM-CSF o IL-2; moléculas coestimuladoras, como B7-1, y moléculas MHC clase I alogénicas); esta modificación ayuda a atraer moléculas efectoras y aumenta la actividad antitumoral sistémica dirigida. Ensayos clínicos con células tumorales modificadas con GM-CSF han dado resultados preliminares alentadores.

Se han usado células tumorales alogénicas (células obtenidas de otros pacientes) en pacientes con leucemia linfocítica aguda y leucemia mielógena aguda. Se induce la remisión mediante quimioterapia y radioterapia intensivas. Luego, se le inyectan al paciente células tumorales alogénicas que han sido modificadas genética o químicamente para aumentar su potencial inmunógeno. En ocasiones, los pacientes también reciben vacuna de bacilos Calmette-Guérin (BCG) u otros adyuvantes (ver Inmunoterapia del cáncer: Inmunoterapia inespecífica) para aumentar la respuesta inmunitaria contra el tumor. Se han informado remisiones prolongadas o mejores tasas de reinducción en algunas series, pero no en la mayoría.

Un abordaje novedoso de tratamiento oncológico que combina inmunoterapia y quimioterapia convencional ha mostrado cierto éxito (frente a controles históricos) en ensayos clínicos fase I y fase II no aleatorizados que involucran diversos cánceres, tipos de vacunas y quimioterapia.

Inmunoterapia inespecífica

Los interferones (IFN-α, -β, -γ) son glucoproteínas con actividad antitumoral y antiviral. Según la dosis, los interferones pueden aumentar o reducir las funciones inmunitarias celulares y humorales. También inhiben la división y ciertos procesos de síntesis en una variedad de células. Ensayos clínicos han indicado que los interferones presentan actividad antitumoral en diversos cánceres, como la tricoleucemia, la leucemia mielógena crónica, el sarcoma de Kaposi asociado con sida, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple y el carcinoma de ovario. Sin embargo, los interferones pueden causar efectos adversos significativos, como fiebre, malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.

Ciertos adyuvantes bacterianos (BCG y derivados, suspensiones inactivadas de Corynebacterium parvum) tienen propiedades tumoricidas. Han sido utilizados con antígeno tumoral añadido o sin éste para tratar diversos cánceres, en general junto con quimiopteraia o radioterapia intensiva. Por ejemplo, la inyección directa de BCG en tejidos cancerosos ha determinado la regresión del melanoma y la prolongación de los intervalos sin enfermedad en los carcinomas vesicales superficiales, y puede ayudar a prolongar la remisión inducida por fármacos de la leucemia mieloblástica aguda, el carcinoma de ovario y el linfoma no Hodgkin.