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Leucemia linfocítica crónica (LLC)

(Leucemia linfática crónica)

Por Michael E. Rytting, MD, Professor;Professor, Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center;Department of Pediatrics, University of Texas MD Anderson Cancer

Información:
para pacientes

La leucemia linfocítica crónica (LLC), el tipo más frecuente de leucemia en el mundo occidental, se caracteriza por linfocitos neoplásicos defectuosos de aspecto maduro (casi siempre linfocitos B) con un período de vida anormalmente prolongado. La sangre periférica, la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos están infiltrados. Los síntomas pueden estar ausentes o pueden observarse adenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia y síntomas inespecíficos atribuibles a anemia (cansancio, malestar general) e inmunosupresión (p. ej., fiebre). El diagnóstico se realiza por examen del frotis de sangre periférica y aspiración de médula ósea. El tratamiento, que se difiere hasta que aparecen los síntomas, está orientado a prolongar la vida y disminuir los síntomas, y puede consistir en clorambucilo o fludarabina, prednisona, y ciclofosfamida o doxorrubicina o ambas. Cada vez se utilizan más anticuerpos monoclonales, como alemtuzumab, rituximab y obinutuzumab. La radioterapia paliativa se reserva para pacientes cuyas linfadenopatías o esplenomegalia interfieren con otros órganos.

La incidencia de LLC aumenta con la edad; el 75% de los casos se diagnostica en pacientes > 60 años. La LLC es el doble de frecuente en hombres. Si bien se desconoce la causa, algunos casos parecen tener un componente hereditario. La LLC es rara en Japón y China, y no parece aumentar en los japoneses que han emigrado a los Estados Unidos, lo que sugiere un factor genético. La LLC es más común en judíos con ascendencia europea oriental.

Fisiopatología

En alrededor del 98% de los casos, los linfocitos B CD5+ presentan transformación maligna, con acumulación inicial de linfocitos en la médula ósea y diseminación ulterior a ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, lo que finalmente causa esplenomegalia y hepatomegalia. A medida que progresa la LLC, la hematopoyesis anormal causa anemia, neutropenia, trombocitopenia y menor producción de inmunoglobulinas. Muchos pacientes presentan hipogammaglobulinemia y alteración de la respuesta de anticuerpos, relacionadas quizá con mayor actividad de los linfocitos T supresores. Los pacientes tienen mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por anemias inmunohemolíticas (en general, con prueba de Coombs positiva) o trombocitopenia y un modesto aumento del riesgo de presentar otros tipos de cáncer.

En el 2-3% de los casos, la expansión clonal es linfocitos T, e incluso este grupo tiene un subtipo (p. ej., linfocitos granulosos grandes con citopenias).

Además, se han clasificado dentro de la LLC otros patrones leucémicos crónicos:

  • Leucemia prolinfocítica

  • Fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (es decir, síndrome de Sézary)

  • Leucemia de células peludas

  • Linfoma que progresa a leucemia (es decir, los cambios leucémicos que aparecen en estadios avanzados de un linfoma maligno)

Por lo general, la diferenciación de estos subtipos de la LLC típica se hace utilizando microscopio óptico y fenotipificación.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis periférico

  • Examen de la médula ósea

  • Inmunofenotipificación

La LLC se confirma por examen del frotis periférico y la médula ósea; la característica distintiva es la linfocitosis periférica absoluta (> 5000/μL) y el aumento de linfocitos (> 30%) en médula ósea. La inmunofenotipificación simplifica el diagnóstico diferencial. Otros hallazgos en el momento del diagnóstico pueden ser hipogammaglobulinemia (< 15% de los casos) y, rara vez, aumento de LDH. Alrededor del 10% de los pacientes presenta anemia moderada (a veces, inmunohemolítica), trombocitopenia o ambas. Puede observarse un pico de inmunoglobulina sérica monoclonal del mismo tipo en la superficie de las células leucémicas en el 2-4% de los casos.

La estadificación clínica es útil para el pronóstico y el tratamiento. Dos enfoques frecuentes son la estadificación de Rai y de Binet, basadas principalmente en los cambios hematológicos y la extensión de la enfermedad (véase Estadificación clínica de la leucemia linfocítica crónica*).

Estadificación clínica de la leucemia linfocítica crónica*

Clasificación y estadio

Descripción

Rai

Estadio 0

Linfocitosis absoluta > 10.000/μL en sangre y 30% de linfocitos en médula ósea

Estadio I

Estadio 0 más adenomegalias

Estadio II

Estadio 0 más hepatomegalia o esplenomegalia

Estadio III

Estadio 0 más anemia con Hb < 11 g/dL

Estadio IV

Estadio 0 más trombocitopenia con recuentos de plaquetas < 100.000/μL

Binet

Estadio A

Linfocitosis absoluta > 10.000/μL en sangre y 30% de linfocitos en médula ósea

Hb 10 g/dL

Las plaquetas 100,000/μL

con compromiso de 2 sitios*

Estadio B

Igual que en el estadio A, pero 3-5 sitios afectados

Estadio C

Igual que en el estadio A o B, pero Hb < 10 g/dL o plaquetas < 100.000/μL

*Sitios considerados: ganglios linfáticos cervicales, axilares e inguinales; hígado y bazo.

Pronóstico

La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC de linfocitos B o sus complicaciones es de alrededor de 7 a 10 años. Los pacientes con estadio de Rai de 0 a II en el momento del diagnóstico pueden sobrevivir durante 5 a 20 años sin tratamiento. Aquellos con estadio de Rai III o IV tienen mayor probabilidad de morir en el término de 3 a 4 años del diagnóstico. La progresión a insuficiencia de la médula ósea suele asociarse con supervivencia corta. En más probable que los pacientes con LLC presenten un cáncer secundario, en especial, cáncer de piel

Tratamiento

  • Mejoría sintomática

  • Terapia de soporte

  • Tratamiento específico

Aunque la LLC es progresiva, algunos pacientes pueden ser asintomáticos durante años; el tratamiento no está indicado hasta que se observa progresión o aparecen síntomas. Por lo general, no hay posibilidad de curación, de manera que el tratamiento intenta mejorar los síntomas y prolongar la vida.

La terapia de soporte incluye

  • Transfusión de concentrado de eritrocitos o inyecciones de eritropoyetina para la anemia

  • Transfusiones de plaquetas para la hemorragia asociada con trombocitopenia

  • Antimicrobianos para infecciones por bacterias, hongos o virus

Como la neutropenia y la agammaglobulinemia limitan la destrucción bacteriana, el tratamiento antibiótico debe ser bactericida. Deben considerarse infusiones terapéuticas de γ-globulina en pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones reiteradas o resistentes al tratamiento o, con fines profilácticos cuando se producen 2 infecciones graves en el término de 6 meses.

El tratamiento específico consiste en

  • Quimioterapia

  • Corticoides

  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales

  • Radioterapia

Estas modalidades pueden aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. El tratamiento excesivo es más peligroso que el tratamiento insuficiente.

Quimioterapia

La quimioterapia puede ser instituida cuando los síntomas comienzan. Los síntomas que requieren tratamiento incluyen síntomas generales (fiebre, sudoración nocturna, cansancio extremo, descenso de peso); hepatomegalia significativa, esplenomegalia o linfadenopatías; linfocitosis >100.000/μL e infecciones acompañadas de anemia, neutropenia o trombocitopenia. Desde hace tiempo, los fármacos alquilantes, en especial clorambucilo, solos o con corticoides, han sido el tratamiento habitual de la LLC de linfocitos B. Sin embargo, la fludarabina es más eficaz. La quimioterapia combinada con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab induce, la mayoría de las veces, remisiones completas. También prolonga la duración de la remisión y la supervivencia. El interferón alfa, la desoxicoformicina y la 2-clorodeoxiadenosina son sumamente eficaces en la tricoleucemia. Los pacientes con leucemia prolinfocítica y linfoma leucemia suelen requerir quimioterapia con múltiples fármacos, y a menudo su respuesta sólo es parcial.

El ibrutinib es un nuevo inhibidor oral de la tirosina cinasa de Bruton. La tirosina cinasa de Bruton es una enzima esencial para la activación de varias vías corriente abajo mediadas por células B que mejoran la supervivencia de las células de LLC. El ibrutinib parece ser muy activo en la LLC y ha inducido remisiones duraderas en algunos pacientes con LLC en recaída o refractarios. Su papel como agente único o como parte de la quimioterapia combinada está en vías de evolución.

Corticoides

La anemia inmunohemolítica y la trombocitopenia son indicaciones de corticoides. En ocasiones, la prednisona en dosis de 1 mg/kg VO una vez al día puede inducir mejoría rápida y llamativa en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta suele ser breve. Las complicaciones metabólicas y la velocidad y gravedad cada vez mayores de las infecciones justifican precaución en caso de uso prolongado. La prednisona usada con fludarabina aumenta el riesgo de infecciones por Pneumocystis jirovecii y Listeria.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales

El rituximab es el primer anticuerpo monoclonal usado en el tratamiento exitoso de cánceres linfoideos. En pacientes no tratados antes, la tasa de respuesta es el 75%, y el 20% de los pacientes alcanzan remisión completa. El alemtuzumab tiene una tasa de respuesta del 33% en pacientes con tratamiento previo resistentes a fludarabina y una tasa del 75-80% en pacientes sin tratamiento previo. El alemtuzumab causa más problemas de inmunosupresión que el rituximab. El rituximab se ha combinado con fludarabina y con fludarabina y ciclofosfamida; estas combinaciones han mejorado notoriamente la tasa de remisión completa en pacientes sometidos a tratamiento previo o no tratados. En la actualidad, el alemtuzumab se combina con rituximab y con quimioterapia para tratar la enfermedad residual mínima, y ha eliminado de manera eficaz la infiltración de la médula ósea. Se ha observado reactivación de citomegalovirus y otras infecciones oportunistas con alemtuzumab. La reactivación de la infección por hepatitis B se puede producir con rituximab.

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal más nuevo que se dirige a la misma proteína de superficie de la célula de la LLC que el rituximab. Se ha descubierto recientemente que la combinación de obinutuzumab y clorambucilo es superior a rituximab en la prolongación de la supervivencia libre de progresión y el logro de una respuesta completa al tratamiento.

En general, los anticuerpos monoclonales son bien tolerados, aunque pueden causar reacciones alérgicas y una inmunosupresión significativa. Este perfil de toxicidad favorable permite que estos agentes puedan combinarse con la quimioterapia convencional, a menudo con una excelente eficacia clínica.

Radioterapia

Puede practicarse irradiación local como paliación en regiones de linfadenopatías o para el compromiso hepático y esplénico que no responde a la quimioterapia. En ocasiones, la irradiación corporal total en pequeñas dosis es exitosa para mejorar transitoriamente los síntomas.

Conceptos clave

  • La LLC, una leucemia de lenta progresión, implica linfocitos maduros que aparecen y es más común en pacientes mayores.

  • El tratamiento no es curativo y por lo general no se inicia hasta que se desarrollan los síntomas.

  • La quimioterapia con o sin terapia de anticuerpos monoclonales disminuye los síntomas y mejora la supervivencia.

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