Extraviado
Ubicaciones

Busque información sobre temas médicos, síntomas, fármacos, procedimientos, noticias y mucho más, escrita para el profesional de cuidado de la salud.

Linfomas no Hodgkin

Por Carol S. Portlock, MD, Weill Cornell University Medical College;Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Información:
para pacientes

1 iOS Android

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y aparato digestivo. Por lo general, los síntomas de presentación son linfadenopatías periféricas. Sin embargo, algunos pacientes no debutan con linfadenopatías, sino con linfocitos anormales en la circulación. En comparación con el linfoma de Hodgkin, hay mayor probabilidad de enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico. Éste suele basarse en la biopsia de ganglios linfáticos o de médula ósea. El tratamiento consiste en radioterapia o quimioterapia. Suele reservarse el trasplante de células madre para el tratamiento de rescate después de la remisión incompleta o la recidiva.

El linfoma no Hodgkin es más frecuente que el tipo Hodgkin. Es el sexto cáncer en orden de frecuencia en los Estados Unidos; se diagnostican alrededor de 70.000 casos nuevos anuales en todos los grupos etarios. Sin embargo, el linfoma no Hodgkin no es una enfermedad, sino más bien una categoría de cánceres linfocitarios. La incidencia aumenta con la edad (mediana, 50 años).

Etiología

Se desconoce la causa del linfoma no Hodgkin, aunque, al igual que en las leucemias, evidencia sustancial sugiere una causa viral (p. ej., virus del linfoma-leucemia de linfocitos T humano, virus Epstein-Barr, virus de la hepatitis C, HIV). Los factores de riesgo del linfoma no Hodgkin incluyen inmunodeficiencia (secundaria a inmunosupresión postrasplante, sida, trastornos inmunitarios primarios, síndrome sicca, AR), infección por Helicobacter pylori, exposición a ciertas sustancias químicas y tratamiento previo de linfoma de Hodgkin. El linfoma no Hodgkin es el segundo cáncer, en orden de frecuencia, en los pacientes infectados por HIV (ver Neoplasias frecuentes en pacientes infectados por HIV : Linfoma no Hodgkin), y algunos pacientes con sida debutan con linfoma. Los reordenamientos del gen C-myc son característicos de algunos linfomas asociados con sida.

Fisiopatología

La mayoría (80-85%) de los linfomas no Hodgkin se originan en linfocitos B; el resto procede de linfocitos T o linfocitos natural killer. Pueden afectar a precursores o a células maduras. Se observa una superposición entre la leucemia y el linfoma no Hodgkin, porque ambos causan proliferación de linfocitos o sus precursores. Hasta en el 50% de los niños y en alrededor del 20% de los adultos con algunos tipos de linfoma no Hodgkin, puede haber un cuadro similar a leucemia con linfocitosis periférica y compromiso de médula ósea. La diferenciación puede ser difícil, pero en general se considera que los pacientes con compromiso ganglionar más extenso (en especial, mediastínico), menor cantidad de células anormales circulantes y menos blastocitos en médula ósea (< 25%) tienen un linfoma. Una fase leucémica prominente es menos frecuente en los linfomas agresivos, excepto en los linfomas de Burkitt (see Linfoma de Burkitt) y linfoblástico.

En el 15% de los pacientes, principalmente en aquellos con histología que se asemeja a una leucemia linfocítica crónica, se observa hipogammaglobulinemia causada por la disminución progresiva de la producción de inmunoglobulinas, que puede predisponer a infección bacteriana grave.

Perlas y errores

  • Existe una considerable superposición entre linfoma no Hodgkin y leucemia; ambos pueden tener linfocitosis periférica y afectación de la médula ósea.

Clasificación

La clasificación anatomopatológica del linfoma no Hodgkin sigue evolucionando, lo que refleja nuevos conocimientos de las células de origen y de las bases biológicas de estas enfermedades heterogéneas. La clasificación de la OMS (véase Subtipos de linfoma no Hodgkin (clasificación de la OMS)) es valiosa, porque incorpora el inmunofenotipo, el genotipo y la citogenética, pero hay muchos sistemas más (p. ej., clasificación de Lyon). Entre los linfomas más importantes reconocidos recientemente por el sistema de la OMS, se encuentran los tumores linfoides asociados a mucosas (MALT; ver SÍNDROMES gastríticos INFRECUENTES : Linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)), el linfoma de células del manto (denominado antes linfoma difuso de células pequeñas hendidas) y el linfoma anaplásico de células grandes. El linfoma anaplásico de células grandes es un trastorno heterogéneo con 75% de los casos originados en células T, 15% en células B, y 10% no clasificados. Sin embargo, pese a las múltiples entidades, el tratamiento suele ser similar, excepto en ciertos linfomas de linfocitos T.

Subtipos de linfoma no Hodgkin (clasificación de la OMS)

Origen de la célula

Tumor

Tumor de precursores de linfocitos B

Linfoma/leucemia linfoblástica de precursores de linfocitos B*

Tumores de linfocitos B maduros

Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma de linfocitos pequeños

Leucemia prolinfocítica de linfocitos B

Linfoma linfoplasmocítico

Linfoma de linfocitos B de la zona marginal del bazo (± linfocitos vellosos)

Tricoleucemia

Mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma

Linfoma de linfocitos B de la zona marginal extraganglionar del tipo MALT

Linfoma de linfocitos B de la zona marginal ganglionar (± linfocitos B monocitoides)

Linfoma folicular

Linfoma de células del manto

Linfomas difusos de linfocitos B grandes* (incluido linfoma de linfocitos B grandes mediastínicos y linfoma de derrame primario)

Linfoma de Burkitt*

Tumor de precursores de linfocitos T

Linfoma/leucemia linfoblástica de precursores de linfocitos T*

Tumores de linfocitos T maduros

Leucemia prolinfocítica de linfocitos T

Leucemia linfocítica granulosa de linfocitos T*

Leucemia agresiva de linfocitos NK*

Linfoma/leucemia de linfocitos T del adulto* (HTLV 1-positiva)

Linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, de tipo nasal*

Linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía*

Linfoma de linfocitos T γ-δ hepatoesplénico*

Linfoma de linfocitos T de tipo paniculitis subcutánea*

Micosis fungoide/síndrome de Sézary

Linfoma anaplásico de células grandes, linfocitos T/nulos, de tipo cutáneo primario*

Linfoma anaplásico de células grandes, linfocitos T/nulos, de tipo sistémico primario*

Linfoma de linfocitos T periféricos, no caracterizado de otra manera*

Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T*

*Agresivo.

De escasa malignidad.

De escasa malignidad pero de progresión más rápida.

HTLV = virus de la leucemia de linfocitos T humana 1; MALT = tejido linfoide asociado a mucosas; NK = linfocito citolítico natural; ±= con o sin.

Por lo general, los linfomas también se clasifican en agresivos o de escasa malignidad. Los linfomas de escasa malignidad son lentamente progresivos y responden al tratamiento, pero no son curables con los abordajes convencionales. Los linfomas agresivos son rápidamente progresivos, pero responden al tratamiento y suelen ser curables.

En los niños, el linfoma no Hodgkin casi siempre es agresivo. Los linfomas foliculares y otros linfomas poco malignos son muy raros. El tratamiento de estos linfomas agresivos (linfomas de Burkitt, difuso de linfocitos B grandes y linfoblástico) plantea preocupaciones especiales, como el compromiso del tubo digestivo (en particular, el íleon terminal), la diseminación meníngea (que requiere profilaxis y tratamiento del LCR) y otros sitios santuarios de compromiso (p. ej., testículos y encéfalo). Además, en estos linfomas potencialmente curables deben considerarse los efectos adversos del tratamiento, así como la evolución, incluidos riesgos tardíos de cáncer secundario, secuelas cardiorrespiratorias, preservación de la fertilidad y consecuencias para el desarrollo. La investigación actual está orientada a estas áreas, así como a los fenómenos moleculares y los factores predictivos de linfoma en niños.

Signos y síntomas

Muchos pacientes presentan linfadenopatías periféricas asintomáticas. Las adenopatías son duroelásticas y pequeñas, pero luego crecen y se vuelven confluentes. En algunos pacientes, la enfermedad está localizada, pero la mayoría presenta varias regiones afectadas. Las linfadenopatías mediastínicas y retroperitoneales pueden causar síntomas compresivos de diversos órganos. Las localizaciones extraganglionares pueden dominar el cuadro clínico (p. ej., el compromiso gástrico puede simular un carcinoma digestivo, el linfoma intestinal puede provocar un síndrome de malabsorción, los pacientes infectados con HIV que presentan linfoma no Hodgkin a menudo comienzan con compromiso del SNC).

Inicialmente, se observa compromiso cutáneo y óseo en el 15% de los pacientes con linfoma agresivo y en el 7% de aquellos con linfoma poco maligno. A veces los pacientes con enfermedad abdominal o torácica extensa presentan ascitis quilosa o derrame pleural debido a obstrucción linfática. La pérdida de peso, la fiebre, la sudoración noctura y la astenia indican enfermedad diseminada. Los pacientes también pueden presentar hepatomegalia y esplenomegalia.

Dos problemas son frecuentes en el linfoma no Hodgkin pero raros en el linfoma de Hodgkin: puede haber congestión y edema de la cara y el cuello por compresión de la vena cava superior (síndrome de la vena cava superior o mediastínico), y por otra parte los ganglios linfáticos retroperitoneales o pelvianos pueden comprimir los uréteres, compresión que puede interferir con el flujo de orina y causar una insuficiencia renal secundaria.

Perlas y errores

  • El síndrome de la vena cava superior y la compresión ureteral son frecuentes en el linfoma no Hodgkin, pero raros en el linfoma de Hodgkin.

Al principio se observa anemia en alrededor del 33% de los pacientes, y al final aparece en la mayoría. Ésta puede ser causada por hemorragia debida a un linfoma digestivo, con o sin bajos niveles de plaquetas, a hemólisis debida a hiperesplenismo o anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, a una infiltración de la médula ósea debida al linfoma, o a una supresión de la médula ósea debida a la quimioterapia o la radioterapia.

La enfermedad aguda de linfoma-leucemia de linfocitos T del adulto (LLTA, asociada con virus linfótropo T humano 1 [HTLV-1]) tiene una evolución clínica fulminante con infiltración cutánea, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y leucemia. Las células leucémicas son linfocitos T malignos, muchos con núcleos lobulados. A menudo aparece una hipercalcemia relacionada con factores humorales más que con la invasión ósea directa.

Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes presentan lesiones cutáneas, adenopatías y lesiones viscerales rápidamente progresivas. Esta enfermedad puede confundirse con un linfoma de Hodgkin o con un carcinoma metastásico indiferenciado.

Diagnóstico

  • Radiografía de tórax

  • TC de tórax, abdomen y pelvis y/o PET–TC integradas

  • Hemograma completo, fosfatasa alcalina, LDH, pruebas de funcionalidad hepática, albúmina, Ca, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, electrolitos y ácido úrico

  • Examen de HIV, virus de hepatitis B y virus de hepatitis C; pruebas para HTLV-1 si se encuentra LLTA

  • Biopsia de ganglios linfáticos y de médula ósea

  • RM medular si hay síntomas neurológicos

Al igual que en el linfoma de Hodgkin, suele sospecharse un linfoma no Hodgkin en pacientes con linfadenopatías indoloras o cuando se detectan adenopatías mediastínicas en la radiografía de tórax de rutina. Las linfadenopatías indoloras también pueden deberse a mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus, infección por HIV primaria o leucemia. La radiografía de tórax puede revelar hallazgos similares en el carcinoma de pulmón, la sarcoidosis o la tuberculosis. Con menor frecuencia, los pacientes consultan después de un hallazgo de linfocitosis periférica en un hemograma completo solicitado por síntomas inespecíficos. En estos casos, los diagnósticos diferenciales incluyen leucemia, infección por virus Epstein-Barr y el síndrome de Duncan (síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X).

Se realiza una biopsia de un ganglio linfático si se confirman linfadenopatías en la radiografía de tórax, la TC o la PET. Si sólo hay adenopatías mediastínicas, los pacientes requieren una biopsia guiada por TC o por mediastinoscopia. Por lo general, los estudios deben incluir hemograma completo, fosfatasa alcalina, pruebas de funcionalidad renal y hepática, LDH y ácido úrico. Otras estudios dependen de los hallazgos (p. ej., RM en caso de síntomas de compresión de la médula espinal o alteraciones del SNC).

En la biopsia, los criterios histológicos incluyen la destrucción de la arquitectura normal de los ganglios linfáticos y la invasión de la cápsula y el tejido adiposo adyacente por células neoplásicas características. Los estudios de inmunofenotipificación para determinar la célula de origen son de gran valor para identificar subtipos específicos y ayudar a definir el pronóstico y el tratamiento; estos estudios también pueden efectuarse en células periféricas. La demostración del antígeno leucocitario común CD45 mediante inmunoperoxidasa descarta el cáncer metastásico, que a menudo figura entre los diagnósticos diferenciales de cánceres "indiferenciados". En tejidos fijados se puede realizar la prueba del antígeno leucocitario común, la mayoría de los estudios de marcadores de superficie y el reordenamiento de genes (para demostrar clonalidad de linfocitos B o linfocitos T). La citogenética y la citometría de flujo requieren tejido fresco.

Estadificación

Si bien de hecho hay linfomas no Hodgkin localizados, la enfermedad suele estar diseminada cuando se la la diagnostica. Los procedimientos de estadificación son TC de tórax, abdomen y pelvis, PET y biopsia de médula ósea. La estadificación final del linfoma no Hodgkin (véase Modificación de Cotswold de la estadificación de Ann Arbor del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin) es similar a la del linfoma de Hodgkin y se basa en los hallazgos clínicos y anatomopatológicos.

Pronóstico

Por lo general, el pronóstico es peor en los pacientes con linfomas de linfocitos T que en aquellos con tipo de linfocitos B, aunque los esquemas de tratamiento intensivo más modernos pueden reducir esta diferencia. El pronóstico de cada variante de linfoma no Hodgkin se relaciona con diferencias en la biología de las células tumorales.

La supervivencia también varía de acuerdo con otros factores. En los linfomas agresivos, suele utilizarse el Índice de Pronóstico Internacional (IPI). Éste considera 5 factores de riesgo:

  • Edad > 60

  • Mal estado funcional (que puede medirse con una herramienta del Eastern Cooperative Oncology Group)

  • Aumento de LDH

  • > 1 localización extraganglionar

  • Estadio III o IV

La evolución es peor cuanto mayor es el número de factores de riesgo. La supervivencia, determinada por el factor IPI, ha mejorado con el agregado de rituximab al esquema de quimioterapia convencional. En la actualidad, los pacientes de los grupos de riesgo más alto (pacientes con 4 o 5 factores de riesgo) presentan una supervivencia a 5 años del 50%. Los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo tienen una tasa de curación muy alta. Está empleándose un IPI modificado (IPI para linfoma folicular [FLIPI]) en los linfomas foliculares y en el linfoma difusa de linfocitos B grandes (IPI revisado [R-IPI]).

Tratamiento

  • Quimioterapia o radioterapia

  • Anticuerpo monoclonal anti-CD20, con quimioterapia o sin ella

  • En ocasiones, trasplante de células madre hematopoyéticas

El tratamiento varía considerablemente según los tipos celulares, que son demasiado numerosos para permitir un análisis detallado. Pueden efectuarse generalizaciones respecto de la enfermedad localizada versus la avanzada, y de las formas agresivas versus las poco malignas. El linfoma de Burkitt (ver Linfoma de Burkitt) y la micosis fungoide (ver Micosis Fungoide) se analizan por separado.

Enfermedad localizada (estadios I y II)

Los pacientes con linfomas poco malignos rara vez presentan enfermedad localizada, pero cuando lo hacen, la radioterapia regional puede ofrecer control a largo plazo. Sin embargo, puede haber recidivas > 10 años después de la radioterapia.

Alrededor de la mitad de los pacientes con linfomas agresivos presentan enfermedad localizada, en la que la quimioterapia combinada, con o sin radiación regional, suele ser curativa. Los pacientes con linfomas linfoblásticos o linfoma de Burkitt, aunque en apariencia estén localizados, deben recibir quimioterapia combinada intensiva con profilaxis menígea. El tratamiento puede requerir quimioterapia de mantenimiento pero es esperable la curación.

Enfermedad avanzada (estadios III y IV)

En los linfomas poco malignos, el tratamiento varía de manera considerable. Puede adoptarse una conducta expectante o puede usarse el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 específicos de células B o combinados con quimioterapia (un solo agente alquilante o esquemas de 2 o 3 fármacos). Los criterios considerados para seleccionar las opciones terapéuticas son la edad, la salud general, la distribución de la enfermedad, el volumen del tumor, la histología y los beneficios previstos del tratamiento. A veces se utiliza el tratamiento con anticuerpos radiomarcados.

En pacientes con linfomas de linfocitos B agresivos (p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes), la combinación farmacológica convencional es rituximab más ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina), vincristina y prednisona (R-CHOP). Se prevé la regresión completa de la enfermedad en 70% de los pacientes, lo que depende de la categoría del IPI. Más del 70% de los que presentan respuesta completa están curados, y las recidivas > 2 años después de finalizado el tratamiento son raras.

Las tasas de curación han mejorado con el uso de R-CHOP, de modo que se reserva el autotrasplante para pacientes con linfomas de linfocitos B recidivantes o agresivos, algunos pacientes jóvenes con linfoma de células del manto y algunos con linfomas de linfocitos T agresivos.

Recidiva del linfoma

La primera recidiva después de la quimioterapia inicial casi siempre se trata con autotrasplante de células madre. Por lo general, los pacientes deben ser 70 años de edad o tener una salud equivalente y enfermedad que responde, buen estado funcional, una fuente no contaminada de células madre y un número adecuado de células madre CD34+ (obtenidas de sangre periférica o de médula ósea). El tratamiento de consolidación mieloablativo puede consistir en quimioterapia con irradiación o sin ella. Está estudiándose la inmunoterapia postratamiento (p. ej., rituximab, vacunación, IL-2).

Un alotrasplante es la donación de células madre de un donante compatible (hermano, hermana, donante compatible no emparentado o sangre de cordón umbilical). Las células madre tienen un doble efecto: reconstituyen los recuentos normales de células sanguíneas y ejercen una posible acción injerto contra tumor.

En el linfoma agresivo, puede preverse una curación en el 30-50% de los pacientes elegibles sometidos a tratamiento mieloablativo y trasplante.

En los linfomas poco malignos, la tasa de curación con autotrasplante de células madre sigue siendo incierta, aunque puede ser superior a la observada con tratamiento paliativo secundario solo. El alotrasplante de intensidad reducida es una opción potencialmente curativa en algunos pacientes con linfoma de escasa malignidad.

La tasa de mortalidad de los pacientes sometidos a trasplante mieloablativo ha disminuido de manera sustancial al 2-5% en la mayoría de los procedimientos autólogos y a < 15% en la mayoría de los procedimientos alogénicos.

Complicaciones del tratamiento

Una secuela tardía de la quimioterapia convencional y en alta dosis es la aparición de segundos tumores, en especial mielodisplasias y leucemia mielógena aguda. La quimioterapia combinada con radioterapia aumenta este riesgo, aunque su incidencia es, de todos modos, sólo de alrededor del 3%.

Conceptos clave

  • Los linfomas no Hodgkin son un grupo de cánceres relacionados que involucran linfocitos; varían significativamente en su tasa de crecimiento y la respuesta al tratamiento.

  • Los linfomas no Hodgkin se superponen considerablemente con las leucemias.

  • La enfermedad habitualmente ya está diseminada en el momento del diagnóstico.

  • Las pruebas moleculares y genéticas son esenciales para el diagnóstico y el tratamiento.

Recursos en este artículo