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Tratamiento de los efectos adversos del tratamiento oncológico

Por Bruce A. Chabner, MD, Professor of Medicine;Clinical Director, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital Cancer Center ; Elizabeth Chabner Thompson, MD, MPH, Private Practice, New York Group for Plastic Surgery

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Los pacientes tratados por cáncer suelen presentar efectos adversos, cuyo tratamiento mejora la calidad de vida.

Náuseas y vómitos

Los pacientes con cáncer suelen presentan náuseas y vómitos que pueden deberse al propio cáncer (p. ej., síndromes paraneoplásicos) o a su tratamiento (p. ej., quimioterapia, radioterapia encefálica o abdominal). Sin embargo, las náuses y vómitos resistentes al tratamiento deben instar a realizar estudios adicionales, como pruebas de laboratorio básicas (electrolitos, pruebas de funcionalidad hepática, lipasa) y radiografías para investigar posible obstrucción intestinal o metástasis intracraneales.

Los antagonistas de los receptores de serotonina son los fármacos más eficaces, pero también los más costosos. Casi no se observa toxocidad con el granisetrón y el ondansetrón, aparte de cefalea e hipotensión ortostática. Se administra una dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón o una dosis de 10 mcg/kg granisetrón por vía IV antes de la quimioterapia. Pueden repetirse las dosis de ondansetrón 4 y 8 horas después de la primera dosis. La eficacia contra fármacos muy emetógenos, como los complejos de platino, puede mejorarse mediante la administración concomitante de dexametasona 8 mg IV administrados 30 minutos antes de la quimioterapia con dosis repetidas de 4 mg IV cada 8 h.

Un antagonista de la sustancia P/neurocinina-1, el aprepitant, puede disminuir las náuseas y vómitos debidos a quimioterapia emetógena. La dosis es de 125 mg VO 1 hora antes de la quimioterapia el día 1 y después 80 mg VO 1 hora antes de la quimioterapia los días 2 y 3.

Otros antieméticos tradicionales, como fenotiazinas (p. ej., proclorperazina 10 mg IV cada 8 h, prometazina 12,5 a 25 mg VO o IV cada 8 h) y metoclopramida 10 mg VO o IV administrados 30 min antes de la quimioterapia con dosis repetidas cada 6-8 h, son alternativas limitadas para pacientes con náuseas y vómitos de leves a moderados.

El dronabinol (Δ-9-tetrahidrocannabinol [THC]) es un tratamiento alternativo de las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia. El THC es el principal componente psicoactivo de la marihuana. Se desconoce su mecanismo de acción antiemético, pero los cannabinoides se unen a receptores opiáceos del prosencéfalo y pueden inhibir indirectamente el centro del vómito. El dronabinol se administra en dosis de 5 mg/m2 VO de 1 a 3 horas antes de la quimioterapia, con dosis repetidas cada 2-3 horas después del comienzo de la quimioterapia (máximo de 4-6 dosis/día). Sin embargo, su biodisponibilidad oral es variable, no es eficaz para inhibir las náuseas y vómitos de los esquemas de quimioterapia basados en platino y presenta efectos adversos significativos (p. ej., somnolencia, hipotensión ortostática, sequedad bucal, cambios del estado de ánimo, alteraciones visuales y de la sensación de tiempo). Puede ser más eficaz fumar marihuana. En algunos estados, puede obtenerse legalmente marihuana con este fin. Se la utiliza con menor frecuencia debido a los obstáculos para conseguirla y porque muchos pacientes no pueden tolerar fumar.

Las benzodiazepinas, como lorazepam 1-2 mg VO o IV administrados de 10 a 20 min antes de la quimioterapia, con dosis repetidas cada 4-6 h según sea necesario, a veces son útiles para las náuseas y vómitos resistentes al tratamiento o anticipatorios.

Citopenias

Durante la quimioterapia o la radioterapia, pueden aparecer anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Anemia

Por lo general, se observan síntomas clínicos y menor eficacia de la radioterapia con niveles de Hto < 30% o concentraciones de Hb < 10 g/dL, o antes en pacientes con arteriopatía coronaria o vasculopatía periférica. Puede iniciarse tratamiento con eritropoyetina recombinante cuando la Hb desciende a < 10 g/dL, lo que depende de los síntomas. Por lo general, de 150 a 300 unidades/kg SC 3 veces por semana (una dosis adecuada para adultos es de 10.000 unidades) es eficaz y disminuye la necesidad de transfusiones. Las formulaciones de eritropoyetina de acción más prolongada requieren dosificación menos frecuente (darbepoetina alfa 2,25 a 4,5 mcg/kg SC cada 1-2 semanas). Debe evitarse la administración innecesaria de eritropoyetina porque aumenta el riesgo de trombosis cardiovascular. Se pueden necesitar transfusiones de glóbulos rojos centrifugados para aliviar los síntomas cardiorrespiratorios graves, pero en general no deben administrarse a pacientes anémicos asintomáticas a menos que tengan una enfermedad cardiopulmonar subyacente significativa.

Trombocitopenia

Un recuento de plaquetas < 10.000/mL, en especial con hemorragia, requiere transfusión de concentrados de plaquetas. Hay moléculas pequeñas que simulan trombopoyetina, pero no se utilizan con frecuencia en el tratamiento del cáncer.

La depleción de leucocitos de los hemoderivados transfundidos puede prevenir la aloinmunización plaquetaria y debe utilizarse en pacientes en quienes se prevé la necesidad de transfundir plaquetas durante múltiples cursos de quimioterapia o en candidatos a trasplante de células madre. La depleción de leucocitos también reduce la probabilidad de transmitir citomegalovirus al paciente a través de los leucocitos. Asimismo, está indicado el uso de radiación gamma de los hemoderivados para inactivar los linfocitos y prevenir la enfermedad injerto contra huésped en pacientes sometidos a quimioterapia sumamente inmunosupresora.

Neutropenia

La neutropenia (Ver también Neutropenia), definida habitualmente por un recuento absoluto de neutróflos < 500/μL, predispone a infección potencialmente fatal inmediata.

Los pacientes afebriles con neutropenia requieren seguimiento ambulatorio estricto para detectar fiebre, y se les debe indicar que eviten el contacto con personas enfermas o lugares frecuentados por gran número de personas (p. ej., centros comerciales, aeropuertos). Si bien la mayoría de los pacientes no requieren antibióticos, aquellos con inmunosupresión grave (es decir, depleción o pérdida de función concomitantes de linfocitos T) y leucopenia a veces reciben trimetoprim/sulfametoxazol (un comprimido de doble concentración/día) como profilaxis contra Pneumocystis jirovecii. En pacientes trasplantados u otros que reciben quimioterapia en alta dosis, debe considerarse profilaxis antiviral (aciclovir 800 mg VO 2 veces al día o 400 mg IV cada 12 h) si las pruebas serológicas son positivas para virus herpes simple.

La fiebre> 38°C en un paciente con neutropenia es una urgencia. La evaluación debe incluir radiografía de tórax y cultivos de sangre, esputo, orina, materia fecal y cualquier lesión sospechosa de piel. La exploración incluye posibles sitios de abscesos (p. ej., piel, orejas), piel y mucosas para detectar lesiones herpéticas, retina para detectar lesiones vasculares sugestivas de infección metastásica y sitios de catéteres. En pacientes neutropénicos, se evita, si es posible, el tacto rectal y el uso de un termómetro rectal debido al riesgo de bacteriemia.

Los pacientes neutropénicos febriles deben recibir antibióticos de amplio espectro elegidos sobre la base del organismo más probable. Los esquemas habituales consisten en cefepima o ceftazidima en dosis de 2 g IV cada 8 h inmediatamente después de obtener las muestras para cultivo. Si hay infiltrados pulmonares difusos, debe buscarse el P. jirovecii en esputo y, si es positivo, iniciar el tratamiento apropiado. Si la fiebre resuelve dentro de las 72 horas de iniciados los antibióticos empíricos, se prosigue con ellos hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea > 500/μL. Si la fiebre persiste durante 120 h, deben agregarse fármacos antimicóticos para tratar posibles causas micóticas. En este momento hay que realizar una revaluación en busca de una infección oculta (que, a menudo, incluye TC de tórax y abdomen).

En algunos pacientes con neutropenia relacionada con la quimioterapia, en especial después de quimioterapia en alta dosis, puede usarse el factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) para acortar el período de leucopenia. Se pueden usar G-CSF 5 mcg/kg SC 1 vez al día hasta 14 días y formas de acción más prolongada (p. ej., pegfilgrastim 6 mg SC en dosis única 1 vez por ciclo de quimioterapia) para acelerar la recuperación de los leucocitos. Estos fármacos no deben administrarse en las primeras 24 horas después de la quimioterapia, y en el caso del pegfilgrastim, deben transcurrir por lo menos 14 días hasta la siguiente dosis de quimioterapia planificada. Estos fármacos se inician cuando comienza la fiebre o la sepsis o, en pacientes de alto riesgo afebriles, cuando los recuentos de neutróflios caen a < 500/μL.

Muchos centros realizan tratamiento ambulatorio con G-CSF de algunos pacientes de bajo riesgo con fiebre y neutropenia. Los candidatos no deben presentar hipotensión, alteración del sensorio, dificultad respiratorio, dolor no controlado ni enfermedades graves, como diabetes, cardiopatía o hipercalcemia. En estos casos, el esquema requiere seguimiento diario y a menudo implica la necesidad de servicios de enfermería ambulatoria e infusiones domiciliarias de antibióticos. Algunos esquemas incluyen antibióticos orales, como ciprofloxacina 750 mg VO 2 veces al día más amoxicilina/clavulanato 875 mg VO 2 veces al día o 500 mg VO 3 veces al día. Si no hay ningún programa institucional definido para el tratamiento y seguimiento de casos de fiebre y neutropenia en contexto ambulatorio, se requiere hospitalización.

Efectos digestivos

Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes en pacientes con cáncer.

Lesiones bucales

Las lesiones bucales, como úlceras, infecciones e inflamación, son frecuentes.

La candidiasis bucal puede tratarse con nistatina en suspensión oral, 5-10 mL 4 veces al día, pastillas de clotrimazol 10 mg 4 veces al día o fluconazol 100 mg VO 1 vez al día.

La mucositis debida a radioterapia puede causar dolor e impedir una ingesta oral suficiente, lo que provoca desnutrición y pérdida de peso. Los colutorios con analgésicos y los anestésicos tópicos (lidocaína viscosa al 2% 5-10 mL cada 2 hs u otras mezclas existentes en el mercado) antes de las comidas, una dieta blanda sin alimentos ni jugos cítricos y evitar los extremos de temperatura puede permitir que los pacientes coman y mantengan el peso. De no ser así, puede ser útil una sonda alimentaria si el intestino delgado es funcional. En la mucositis grave con diarrea o alteración funcional del intestino, puede requerirse alimentación parenteral.

Diarrea

La diarrea debida a radioterapia pelviana o quimioterapia puede aliviarse con fármacos antidiarreicos según sea necesario (p. ej., suspensión de caolín/pectina 60-120 mL de concentración habitual, o 30-60 mL de concentrado, VO ante el primer signo de diarrea y después de cada deposición desligada o según sea necesario; loperamida 2-4 mg VO después de cada deposición desligada; o difenoxilado/atropina 1-2 comprimidos VO cada 6 horas). En los pacientes sometidos a cirugía abdominal o que recibieron antibióticos de amplio espectro dentro de los 3 meses precedentes debe buscarse el Clostridium difficile en materia fecal.

Estreñimiento

El estreñimiento puede ser el resultado de la administración de opiáceos. Debe indicarse un laxante estimulante, como senna 2-6 comprimidos VO al acostarse o bisacodilo 10 mg VO al acostarse, cuando se anticipa la administración reiterada de opiáceos. El estreñimiento establecido puede tratarse con diversos fármacos (p. ej., bisacodilo 5-10 mg VO cada 12-24 horas, leche de magnesia 15-30 mL VO al acostarse, lactulosa 15-30 mL cada 12-24 horas, citrato de magnesio 250-500 mL VO una vez). Deben evitarse enemas y supositorios en pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Anorexia

El apetito puede disminuir por el tratamiento oncológico o por un síndrome paraneoplásico. Los corticoides (p. ej., dexametasona 4 mg VO una vez al día, prednisona 5-10 mg VO 1 vez al día) y el acetato de megestrol 400-800 mg 1 vez al día son muy eficaces. Sin embargo, el beneficio primario es el aumento variable del apetito y del peso, no una mejoría de la supervivencia ni de la calidad de vida.

Dolor

Debe preverse el dolor y tratarlo en forma agresiva (Ver también Tratamiento del dolor). La administración de varias clases de fármacos puede inducir mejor control del dolor con menos efectos adversos o menos intensos que el uso de una clase única de fármaco. Deben evitarse los AINE en pacientes con trombocitopenia. Los opiáceos son el pilar del tratamiento; se administran las 24 horas del día en dosis generalmente eficientes, con dosis suplementarias en casos de exacerbación ocasional del dolor. Si no es factible la vía oral, se administra fentanilo por vía transdérmica. Cuando se administran opiáceos, a menudo se requieren antieméticos y esquemas profilácticos contra el estreñimiento.

El dolor neuropático puede tratarse con gabapentina; la dosis requerida es alta (hasta 1200 mg VO 3 veces al día), pero debe comenzarse con una dosis baja (p. ej., 300 mg 3 veces al día) y aumentarla en algunas semanas. Alternativamente, puede probarse con un antidepresivo tricíclico (p. ej., nortriptilina 25-75 mg VO al acostarse).

Los tratamientos no farmacológicos útiles para el dolor son radioterapia focal, bloqueo nervioso y cirugía.

Depresión

La depresión suele pasar inadvertida. Puede aparecer en respuesta a la enfermedad (sus síntomas y consecuencias temidas), a efectos adversos de los tratamientos o a ambos. Los pacientes que reciben interferón pueden presentar depresión como efecto adverso. Asimismo, la alopecia, como efecto adverso de la radioterapia o la quimioetrapia, puede contribuir a este cuadro. La discusión franca de los temores del paciente a menudo puede aliviar la ansiedad. Con frecuencia, la depresión puede tratarse eficazmente (ver Trastornos depresivos).

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral puede ser secundario a la liberación de componentes intracelulares al torrente sanguíneo como resultado de la muerte de células tumorales después de la quimioterapia. Se observa principalmente en las leucemias agudas y los linfomas no Hodgkins, pero también puede aparecer en otros cánceres hematológicos y, rara vez, luego del tratamiento de tumores sólidos. Hay que sospecharlo en pacientes con una gran carga tumoral que presentan insuficiencia renal aguda después del tratamiento inicial. Las vacunas de células T utilizadas para tratar las leucemias de células B (véase Modalidades de tratamiento oncológico : Vacunas) pueden precipitar las lisis tumoral y la liberación de citocinas que pone en peligro la vida días o semanas después de la administración de la vacuna.

El diagnóstico se confirma por alguna combinación de los siguientes hallazgos:

  • Insuficiencia renal

  • Hipocalcemia (< 8 mg/dL)

  • Hiperuricemia (> 15 mg/dL)

  • Hiperfosfatemia (> 8 mg/dL)

Debe iniciarse alopurinol 200-400 mg/m2 1 vez al día, máximo 600 mg/día y solución salina normal por vía IV para lograr una diuresis > 2 L/día, con control de laboratorio y cardíaco estrictos. Los pacientes que tienen un cáncer con rápido recambio celular deben recibir alopurinol durante no menos de 2 días previos a la quimioterapia y durante ella; en los pacientes con alta carga celular, este esquema puede continuarse durante 10-14 días después del tratamiento. Todos estos pacientes deben recibir hidratación IV abundante para inducir una diuresis de por lo menos 100 mL/h antes del tratamiento. Si bien algunos médicos recomiendan NaHCO3 IV para alcalinizar la orina y aumentar la solubilización del ácido úrico, la alcalinización puede favorecer el depósito de fosfato de calcio en pacientes con hiperfosfatemia, y debe evitarse un pH de alrededor de 7. Alternativamente, puede usarse rasburicasa, una enzima que oxida el ácido úrico a alantoína (una molécula más soluble), para prevenir el síndrome de lisis tumoral. La dosis es de 0,15 a 0,2 mg/kg IV en 30 minutos 1 vez al día durante 5-7 días, iniciada habitualmente de 4 a 24 horas antes del primer tratamiento con quimioterapia. Los efectos adversos pueden ser anafilaxia, hemólisis, hemoglobinuria y metahemoglobinemia.