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Hemofilia

Por Joel L. Moake, MD, Professor of Medicine (Emeritus);Senior Research Scientist and Associate Director, Baylor College of Medicine;J. W. Cox Laboratory for Biomedical Engineering, Rice University

Información:
para pacientes

Las hemofilias son trastornos hemorrágicos hereditarios frecuentes causados por deficiencias del factor de coagulación VIII o IX. El grado de deficiencia del factor determina la probabilidad y la gravedad de la hemorragia. La hemorragia en tejidos profundos o articulaciones suele aparecer pocas horasd después del traumatismo. Se sospecha el diagnóstico en un paciente con aumento de TTP, y TP y recuento de plaquetas normales; se lo confirma por análisis de los factores específicos. El tratamiento consiste en la reposición del factor deficiente si se sospecha o confirma una hemorragia aguda o hay probabilidad de que ésta se produzca (p. ej., antes de una intervención quirúrgica).

La hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que afecta a alrededor del 80% de los pacientes con hemofilia, y la hemofilia B (deficiencia de factor IX) son idénticas en cuanto a manifestaciones clínicas y alteraciones de las pruebas de detección sistemática. Ambas son trastornos genéticos ligados al cromosoma X Se requieren análisis de los factores específicos para distinguirlas.

Etiología

La hemofilia en un trastorno hereditario que se debe a mutaciones, deleciones o inversiones que afectan al gen del factor VIII o del factor IX. Como estos genes se localizan en el cromosoma X, la hemofilia afecta casi exclusivamente a varones. Las hijas de hombres hemofílicos son portadoras obligadas, pero los hijos son normales. Cada hijo de una portadora tiene una probabilidad del 50% de presentar hemofilia, y cada hija tiene una probabilidad del 50% de ser portadora.

Fisiopatología

La hemostasia normal requiere > 30% de las concentraciones normales de factor VIII y IX. La mayoría de los pacientes con hemofilia tienen concentraciones < 5%; algunos tienen concentraciones extremadamente bajas (< 1%). El nivel funcional (actividad) de factor VIII o IX en la hemofilia A y B, y por lo tanto la gravedad de sangrado, varían dependiendo de la mutación específica en el gen del factor VIII o IX.

Por lo general, los portadores tienen concentraciones de alrededor del 50%; rara vez, la inactivación aleatoria de su cromosoma X normal en la vida embrionaria temprana determina que un portador tenga concentraciones de factor VIII o IX < 30%.

La mayoría de los pacientes con hemofilia que fueron tratados a principios de la década de 1980 se infectaron con HIV, debido a concentrados de factores contaminados. Algunos pacientes presentaron trombocitopenia inmunitaria secundaria a la infección por HIV, con la consiguiente exacerbación de la hemorragia.

Signos y síntomas

Los pacientes con hemofilia presentan hemorragias tisulares (p. ej., hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal). La hemorragia puede ser inmediata o producirse lentamente, lo que depende del grado de traumatismo y de la concentración plasmática de factor VIII o IX. A menudo, se percibe dolor cuando comienza la hemorragia, a veces antes de que aparezcan otros signos hemorrágicos. Las hemartrosis crónicas o recurrentes pueden causar sinovitis y artropatía. Aun un traumatismo de cráneo sin importancia puede provocar una hemorragia intracraneana. La hemorragia en la base de la lengua puede causar compresión de la vía aérea potencialmente fatal.

La hemofilia grave (concentración de factor VIII o IX < 1% de la normal) causa hemorragias graves toda la vida, que suelen comenzar poco después del nacimiento (p. ej., hematoma del cuero cabelludo después del parto o hemorragia excesiva tras la circuncisión). La hemofilia moderada (concentraciones de factores del 1 al 5% de las normales) suele causar hemorragias después de traumatismos mínimos. En la hemofilia leve (concentraciones de factores del 5 al 25% de las normales), puede haber hemorragias excesivas después de una operación o de extracciones dentales.

Diagnóstico

  • Recuento de plaquetas, TP, TTP, análisis de factor VIII y IX

  • En ocasiones, actividad y antígeno de factor de Von Willebrand, y composición de los multímeros

La hemofilia se sospecha en pacientes con hemorragia recurrente, hemartrosis sin causa reconocida o prolongación del TTP. Si se presume una hemofilia, se deben evaluar los niveles de TTP y TP, el recuento de plaquetas y se realizan un análisis de factor VIII y IX. En la hemofilia, hay prolongación del TTP, pero el TP y las plaquetas son normales. Los análisis de factor VIII y IX determinan el tipo y la gravedad de la hemofilia. Como las concentraciones de factor VIII también pueden disminuir en la enfermedad de Von Willebrand (EvW), se miden la actividad y el antígeno del factor de Von Willebrand (FvW) y su composición multimérica en pacientes con hemofilia A de diagnóstico reciente, en particular si el trastorno es leve y los antecedentes familiares indican que el trastorno afecta a miembros de la familia tanto de sexo masculino como femenino. A veces es posible precisar si una mujer es una verdadera portadora de hemofilia A determinando la concentración de factor VIII. De modo similar, la determinación de factor IX a menudo identifica a un portador de hemofilia B. El análisis por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de DNA que incluye el gen del factor VIII, que realizan centros especializados, puede usarse para el diagnóstico de estado de portador de hemofilia A y para el diagnóstico prenatal de hemofilia A mediante biopsia de vellosidades coriónicas a las 12 semanas o mediante amniocentesis a las 16 semanas. Estos procedimientos conllevan un riesgo de aborto del 0,5 al 1%.

Tras la exposición reiterada a reemplazo de factor VIII, alrededor del 15 al 35% de los pacientes con hemofilia A desarrollan isoanticuerpos (aloanticuerpos) contra el factor VIII que inhiben la actividad coagulante de cualquier factor VIII adicional infundido. Deben investigarse isoanticuerpos en los pacientes (p. ej., midiendo el grado de acortamiento del TTP inmediatamente después de mezclar plasma del paciente con un volumen igual de plasma normal y, después, repitiendo la determinación tras la incubación durante 1 hora), en especial antes de un procedimiento programado que requiere tratamiento de reemplazo. Si hay isoanticuerpos, pueden medirse sus títulos determinando el grado de inhibición del factor VIII por diluciones seriadas de plasma del paciente.

Perlas y errores

  • Como las concentraciones de factor VIII también pueden disminuir en la enfermedad de Von Willebrand (EvW), se miden la actividad del factor de Von Willebrand (FvW), el antígeno y su composición multimérica en pacientes con hemofilia A de diagnóstico reciente.

Prevención

Los pacientes deben evitar aspirina y AINE (ambos inhiben la función plaquetaria). Es esencial la atención odontológica regular, de manera de poder evitar las extracciones dentales o la cirugía odontológica. Deben administrarse fármacos por vía oral o IV; las inyecciones IM pueden causar hematomas. Los pacientes con hemofilia deben vacunarse contra la hepatitis B.

Tratamiento

  • Reemplazo del factor deficiente

  • En ocasiones, antifibrinolíticos

Si los síntomas sugieren una hemorragia, el tratamiento debe comenzar de inmediato, aun antes de completar las pruebas diagnósticas. Por ejemplo, el tratamiento de la cefalea que podría indicar una hemorragia intracraneal debe comenzar antes de completar una TC.

El tratamiento primario es el reemplazo del factor deficiente. En la hemofilia A, debe aumentarse en forma transitoria la concentración de factor VIII a

  • Alrededor del 30% de la normal para prevenir hemorragia después de una extracción dental o para abortar una hemorragia articular incipiente

  • 50% de la normal si ya hay evidencia de hemorragia articular o IM grave

  • 100% de la normal antes de cirugía mayor o si la hemorragia es intracraneal, intracardíaca o de otro tipo potencialmente fatal

Deben administrarse infusiones reiteradas al 50% de la dosis inicial calculada cada 8-12 horas para mantener concentraciones mínimas > 50% durante 7 a 10 días después de una cirugía mayor o de una hemorragia potencialmente fatal. Cada unidad/kg de factor VIII incrementa la concentración de factor VIII en alrededor del 2%. Por consiguiente, para aumentar la concentración de 0 a 50%, se requiren alrededor de 25 unidades/kg.

Puede administrarse factor VIII como concentrado de factor VIII purificado, que proviene de múltiples donantes. Si bien se lo somete a inactivación viral, ésta puede no eliminar los agentes del parvovirus o el virus de la hepatitis A. El factor VIII recombinante está libre de virus y por lo general se lo prefiere, a menos que los pacientes ya sean seropositivos para HIV o para hepatitis B o C.

En la hemofilia B puede administrarse el factor IX como producto viralmente inactivado purificado o recombinante cada 24 horas. Las concentraciones de corrección del factor son las mismas que en la hemofilia A. Sin embargo, para alcanzar estas concentraciones, la dosis debe ser más alta que en la hemofilia A, porque el factor IX es más pequeño que el factor VIII y, a diferencia de éste, muestra una extensa distribución extravascular.

El plasma fresco congelado contienen factores VIII y IX. Sin embargo, a menos que se realice intercambio de plasma, en general no es posible administrar suficiente plasma entero a los pacientes con hemofilia grave para aumentar el factor VIII o IX a concentraciones que prevengan o controlen la hemorragia. Por consiguiente, debe usarse plasma fresco congelado sólo si se requiere tratamiento de reemplazo rápido y no se dispone de concentrado del factor o el paciente presenta una coagulopatía aún no definida con precisión.

En pacientes con hemofilia que presentan un inhibidor del factor VIII, el tratamiento óptimo consiste en factor VII activado (VIIa) recombinante en altas dosis repetidas (p. ej., 90 mcg/kg).

Los tratamientos adyuvantes pueden incluir desmopresina o un fármaco antifibrinolítico. Como se analizó para la EvW (ver Tratamiento), la desmopresina puede elevar transitoriamente las concentraciones de factor VIII. Debe evaluarse la respuesta del paciente antes de usar la desmopresina con fines terapéuticos. Su administración después de un traumatismo menor o antes de una cirugía odontológica puede evitar el tratamiento de reemplazo. La desmopresina sólo debe usarse en pacientes con hemofilia A leve (concentraciones basales de factor VIII 5%) que presentan respuesta demostrada.

Debe indicarse un agente antifibrinolítico (ácido ε-aminocaproico 2,5 a 4 g VO 4 veces al día durante 1 semana o ácido tranexámico 1,0 a 1,5 g VO 3 o 4 veces al día durante 1 semana) para prevenir hemorragia tardía después de extracciones dentales u otro traumatismo de la mucosa bucofaríngea (p. ej., laceración de la lengua).

Conceptos clave

  • Las hemofilias son trastornos de la coagulación recesivos ligados al cromosoma X.

  • La hemofilia A (aproximadamente 80% de los pacientes) involucra una deficiencia de factor VIII, y la hemofilia B una deficiencia del factor IX.

  • Los pacientes sangran en los tejidos (p. ej., hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal) después de un traumatismo minimo; puede ocurrir una hemorragia intracraneana fatal.

  • El TTP está prolongado pero el TP y el recuento de plaquetas son normales; los análisis de factor VIII y IX determinan el tipo y la gravedad de la hemofilia.

  • Los pacientes con hemorragia o en los que se prevé el sangrado (p. ej., antes de la cirugía o la extracción dental) reciben factor de reemplazo, utilizando preferentemente un producto recombinante; la dosis depende de las circunstancias.

  • Alrededor del 15 a 35% de los pacientes con hemofilia A desarrollan anticuerpos contra el factor VIII.

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