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Macroglobulinemia

(Macroglobulinemia primaria, macroglobulinemia de Waldenström)

Por James R. Berenson, MD, President and Chief Medical Officer, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research, West Hollywood

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para pacientes

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La macroglobulinemia es un trastorno maligno de las células plasmáticas en el que los linfocitos B producen cantidades excesivas de proteínas M IgM. Las manifestaciones pueden consistir en hiperviscosidad, hemorragia, infecciones recurrentes y adenopatías generalizadas. El diagnóstico requiere examen de la médula ósea y demostración de proteína M. El tratamiento consiste en plasmaféresis según sea necesario para la hiperviscosidad, y tratamiento sistémico con fármacos alquilantes, corticoides, análogos de nucleósidos o anticuerpos monoclonales.

La macroglobulinemia, un cáncer infrecuente de linfocitos B, es más similar, desde el punto de vista clínico, a una enfermedad linfomatosa que al mieloma y otros trastornos de las células plasmáticas. Se desconoce la causa. Afecta con mayor frecuencia a hombres que a mujeres; la mediana de la edad es 65 años.

Después del mieloma, la macroglobulinemia es el segundo trastorno maligno, en orden de frecuencia, asociado con una gammapatía monoclonal. También pueden acumularse cantidades excesivas de proteínas M IgM en otros trastornos, lo que causa manifestaciones similares a las de la macroglobulinemia. Hay componentes IgM monoclonales pequeños en el suero de alrededor del 5% de los pacientes con linfoma no Hodgkin de linfocitos B; esta circunstancia se denomina linfoma macroglobulinémico. Además, en ocasiones hay proteínas M IgM en pacientes con leucemia linfocítica crónica u otros trastornos linfoproliferativos.

Las manifestaciones clínicas pueden deberse a la gran cantidad de proteínas IgM monoclonales de alto peso molecular circulantes en plasma, pero la mayoría de los pacientes no presentan problemas relacionados con altas concentraciones de IgM. Algunas de estas proteínas son anticuerpos dirigidos contra IgG autóloga (factores reumatoideos) o antígenos I (crioaglutininas). Alrededor del 10% son crioaglutininas. En el 5% de los pacientes, se observa amiloidosis secundaria.

Signos y síntomas

La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero pueden debutar con anemia o manifestaciones de síndrome de hiperviscosidad: cansancio, debilidad, hemorragia cutánea y mucosa, alteraciones visuales, síntomas de neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas cambiantes. Un aumento del volumen plasmático puede precipitar insuficiencia cardíaca. Puede haber sensibilidad al frío, síndrome de Raynaud o infecciones bacterianas recurrentes.

El examen físico puede mostrar linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y púrpura (que pocas veces puede ser la primera manifestación). La marcada ingurgitación y la estenosis localizada de las venas retinianas, que se asemejan a ristras de salchichas, sugieren un síndrome de hiperviscosidad. Las hemorragias retinianas, los exudados, los microaneurismas y el edema de papila aparecen en estadios tardíos.

Perlas y errores

  • La marcada ingurgitación y la estenosis localizada de las venas retinianas, que se asemejan a ristras de salchichas, sugieren un síndrome de hiperviscosidad.

Diagnóstico

  • Hemograma completo con plaquetas, índices hematimétricos y frotis de sangre periférica

  • Electroforesis de proteínas séricas, seguida de inmunofijación sérica y urinaria y niveles cuantitativos de inmunoglobulinas

  • Análisis de viscosidad sérica

  • Examen de médula ósea

  • En ocasiones, biopsia de ganglios linfáticos

Se sospecha una macroglobulinemia en pacientes con síntomas de hiperviscosidad u otros síntomas típicos, en particular si hay anemia. Sin embargo, a menudo se la diagnostica incidentalmente cuando la electroforesis de proteínas muestra una proteína M que se identifica como IgM por inmunofijación. La evaluación de laboratorio incluye pruebas para evaluar trastornos de las células plasmáticas (ver Mieloma múltiple), así como la determinación de crioglobulinas, factor reumatoideo y crioaglutininas; estudios de coagulación; y prueba de Coombs directa.

Es habitual encontrar una anemia normocítica normocrómica moderada, marcada formación en "pilas de monedas" de eritrocitos y eritrosedimentación acelerada. A veces hay leucopenia, linfocitosis relativa y trombocitopenia. Pueden encontrarse crioglobulinas, factor reumatoideo o crioaglutininas. Si hay crioaglutininas, la prueba de Coombs directa suele ser positiva. Pueden observarse diversas alteraciones de coagulación y plaquetarias funcionales. Los resultados de los estudios sistemáticos en sangre pueden ser falsos en caso de crioglobulinemia o marcada hiperviscosidad. En la mitad de los pacientes, hay disminución de las inmunoglobulinas normales.

La electroforesis con inmunofijación de orina concentrada suele revelar una cadena liviana monoclonal (por lo general, κ), pero la proteinuria de Bence Jones macroscópica es inusual. Los estudios de médula ósea muestran un aumento variable de células plasmáticas, linfocitos, linfocitos plasmocitoides y mastocitos. Las células linfoides pueden tener material ácido peryódico-Schiff–positivo. La biopsia de ganglio linfático, que se realiza si el examen de médula ósea es normal, se interpreta con frecuencia como un linfoma difuso bien diferenciado o uno linfocítico plasmocítico. Se determina la viscosidad sérica para confirmar la presunta hiperviscosidad que, cuando está presente, suele ser > 4,0 (normal, 1,4-1,8).

Tratamiento

  • Plasmaféresis (en caso de hiperviscosidad)

  • Corticosteroides, agentes alquilantes, análogos de nucleósidos, anticuerpos monoclonales (rituximab) o una combinación

  • Posiblemente, bortezomib, talidomida o lenalidomida

La evolución es variable, con una mediana de la supervivencia de 7 a 10 años. La edad > 60 años, la anemia y la crioglobulinemia predicen una supervivencia más corta.

A menudo, los pacientes no requieren ningún tratamiento durante muchos años. Si hay hiperviscosidad, el tratamiento inicial es la plasmaféresis, que revierte rápidamente el sangrado, así como las alteraciones neurológicas. Con frecuencia hay que repetir la plasmaféresis.

Los corticosteroides pueden ser eficaces en la reducción de la carga tumoral. El tratamiento con fármacos alquilantes orales puede estar indicado con fines paliativos, pero puede provocar mielotoxicidad. Los análogos de nucleósidos (fludarabina y 2-clorodeoxiadenosina) inducen respuestas en grandes números de pacientes con diagnóstico reciente pero se han asociado con alto riesgo de mielodisplasia y leucemia mieloide. El rituximab puede reducir la carga tumoral sin suprimir la hematopoyesis normal. Sin embargo, durante los primeros meses pueden aumentar las concentraciones de IgM, lo que exige realizar una plasmaféresis. El inhibidor del proteasoma bortezomib y los agentes inmunomoduladores talidomina y lenalidomida también son eficaces en este cáncer.

Conceptos clave

  • La macroglobulinemia es un trastorno maligno de las células plasmáticas en el que los linfocitos B producen cantidades excesivas de proteínas M IgM.

  • La mayoría de los pacientes son asintomáticos al inicio, pero muchos se presentan con anemia o síndrome de hiperviscosidad (cansancio, debilidad, hemorragia cutánea y mucosa, alteraciones visuales, cefalea, neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas).

  • Realizar electroforesis de proteínas séricas, seguida de inmunofijación sérica y urinaria, y niveles cuantitativos de inmunoglobulinas.

  • Tratar la hiperviscosidad utilizando plasmaféresis, que revierte rápidamente el sangrado, así como las alteraciones neurológicas.

  • Los corticosteroides, la fludarabina, el rituximab, el bortezomib y la talidomida o la lenalidomida pueden ser útiles; se pueden utilizar para la paliación agentes alquilantes.

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