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Policitemia vera

(Policitemia primaria)

Por Jane Liesveld, MD, Professor of Medicine, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, Fellow in Hematology and Medical Oncology, University of Rochester Medical Center

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La policitemia vera es un trastorno mieloproliferativo crónico, idiopático, caracterizado por un aumento de la masa eritrocítica, que suele manifestarse por aumento del Hto. Aumenta el riesgo de trombosis y a veces se observa una leucemia aguda o una transformación mielofibrótica. También puede haber hepatoesplenomegalia. El diagnóstico se realiza por hemograma completo, investigación de las mutaciones de JAK2 y criterios clínicos. El tratamiento consiste en flebotomía, aspirina en bajas dosis, fármacos mielosupresores para los pacientes de alto riesgo y pocas veces trasplante de células madre.

La policitemia vera es el más frecuente de los trastornos mieloprofilerativos; en los Estados Unidos, se estima que la incidencia es de 1,9/100.000 y aumenta con la edad. La policitemia vera puede ser ligeramente más frecuente en los hombres. El promedio de edad en el momento del diagnóstico es de alrededor de 60 años. La policitemia vera es muy rara en los niños.

Fisiopatología

La policitemia vera implica una mayor producción de todas las líneas celulares: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Por lo tanto, a veces se la denomina panmielosis, debido a las elevaciones de los 3 componentes de la sangre periférica. La hiperproducción limitada a los eritrocitos se denomina eritrocitosis; ésta puede observarse en la policitemia vera, pero es más frecuente que se deba a otras causas (eritrocitosis secundaria;ver eritrocitosis secundaria). En la policitemia vera, la producción de eritrocitos es independiente de las concentraciones de eritropoyetina.

La hematopoyesis extramedular tiene lugar en el bazo, el hígado y otros sitios con potencial para la formación de células sanguíneas. Se observa un aumento del recambio de células de sangre periférica. Finalmente, puede haber progresión a una fase tardía, con un fenotipo indistinguible del de la mielofibrosis primaria. La transformación a una leucemia aguda es rara, aunque el riesgo aumenta en caso de exposición a agentes alquilantes, como clorambucilo y fósforo radiactivos (principalmente de importancia histórica).

Complicaciones

En la policitemia vera se produce una expansión de la volemia y cierta hiperviscosidad. Los pacientes son proclives a presentar trombosis. Ésta puede afectar la mayoría de los vasos sanguíneos y causar accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, IAM (infarto de miocardio), oclusión de arterias o venas retinianas, infarto esplénico (a menudo, con frote) o síndrome de Budd-Chiari (ver Síndrome de Budd-Chiari). Antes, la mayoría de los especialistas consideraban que la hiperviscosidad era el factor predisponente para la trombosis. Estudios más recientes sugieren que el riesgo de trombosis puede estar relacionado principalmente con el grado de leucocitosis. Sin embargo, esta hipótesis aún debe confirmarse en ensayos prospectivos, especializados.

Las plaquetas pueden tener alteraciones funcionales, que predisponen a mayor sangrado. El aumento del recambio celular puede causar hiperuricemia, que aumenta el riesgo de gota y cálculos renales de uratos.

Base genética

La hematopoyesis clonal es la característica distintiva de policitemia vera, lo que sugiere que la causa de la proliferación es una mutación de las células madre hematopoyéticas. La mutación JAK2 V617F (o alguna de otras mutaciones de JAK2 más raras) está presente en casi todos los pacientes con policitemia vera. Sin embargo, casi sin duda existen 1 o más mutaciones que desencadenan la enfermedad. Estas mutaciones inducen la activación sostenida de la proteína JAK2, que causa una producción celular excesiva independiente de las concentraciones de eritropoyetina.

Signos y síntomas

A menudo, la policitemia vera por sí misma es asintomática. En ocasiones, el aumento de volumen eritrocítico y de viscosidad causa debilidad, cefalea, mareos, alteraciones visuales, cansancio y disnea. Con frecuencia, hay prurito, en particular después de un baño caliente. La cara puede estar roja y se observa ingurgitación de las venas retinianas. Las palmas y los pies pueden estar rojos, calientes y dolorosos, a veces con isquemia digital (eritromelalgia). La hepatomegalia es común, y > 75% de los pacientes presentan esplenomegalia (que puede ser masiva).

La trombosis puede causar síntomas en la zona afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o hinchazón en las piernas en caso de trombosis de miembros inferiores, pérdida de visión unilateral en caso de oclusión vascular retiniana).

Alrededor del 10% de los pacientes presentan hemorragia (en general, digestiva).

El hipermetabolismo puede causar fiebre baja y pérdida de peso, y sugiere una progresión a la policitemia de fase tardía que es clínicamente indistinguible de la mielofibrosis primaria.

Diagnóstico

  • Hemograma completo

  • Investigación de mutaciones de JAK2

  • En ocasiones, examen de médula ósea y concentración sérica de eritropoyetina

  • Aplicación de los criterios de la OMS

A menudo, la policitemia vera se sospecha por primera por un hemograma anormal (p. ej., Hb > 18,5 g/dL en hombres o > 16,5 g/dL en mujeres), pero debe ser considerada en pacientes con síntomas sugestivos, en particular en el síndrome de Budd-Chiari (sin embargo, algunos pacientes presentan este síndrome antes de que aumente el Hto). Los neutrófilos y las plaquetas suelen estar aumentados, aunque no siempre; en pacientes que sólo presentan incremento de la Hb, puede haber policitemia vera, pero debe considerarse primero la eritrocitosis secundaria, una causa más frecuente de Hb elevada (ver eritrocitosis secundaria). También hay que considerar la policitemia vera en el caso raro de una concentración normal de Hb pero con microcitosis y evidencia de deficiencia de hierro; esta combinación de hallazgos puede observarse en la hematopoyesis con limitación de hierro, que es un signo característico de algunos casos de policitemia vera.

Se han establecido criterios de la OMS (Organización Mundial de la Salud) revisados (ver Criterios de la OMS revisados para el diagnóstico de policitemia vera*). En consecuencia, deben investigarse típicamente mutaciones JAK2 en los pacientes con presunta policitemia vera; no siempre es necesario el examen de médula ósea.

Cuando se estudia, el examen de la médula ósea generalmente muestra panmielosis, megacariocitos grandes y agrupados, y en ocasiones, fibras de reticulina. Sin embargo, ningún hallazgo en médula ósea diferencia en forma absoluta la policitemia vera de otros trastornos que causan eritrocitosis excesiva, como la policitemia familiar y congénita.

Por lo general, los pacientes con policitemia vera tienen concentraciones séricas de eritropoyetina bajas o normales bajas. Las concentraciones altas sugiere eritrocitosis secundaria.

La determinación de la masa eritrocítica por medio de eritrocitos marcados con cromo puede ayudar a diferenciar la policitemia verdadera de la relativa, y también la policitemia vera de otros trastornos mieloproliferativos. Sin embargo, esta prueba es tecnicamente difícil y pocas veces se realiza debido a su limitada disponibilidad.

Las alteraciones de laboratorio inespecíficas que pueden observarse en la policitemia vera son un aumento de la vitamina B12 y la capacidad de fijación de B12, hiperuricemia e hiperuricosuria (presentes en 30% de los pacientes), mayor expresión del gen PRV-1 en los leucocitos y menor expresión de C-mpl (el receptor de trombopoyetina) en los megacariocitos y las plaquetas. Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico.

Criterios de la OMS revisados para el diagnóstico de policitemia vera*

Nivel

Detalles

Criterios mayores

  • Evidencia de aumento del volumen de eritrocitos, incluidos 1 de los siguientes:

    • Hb >18,5 g/dL en hombres o > 16,5 g/dL en mujeres

    • Hb o Hto > en el percentil 99 del rango de referencia específico del método para edad, sexo y altitud de residencia

    • Hb > 17 g/dL en hombres o 15 g/dL en mujeres si se asocia con un aumento demostrado y sostenido de por lo menos 2 g/dL respecto del valor basal del paciente, no explicado por corrección de deficiencia de hierro

    • Aumento de la masa eritrocítica > 25% por encima del valor medio normal previsto

  • Presencia de la mutación JAK2 617VF o de otra funcionalmente similar (p. ej., mutación de JAK2 en el exón 12)

Criterios menores

  • Biopsia de médula ósea que muestra hipercelularidad para la edad, con crecimiento de los 3 linajes (panmielosis) y proliferación eritroide, granulocítica y megacariocítica prominente

  • Concentración sérica de eritropoyetina por debajo del rango de referencia normal

  • Formación de colonias eritroides endógenas in vitro

*El diagnóstico requiere de la presencia de 2 criterios mayores y un criterio menor, o la presencia del primer criterio mayor más 2 criterios menores.

Esta investigación fue publicada originalmente en Blood. Adaptado de Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al: Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 110:1092, 2007 © the American Society of Hematology.

Pronóstico

Por lo general, la policitemia vera se asocia con un acortamiento de la expectativa de vida. La mediana de la supervivencia de los pacientes es de alrededor de 8 a 15 años, aunque muchos viven mucho más. La trombosis es la causa de muerte más frecuente, seguida de complicaciones de la mielofibrosis y aparición de leucemia.

Tratamiento

  • Posiblemente terapia con aspirina

  • Posiblemente, flebotomía

  • Posiblemente, tratamiento mielosupresor

Como la policitemia vera es la única forma de eritrocitosis en la que puede estar indicado el tratamiento mielosupresor, el diagnóstico exacto es crucial. Debe individualizarse el tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la condición física, las manifestaciones clínicas y los hallazgos hematológicos. Los pacientes se clasifican como de alto riesgo o de bajo riesgo. Los pacientes de alto riesgo son > 60 años y presentan antecedentes de trombosis o ataques isquémicos transitorios (AIT) o de ambos.

Aspirina

La aspirina 81 a 100 mg VO 1 vez al día reduce la incidencia de complicaciones trombóticas. Por lo tanto, los pacientes sometidos a flebotomía sola o a flebotomía y mielosupresión deben recibir aspirina, a menos que esté contraindicada. Las dosis más altas de aspirina pueden asociarse con un riesgo alto de hemorragia.

Flebotomía

La flebotomía ha sido el pilar del tratamiento tanto en pacientes de alto riesgo como de bajo riesgo. Los umbrales habituales de flebotomía son Hto > 45% en hombres y > 42% en mujeres. Un ensayo controlado aleatorizado publicado en 2013 mostró que los pacientes asignados al azar a un hematocrito < 45% tuvieron una tasa significativamente menor de muerte cardiovascular y trombosis que aquellos con un Hto objetivo de 45 a 50%. En una minoría de pacientes con rubor sintomático y síntomas de hiperviscosidad, la flebotomía puede ser terapéutica.

Inicialmente, se extraen de 300 a 500 mL de sangre día por medio. En adultos mayores y pacientes con trastornos cardíacos o cerebrovasculares, se extrae un menor volumen de sangre (es decir, 200-300 mL 2 veces por semana). Una vez que el Hto está por debajo del valor objetivo, se lo controla mensualmente, y se lo mantiene en este nivel mediante flebotomías adicionales según sea necesario. Si es preciso, puede mantenerse la volemia con soluciones cristaloides o coloides. Las plaquetas pueden aumentar con la disminución del hematocrito, y puede ser necesaria anagrelida o hidroxiurea.

Tratamiento mielosupresor

El tratamiento mielosupresor está indicado en los pacientes de alto riesgo.

La hidroxiurea, que inhibe la enzima ribonucleósido difosfato reductasa, también se usa para inducir mielosupresión. No se ha mostrado claramente que sea leucemógena; sin embargo, la posibilidad de conversión leucémica, aunque pequeña, de hecho existe. La dosis inicial de hidroxiurea es de 500 a 1.000 mg VO 1 vez al día. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4.000/μL o el recuento de plaquetas a < 100.000/μL, se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando esos valores se normalizan. Es razonable titular la dosis de hidroxiurea para alcanzar un Hto casi normal, aunque no hay ninguna evidencia de que la titulación sea beneficiosa. Probablemente, es más importante la normalización del recuento de leucocitos, pero esta teoría no se ha demostrado de manera prospectiva. No hay ninguna evidencia de que se requiera normalización de las plaquetas, y algunos médicos no aumentan la dosis de hidroxiurea mientras el recuento de plaquetas sea < 1,5 million/μL. La toxicidad aguda es infrecuente; en ocasiones, los pacientes presentan erupción, síntomas digestivos, fiebre, alteraciones ungueales y úlceras cutáneas que pueden exigir la suspensión de la hidroxiurea.

Se ha utilizado interferón alfa-2b cuando la hidroxiurea no controla los recuentos sanguíneos o no es tolerada. En cambio, el interferón pegilado alfa-2b suele ser bien tolerado. Este fármaco incide en la enfermedad a nivel molecular, con toxicidad relativamente baja.

En la actualidad, están realizándose ensayos clínicos con varios inhibidores de la vía JAK2, fundamentalmente en pacientes con mielofibrosis avanzada y el ruxolitinib está aprobado para la mielofibrosis pospoliciemia vera.

Desde hace tiempo, se ha usado fósforo radiactivo (32P) como tratamiento de la policitemia vera, aunque su disponibilidad actualmente es muy limitada. Su tasa de éxito es del 80-90%. La remisión puede durar de 6 meses a varios años. El fósforo radiactivo es bien tolerado y requiere menos visitas de seguimiento una vez que el trastorno está controlado. Sin embargo, el fósforo radiactivo se asocia con mayor incidencia de transformación leucémica aguda, y la leucemia que sobreviene tras este tratamiento a menudo es resistente a la quimioterapia de inducción y nunca es curable. Por lo tanto, el tratamiento con fósforo radiactivo exige una cuidadosa selección de pacientes (p. ej., sólo se prescribe en pacientes en quienes se prevé la muerte por otros trastornos dentro de los 5 años). Debe ser utilizado sólo en raras ocasiones; muchos médicos no lo indican en absoluto.

Los agentes alquilantes como el clorambucilo son leucemógenos y deben ser evitados siempre que sea posible.

Tratamiento de las complicaciones

Debe tratarse la hiperuricemia con alopurinol 300 mg VO 1 vez al día si causa síntomas o si los pacientes reciben tratamiento mielosupresor simultáneo. El prurito puede tratarse con antihistamínicos, pero a menudo es difícil de controlar; con frecuencia, la mielosupresión es muy eficaz. La colestiramina, la ciproheptadina, la cimetidina o la paroxetina pueden ser eficaces. Después de bañarse, debe secarse suavemente la piel. La aspirina alivia los síntomas de eritromelalgia; pueden requerirse dosis más altas, pero aumentan el riesgo de hemorragia.

Conceptos clave

  • La policitemia vera es un trastorno mieloproliferativo crónico, idiopático, que involucra un aumento de la producción de todas las líneas celulares, que incluyen eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

  • La causa de la policitemia vera parece ser una mutación de las células madre hematopoyéticas que conduce a la activación sostenida de la proteína JAK2, lo que provoca una producción de células en exceso.

  • Las complicaciones incluyen trombosis, hemorragia e hiperuricemia; algunos pacientes finalmente desarrollan mielofibrosis o rara vez, la transformación a leucemia aguda.

  • La policitemia vera es a menudo la primera sospecha debido a una Hb elevada (> 18,5 g/dL en hombres, > 16,5 g/dL en mujeres); los neutrófilos y las plaquetas están a menudo aumentados, pero no siempre.

  • Evaluar en busca de mutaciones JAK y en ocasiones el examen de médula ósea y concentración sérica de eritropoyetina y aplicar los criterios de la OMS (ver Criterios de la OMS revisados para el diagnóstico de policitemia vera*).

  • El tratamiento debe ser individualizado, pero la mayoría de los pacientes deben tomar aspirina; la flebotomía dirigida a un Hto < 45% es probablemente útil; los pacientes de alto riesgo (edad > 60 años, antecedentes de trombosis o un ataque isquémico transitorio) pueden beneficiarse de fármacos mielosupresores (p. ej., hidroxiurea); se están evaluando los inhibidores de JAK2.

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