La púrpura trombocitopénica trombótica es un trastornos agudo fulminante caracterizado por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. Otras manifestaciones pueden incluir alteraciones del nivel de consciencia y a veces insuficiencia renal. El diagnóstico exige confirmar las alteraciones características en las pruebas de laboratorio, como la anemia hemolítica negativa en la prueba de antiglobulina directa y niveles bajos de ADAMTS13. El tratamiento consiste en plasmaféresis, corticosteroides, rituximab y rara vez caplacizumab.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos plaquetarios).
Fisiopatología de la púrpura trombocitopénica trombótica
La púrpura trombocitopénica trombótica (similar al síndrome urémico hemolítico) produce destrucción plaquetaria inmunológica. El daño endotelial es común. Filamentos sueltos de plaquetas y fibrina se depositan en múltiples vasos pequeños, los cuales dañan las plaquetas y los eritrocitos que los atraviesan, lo que causa trombocitopenia y anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). También se consumen plaquetas dentro de múltiples trombos pequeños, lo que contribuye al desarrollo de trombocitopenia.
Varios órganos presentan trombos lisos de plaquetas-factor de Von Willebrand (VWF) localizados, fundamentalmente, en las uniones arteriocapilares, descritos como microangiopatía trombótica. El encéfalo, el tubo digestivo y los riñones tienen mayor probabilidad de verse afectados. Aunque la afectación renal a menudo está presente en la biopsia (si se realiza), la lesión renal aguda grave es inusual, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome urémico hemolítico. Los microtrombos no incluyen eritrocitos (glóbulos rojos) ni fibrina (a diferencia de los trombos en la coagulación intravascular diseminada) y no muestran manifestaciones del infiltrado granulocítico de la pared del vaso característico de la vasculitis. Los trombos de los grandes vasos son infrecuentes.
Etiología de la púrpura trombocitopénica trombótica
La púrpura trombocitopénica trombótica es causada por
Actividad deficiente de la enzima plasmática ADAMTS13 congénita o adquirida
La enzima ADAMTS13 es una proteasa plasmática que divide el factor de von Willebrand en fragmentos más pequeños y, por lo tanto, elimina los multímeros de VWF inusualmente grandes que, de otro modo, se acumularían en las células endoteliales, donde pueden causar trombos plaquetarios. La actividad de ADAMTS13 generalmente tiene que ser < 10% de lo normal para que se manifieste la enfermedad. También pueden ser necesarios otros factores protrombóticos.
La mayoría de los casos son adquiridos e implican el desarrollo de un autoanticuerpo contra ADAMTS13. Los casos raros son hereditarios (síndrome de Upshaw-Schulman) e implican una mutación autosómica recesiva del gen ADAMTS13.
En muchos casos adquiridos se desconoce la causa del autoanticuerpo. Las causas conocidas y las asociaciones son
Sexo femenino
Etnia africana
Uso de desmopresina
Embarazo (la púrpura trombocitopénica trombótica es a menudo indistinguible de la preeclampsia o la eclampsia graves)
La microangiopatía trombótica similar a la púrpura trombocitopénica trombótica puede desencadenarse por varios medicamentos, como la quinina, la ciclosporina, el tacrolimús y los quimioterápicos contra el cáncer (p. ej., mitomicina C, gemcitabina). En la mayoría de los casos se cree que los fármacos dañan los vasos pequeños y causan microtrombos. A diferencia de la púrpura trombocitopénica trombótica, estos pacientes tienen invariablemente niveles normales de ADAMTS 13 y no responden al intercambio de plasma, los corticosteroides o la inhibición del complemento.
Signos y síntomas de la púrpura trombocitopénica trombótica
Los casos hereditarios a menudo se manifiestan en la lactancia y la primera infancia. Los casos adquiridos generalmente ocurren entre adultos. Los síntomas iniciales varían de leves y graduales a agudos y graves. Sin tratamiento, la enfermedad progresa y con frecuencia es letal.
La anemia generalmente causa debilidad y fatiga.
La trombocitopenia a menudo causa púrpura o sangrado.
Se observan manifestaciones de isquemia de distinta gravedad en múltiples órganos. Estas manifestaciones consisten en debilidad, confusión, convulsiones y/o coma, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y arritmias causadas por daño miocárdico. La fiebre generalmente no se presenta. Los síntomas y los signos de la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico son indistinguibles, excepto que los síntomas neurológicos son menos frecuentes en el síndrome urémico hemolítico.
Diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica
Hemograma completo con plaquetas, frotis de sangre periférica, recuento de reticulocitos, prueba de antiglobulina (Coombs) directa, lactato deshidrogenasa (LDH), tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), fibrinógeno, haptoglobina y bilirrubina sérica (directa e indirecta)
Análisis de orina y pruebas de la función renal
Actividad de ADAMTS 13 y niveles de autoanticuerpos
Exclusión de otros trastornos trombocitopénicos
Se sospecha púrpura trombocitopénica trombótica en pacientes con síntomas sugestivos, trombocitopenia y anemia. Si se sospecha el trastorno, se realizan análisis de orina, y pruebas de función renal, hemograma completo, frotis de sangre periférica, recuento de reticulocitos, LDH sérica, haptoglobina, ensayos de actividad de ADAMTS13 y autoanticuerpos (inhibidores), bilirrubina sérica (directa e indirecta) y prueba de antiglobulina directa. El reconocimiento temprano es importante para iniciar el tratamiento lo más rápido posible. Es posible que deba iniciarse la terapia en casos sospechosos antes de que se complete la prueba de confirmación de ADAMTS13 si otras manifestaciones de púrpura trombocitopénica trombótica (síntomas clínicos, trombocitopenia, LDH elevada, examen de frotis de sangre periférica) son conmpatibles con este diagnóstico.
El diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica se sugiere por los siguientes elementos:
Trombocitopenia y anemia
Eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre que indican hemólisis microangiopática (esquistocitos: células casco, glóbulos rojos triangulares, glóbulos rojos de aspecto distorsionado)
Evidencia de hemólisis (niveles decrecientes de hemoglobina, policromasia, recuento de reticulocitos elevado, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina elevadas en suero, haptoglobina reducida)
Prueba de antiglobulina directa negativa
Perfil de coagulación normal
La evaluación de la actividad de ADAMTS13 y de autoanticuerpos es apropiada en todos los pacientes con sospecha de púrpura trombocitopénica trombótica. Aunque el tratamiento inicial no debe retrasarse en espera de la prueba de ADAMS13, los resultados son importantes para guiar el tratamiento subsiguiente. Los niveles de ADAMTS13 < 10% con anticuerpos contra ADAMTS13 son característicos de la mayoría de los adultos con púrpura trombocitopénica trombótica, y estos pacientes responden a la plasmaféresis y a la inmunosupresión (corticosteroides y rituximab). Es poco probable que los pacientes con niveles de ADAMTS13 ≥ 10% y sin anticuerpos contra ADAMTS13 respondan a tales terapias, y deben evaluarse otras causas de anemia y trombocitopenia, como coagulación intravascular diseminada, sepsis, cáncer oculto con hipercoagulabilidad y tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau), preeclampsia, esclerosis sistemica, lupus eritematoso sistémico, hipertensión acelerada y rechazo agudo de aloinjerto renal. Unos pocos pacientes pueden tener niveles bajos de ADAMTS13 pero no presentan autoanticuerpos; dichos pacientes deben someterse a pruebas genéticas para detectar ADAMTS13 y confirmar el síndrome de Upshaw-Schulman congénito ya que solo requerirán una infusión de plasma sin necesidad de inmunosupresión. Los estudios genéticos también están indicadas en pacientes con inicio durante la infancia o el embarazo, episodios recurrentes, antecedentes familiares positivos u otras sospechas clínicas.
La trombocitopenia y la anemia hemolítica microangiopática sin otra causa reconocida son evidencia suficiente para un diagnóstico presuntivo.
Con autorización del editor. Publicado por Tefferi A, Li C. En Atlas of Clinical Hematology. Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica
Plasmaféresis
Corticosteroides y rituximab
Caplacizumab (rara vez)
La púrpura trombocitopénica trombótica no tratada es casi siempre letal. En cambio, con recambio de plasma, > 85% de los pacientes se recupera completamente. La plasmaféresis se inicia con urgencia y se continúa todos los días durante varios días o semanas hasta hallar evidencias de que la actividad de la enfermedad ha disminuido, mediante un recuento de plaquetas y un nivel de LDH normales. Los adultos con púrpura trombocitopénica trombótica también suelen recibir corticosteroides y rituximab.
El caplacizumab, una inmunoglobulina humanizada de dominio variable único (nanocuerpo) anti-factor de von Willebrand, inhibe la interacción entre multímeros y plaquetas inusualmente grandes del factor de von Willebrand. El caplacizumab parece acelerar la resolución de la trombocitopenia, pero puede aumentar la tendencia al sangrado. Si bien puede reducir la necesidad de plasmaféresis, solo rara vez produce una remisión de la enfermedad; su papel en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica es el tema de mucho debate, pero sigue no está claro.
La mayoría de los pacientes presentan solo un episodio de púrpura trombocitopénica trombótica. Sin embargo, se observan recaídas en alrededor del 40% de los que tienen una deficiencia importante de actividad de ADAMTS13 causada por un autoanticuerpo inhibidor de ADAMTS13. En pacientes con recidivas cuando se suspende el intercambio de plasma o en aquellos con recaídas, la inmunosupresión más intensiva con rituximab puede ser eficaz. Debe evaluarse rápidamente a los pacientes si aparecen síntomas sugestivos de recidiva.
Conceptos clave
Las plaquetas y los glóbulos rojos se destruyen no inmunológicamente por la acción de trombos microvasculares, dando lugar a trombocitopenia, anemia e isquemia orgánica.
La causa es una actividad deficiente de la proteasa ADAMTS13, que generalmente se debe a un autoanticuerpo adquirido pero rara vez a una mutación genética hereditaria.
La púrpura trombocitopénica trombótica no tratada suele ser letal.
El tratamiento oportuno con plasmaféresis junto con corticosteroides y rituximab da como resultado tasas de supervivencia > 85%.
