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Fibrosis quística

Por Beryl J. Rosenstein, MD, Professor of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital, Cystic Fibrosis Center

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para pacientes

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La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas que afecta fundamentalmente los aparatos digestivo y respiratorio. Provoca enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad hepatobiliar y concentraciones anormalmente altas de electrolitos en el sudor. El diagnóstico se realiza por la prueba del sudor o la identificación de 2 mutaciones que causan fibrosis quística en pacientes con síntomas característicos o un resultado positivo de la prueba de detección sistemática. El tratamiento es sintomático, con cuidados intensivos multidisciplinarios.

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética potencialmente fatal más frecuente en la población de raza blanca. En los Estados Unidos, se diagnostica en alrededor de 1/3300 recién nacidos de raza blanca, 1/15.300 recién nacidos de raza negra y 1/32.000 recién nacidos americanos de origen asiático. Gracias al mejor tratamiento y a la mayor expectativa de vida, alrededor del 50% de los pacientes con FQ en los Estados Unidos son adultos.

Etiología

Alrededor del 3% de la población de raza blanca es portadora del rasgo autosómico recesivo de FQ. El gen responsable se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Codifica una proteína asociada a la membrana denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La mutación más frecuente del gen, deleción de F508, se observa en alrededor del 70% de los alelos de FQ; se han identificado > 1.900 mutaciones menos frecuentes de CFTR. El CFTR es un canal de Cl regulado por cAMP, que controla el transporte de Cl y Na a través de las membranas epiteliales. Se consideran probables un grupo de funciones adicionales. La enfermedad sólo se manifiesta en homocigotos, aunque los heterocigotos pueden mostrar alteraciones sutiles del transporte epitelial de electrolitos, pero sin consecuencias clínicas. Las mutaciones del CFTR se han dividido en 5 clases, cada una de los cuales causa diferente gravedad de la enfermedad. Sin embargo, no hay una relación estricta entre las mutaciones específicas y la manifestación de la enfermedad, de modo que las pruebas clínicas (es decir, de la función del órgano) en lugar de la genotipificación es una mejor guía para el pronóstico.

Fisiopatología

Afecta casi todas las glándulas exocrinas, con distribución y grado de gravedad variable. Las glándulas pueden

  • Ser obstruidas por material eosinófilo viscoso o sólido que se deposita en la luz (páncreas, glándulas intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar y glándulas submaxilares)

  • Mostrar un aspecto histológico anormal y producir una cantidad excesiva de secreciones (glándulas traqueobronquiales y de Brunner)

  • Mostrar un aspecto histológico normal pero secretar una cantidad excesiva de Na y Cl (glándulas sudoríparas, parótida y salivales menores)

Respiratoria

Aunque los pulmones suelen ser histológicamente normales en el momento del nacimiento, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad pulmonar a partir de la lactancia o etapas tempranas de la infancia. El taponamiento por moco y la infección bacteriana crónica, acompañada de una respuesta inflamatoria pronunciada, lesionan las vías respiratorias y causan, finalmente, bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La evolución se caracteriza por exacerbaciones episódicas con infección y declinación progresiva de la función pulmonar.

Es probable que el daño pulmonar sea desencadenado por obstrucción difusa de las pequeñas vías respiratorias por secreciones mucosas anormalmente espesas. Se observa bronquiolitis y taponamiento mucopurulento de las vías respiratorias secundarios a obstrucción e infección. Las alteraciones de las vías respiratorias son más frecuentes que las alteraciones parenquimatosas, y el enfisema no es prominente. Alrededor del 50% de los pacientes presentan hiperreactividad bronquial que responde a los broncodilatadores. En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia crónica induce hipertrofia muscular de las arterias pulmonares, hipertensión pulmonar e hipertrofia ventricular derecha. Gran parte del daño pulmonar se debe a inflamación secundaria a la liberación de proteasas y citocinas proinflamatorias por las células en las vías respiratorias.

Los pulmones de la mayoría de los pacientes están colonizados por bacterias patógenas. En etapas evolutivas tempranas, el germen Staphylococcus aureus es el patógeno más frecuente, pero a medida que la enfermedad progresa, la Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo aislado con mayor frecuencia. Una variante mucoide de P. aeruginosa está singularmente asociada con FQ y conduce a un peor pronóstico que una variante no mucoide de Pseudomonas. La prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en el tracto respiratorio es ahora > 25%; los pacientes que están infectados con SARM tienen tasas de supervivencia más bajas que aquellos que no lo están. Se observa colonización por complejo Burkholderia cepacia en alrededor del 3% de los pacientes, que puede asociarse con deterioro pulmonar más rápido. Las micobacterias no tuberculosas, incluido el complejo Mycobacterium avium y M. abscessus, son patógenos respiratorios potenciales. La prevalencia varía con la edad y la ubicación geográfica y probablemente supera el 10%. La diferenciación entre infección y colonización puede ser difícil. Otros patógenos respiratorios comunes incluyen Stenotrophomonas maltophilia,Achromobacter xylosoxidans, y especies de Aspergillus

Digestiva

El páncreas, el intestino y el sistema hepatobiliar suelen estar afectados. En el 85-95% de los pacientes, hay compromiso de la función exocrina del páncreas. Una excepción corresponde a un subgrupo de pacientes que presentan ciertas mutaciones "leves" de FQ, en quienes no está afectada la función pancreática. Los pacientes con insuficiencia pancreática presentan malabsorción de grasas (y vitaminas liposolubles) y proteínas. El líquido duodenal es anormalmente viscoso y muestra ausencia o disminución de actividad enzimática y menor concentración de HCO3-; se observa ausencia o disminución de tripsina y quimotripsina. La disfunción pancreática endocrina es menos común, pero la diabetes mellitus está presente en aproximadamente el 2% de los niños, el 20% de los adolescentes, y al menos el 40% de los adultos.

El compromiso de los conductos biliares por estasis biliar y taponamiento biliar induce fibrosis hepática asintomática en el 30% de los pacientes. Aproximadamente el 2-3% de los pacientes progresan a una cirrosis biliar irreversible con várices e hipertensión portal, en general hacia los 12 años de edad. La insuficiencia hepatocelular es un evento raro y tardío. Hay mayor incidencia de colelitiasis, que suele ser asintomática.

En los recién nacidos, las secreciones intestinales anormalmente viscosas suelen provocar íleo meconial y, en ocasiones, tapón de meconio del colon. Los niños mayores y los adultos también pueden presentar estreñimiento intermitente o crónico y obstrucción intestinal.

Otros problemas digestivos son invaginación, vólvulo, prolapso rectal, absceso periapendicular, pancreatitis, un mayor riesgo de cáncer de las vías hepatobiliares y el aparato digestivo, reflujo gastroesofágico y esofagitis.

Otras

Se observa infertilidad en el 98% de los hombres adultos por mal desarrollo del conducto deferente u otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad es algo menor debido a las secreciones cervicales viscosas, aunque muchas de ellas han llevado embarazos a término. El resultado del embarazo tanto para la madre y el recién nacido está relacionado con la salud de la madre.

Otras complicaciones son osteopenia/osteoporosis, litiasis renal, anemia ferropénica y atralgias/artritis episódicas.

Signos y síntomas

Respiratorios

En el 50% de los pacientes en los que no se alcanza el diagnóstico por detección sistemática neonatal, aparecen manifestaciones pulmonares que, a menudo, comienzan en la lactancia. Las infecciones recurrentes o crónicas, asociadas a tos, producción de esputo y sibilancias, son frecuentes. La tos es el síntoma más molesto y a menudo se acompaña de expectoración, arcadas, vómitos y trastornos del sueño. Con la progresión de la enfermedad, se observan retracción intercostal, uso de músculos respiratorios accesorios, tórax en tonel, hipocratismo digital y cianosis. El compromiso de las vías respiratorias superiores consiste en poliposis nasal y sinusitis crónica o recurrente. Los adolescentes pueden presentar retraso de crecimiento y de la pubertad, y reducción de la tolerancia al ejercicio. Las complicaciones pulmonares son neumotórax, infección por micobacterias no tuberculosas, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar.

Digestivos

El íleo meconial por obstrucción del íleo por meconio viscoso puede ser el primer signo y se observa en el 15-20% de los recién nacidos afectados por FQ. Por lo general, se manifiesta por distensión abdominal, vómitos y falta de eliminación de meconio. Algunos lactantes presentan perforación intestinal, con signos de peritonitis y shock. Los recién nacidos con síndrome de tapón de meconio muestran retraso de la eliminación de meconio. Pueden tener signos de obstrucción similares o síntomas muy leves y transitorios que pasan inadvertidos. Los pacientes de edad avanzada pueden tener episodios de estreñimiento o desarrollar episodios recurrentes y a veces crónicos de obstrucción parcial o completa del intestino delgado o grueso (síndrome de obstrucción intestinal distal). Los síntomas incluyen dolor abdominal tipo cólico, cambio en el patrón de las deposiciones, disminución del apetito, y a veces vómitos.

En lactantes sin íleo meconial, el retraso en recuperar el peso de nacimiento y el aumento de peso inadecuado a las 4-6 semanas de edad pueden anunciar el comienzo de la enfermedad.

En ocasiones, los lactantes con nutrición insuficiente, en especial si reciben una leche artificial hipoalergénica o una de soja, presentan edema generalizado secundario a malabsorción de proteínas.

Por lo general, la insuficiencia pancreática se manifiesta clínicamente en etapas tempranas de la vida y puede ser progresiva. Las manifestaciones consisten en deposiciones frecuentes de heces voluminosas, grasosas y de olor fétido, distensión abdominal y patrón de crecimiento deficiente, con disminución del tejido subcutáneo y la masa muscular pese a un apetito normal o voraz. Puede haber manifestaciones clínicas secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles.

Se observa prolapso rectal en el 20% de los lactantes y niños pequeños no tratados. El reflujo gastroesofágico es relativamente frecuente en niños mayores y adultos.

Otro

La sudoración excesiva en el clima cálido o de fiebre puede provocar episodios de deshidratación hiponatrémica/hipoclorémica e insuficiencia circulatoria. En climas áridos, los lactantes pueden presentar alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el sabor salado de la piel son muy sugestivos de FQ.

Diagnóstico

  • Detección sistemática neonatal universal

  • También puede ser sugerido por el resultado de la detección sistemática prenatal, antecedentes familiares o presentación sintomática

  • Confirmado por una prueba del sudor que revela aumento de Cl en el sudor en 2 ocasiones

  • También puede ser confirmado por la identificación de 2 mutaciones causantes de FQ (1 en cada cromosoma)

  • Puede pocas veces ser confirmado, en los casos atípicos, demostrando el transporte anormal de iones a través del epitelio nasal

La detección sistemática neonatal universal para FQ es ahora estándar en los Estados Unidos; > 90% de los casos se identifica por primera vez por la evaluación del recién nacido, pero alrededor del 10% no se diagnostica hasta la adolescencia o la edad adulta temprana. A pesar de los avances en las pruebas genéticas, la prueba de Cl en el sudor sigue siendo el estándar para confirmar un diagnóstico de FQ en la mayoría de los casos debido a su sensibilidad y especificidad, sencillez y disponibilidad.

Prueba del sudor

En esta prueba, se estimula la sudoración localizada con pilocarpina, se mide la cantidad de sudor y se determina la concentración de Cl (véase Rangos de concentración de Cl en sudor). Los resultados son válidos después de las 48 horas de vida, pero puede resultar difícil obtener una muestra de sudor adecuada (> 75 mg en papel de filtro o > 15 μL en una micropipeta) antes de las 2 semanas de edad. Los resultados falso-negativos son raros, pero pueden observarse por edema e hipoproteinemia o por una cantidad inadecuada de sudor. Por lo general, los resultados falso-positivos se deben a errores técnicos. El aumento transitorio de la concentración de cloro en sudor puede deberse a privación psicosocial (p. ej., maltrato infantil, abandono) y anorexia nerviosa. Si bien la concentración de cloro en el sudor aumenta ligeramente con la edad, la prueba del sudor es válida a todas las edades. Un resultado positivo de una prueba del sudor debe confirmarse mediante una segunda prueba de este tipo o por la identificación de 2 mutaciones causantes de FQ.

Rangos de concentración de Cl en sudor

Edad

Normal (mmol/L)

Intermedio (mmol/L)

Anormal (mmol/L)

≤ 6 meses

29

30–59

60

> 6 meses

39

40–59

60

Resultados intermedios de la prueba del sudor

Un pequeño subgrupo de pacientes tiene fenotipo de FQ leve o parcial y valores de cloro en sudor que se encuentran persistentemente en el rango intermedio o incluso normal. Además, hay pacientes que presentan manifestaciones de un solo órgano, como pancreatitis, sinusitis crónica o ausencia congénita bilateral del conducto deferente, que puede deberse a disfunción parcial de la proteína CFTR. En algunos de estos pacientes, el diagnóstico de FQ puede confirmarse mediante la identificación de 2 mutaciones que causan FQ, 1 en cada uno de los genes CFTR. Si no se detectan estas 2 mutaciones, pueden ser útiles estudios complementarios, como investigación de la función pancreática y estudios por la imagen del páncreas, TC de tórax de alta resolución, TC de senos paranasales, pruebas de funcionalidad pulmonar, evaluación urogenital en los varones y lavado broncoalveolar con investigación de la flora microbiana. Otras pruebas diagnósticas potencialmente útiles son análisis genético de CFTR ampliado y medición de la diferencia de potencial transepitelial nasal (basada en la mayor reabsorción de Na a través del epitelio, que es relativamente impermeable al cloro en pacientes con FQ).

Pruebas pancreáticas

Debe evaluarse la función pancreática en el momento del diagnóstico, en general por medición de la excreción fecal de grasas en 72 horas o de la concentración de elastasa pancreática humana en materia fecal. Esta última prueba es válida aun en presencia de enzimas pancreáticas exógenas. Los lactantes sin insuficiencia pancreática inicial que son portadores de 2 mutaciones "graves" deben ser sometidos a determinaciones seriadas para detectar la progresión a insuficiencia pancreática.

Evaluación respiratoria

Se realizan radiografías de tórax en períodos de deterioro o exacerbaciones pulmonares y de manera sistemática cada 1-2 años. La TC de tórax de alta resolución puede ser útil para definir de manera más precisa el grado de daño pulmonar y detectar anormalidades sutiles de las vías respiratorias. Ambas pueden mostrar hiperinsuflación y engrosamiento de la pared bronquial como primeros hallazgos. Las alteraciones ulteriores consisten en zonas de infiltrados, atelectasias y adenopatías hiliares. En la enfermedad avanzada, se observa atelectasia lobular o segmentaria, formación de quistes, bronquiectasias e hipertrofia del ventrículo derecho y la arteria pulmonar. Son características las opacidades digitiformes, ramificadas, que representan impactación mucoide en los bronquios dilatados.

La TC de los senos paranasales está indicada en pacientes con síntomas sinusales significativos o pólipos nasales, en quienes se considera cirugía sinusal endoscópica. Estos estudios casi siempre muestran opacificación persistente de los senos paranasales.

Las pruebas de funcionalidad pulmonar son los mejores indicadores del estado clínico y deben realizarse de rutina 4 veces por año y en las épocas de declinación clínica. En la actualidad, la función pulmonar puede evaluarse mediante una técnica de compresión toracoabdominal rápida con insuflación previa. Las pruebas de funcionalidad pulmonar indican hipoxemia, reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), del flujo espiratorio forzado entre el 25 y 75% del volumen espirado (FEF25-75) y del cociente VEF1/CVF y un aumento del volumen residual y del cociente entre volumen residual y capacidad pulmonar total. El 50% de los pacientes tiene evidencia de obstrucción reversible de las vías respiratorias según muestra la mejoría de la función pulmonar tras la administración en aerosol de un broncodilatador.

Deben realizarse cultivos bucofaríngeos o de esputo 4 veces por año, en especial en pacientes todavía no colonizados con P. aeruginosa. Está indicada la broncoscopia/lavado broncoalveolar cuando es importante definir con precisión la flora microbiana de las vías respiratorias inferiores del paciente (p. ej., para dirigir la selección de antibióticos) o para eliminar los tapones mucosos espesados.

Detección sistemática neonatal

La detección sistemática neonatal de la FQ es ahora universal en los Estados Unidos. La detección sistemática se basa en identificar una concentración elevada de tripsinógeno inmunorreactivo (TIR) en sangre. Hay 2 métodos para controlar un aumento de la concentración de TIR. En uno, se realiza una segunda prueba de TIR que, si también indica aumento, es seguida de una prueba del sudor. En el otro, el método más utilizado, la concentración elevada de TIR es seguida de una evaluación de mutaciones de CFTR y, si se identifican 1 o 2 mutaciones, se realiza una prueba del sudor. Para el diagnóstico, ambas estrategias tienen una sensibilidad de alrededor del 90-95%.

Detección sistemática de portadores

En los Estados Unidos, es posible realizar la detección sistemática de portadores de FQ, que se recomienda para parejas que planifican un embarazo o solicitan atención prenatal. Si ambos progenitores potenciales son portadores de una mutación de CFTR, puede efectuarse la detección prenatal en el feto mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. En estos casos, el asesoramiento prenatal se complica por la amplia variabilidad fenotípica de la FQ y la información incompleta sobre las consecuencias clínicas de muchas de las mutaciones de CFTR que se identifican por medio de la detección sistemática.

Pronóstico

En gran medida, la evolución depende del grado de compromiso pulmonar. El deterioro es inevitable, con debilitamiento y, en última instancia, la muerte, que suele obedecer a una combinación de insuficiencia respiratoria y corazón pulmonar. El pronóstico ha mejorado de manera sostenida en las últimas 5 décadas, sobre todo debido al tratamiento agresivo antes del comienzo de alteraciones pulmares irreversibles. En los Estados Unidos, la mediana de supervivencia es de 41 años. La supervivencia a largo plazo es significativamente mejor en pacientes sin insuficiencia pancreática. Asimismo, el perfil de mutaciones de CFTR, los genes modificadores, la microbiología de las vías respiratorias, la temperatura ambiente, la exposición a agentes de polución aérea (incluido humo de tabaco), la adherencia a los tratamientos prescritos y el nivel socioeconómico inciden en la evolución. El mejor factor predictivo de supervivencia es el VEF1 ajustado por edad y sexo.

Tratamiento

  • Sintomático, integral y multidisciplinario

  • Antibióticos, fármacos en aerosol para fluidificar las secreciones respiratorias y maniobras físicas para eliminarlas

  • Broncodilatadores inhalatorios y, en ocasiones, corticoides para aquellos que responden

  • Por lo general, suplementos de enzimas pancreáticas

  • Dieta alta en calorías (a veces requiere alimentación suplementaria por SNG)

  • Un potenciador de CFTR en pacientes con una mutación específica

El tratamiento integral e intensivo debe estar dirigido por un médico experimentado acompañado de un equipo multidisciplinario que incluya otros médicos, enfermeros, dietistas, terapeutas físicos y respiratorios, asesores, farmacéuticos y asistentes sociales. Los objetivos terapéuticos son matener un estado nutricional normal, prever o tratar en forma intensiva complicaciones pulmonares y de otro tipo, alentar la actividad física y suministrar apoyo psicosocial. Con asistencia apropiada, la mayoría de los pacientes pueden tener una adaptación adecuada para la edad en el hogar y la escuela. Pese a los innumerables problemas, los logros educacionales, ocupacionales y conyugales de los pacientes son impresionantes.

Respiratorio

El tratamiento de los problemas pulmonares se centra en la prevención de la obstrucción de las vías respiratorias y el control de la infección pulmonar. La profilaxis contra las infecciones pulmonares consiste en el mantenimiento de la inmunidad contra la tos ferina, Haemophilus influenzae, varicela, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae y sarampión, y la vacunación antigripal anual. En pacientes expuestos a gripe, puede usarse con fines profilácticos un inhibidor de la neuraminidasa. Se ha mostrado que la administración de palivizumab a lactantes con FQ para prevenir la infección por virus sincicial respiratorio es segura, pero no se ha demostrado su eficacia.

Se recomiendan las medidas de limpieza de las vías respiratorias, que consisten en drenaje postural, percusión, vibración y tos asistida en el momento del diagnóstico y deben realizarse en forma regular (ver Rehabilitación pulmonar). En pacientes mayores, pueden ser eficaces medidas alternativas de limpieza de las vías respiratorias, como ciclos activos de respiración, drenaje autógeno, dispositivos de presión espiratoria positiva y oscilación de alta frecuencia de la pared torácica. Se recomienda el ejercicio aeróbico regular; que también puede ayudar a limpiar las vías respiratorias.

En los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, pueden administrarse broncodilatadores en aerosol. Por lo general, los corticoides en aerosol no son eficaces. Está indicado el tratamiento con O2 en pacientes con insuficiencia pulmonar grave e hipoxemia.

En general, no está indicada la ventilación mecánica en la insuficiencia respiratoria crónica. Su uso debe limitarse a pacientes con buen estado basal, en quienes aparecen complicaciones respiratorias reversibles, en asociación con cirugía pulmonar o en aquellos en quienes el trasplante pulmonar es inminente. La ventilación no invasiva con presión positiva por vía nasal o por mascarilla facial también puede ser beneficiosa. Se utilizan ampliamente expectorantes orales, pero pocos datos avalan su eficacia. Deben desaconsejarse los antitusivos. El tratamiento diario a largo plazo con dornasa alfa en aerosol (desoxirribonucleasa humana recombinante), así como con solución salina hipertónica al 7% (en los pacientes > 6 años), ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones respiratorias.

El neumotórax se puede tratar con un drenaje cerrado con tubo de tórax. La toracotomía a cielo abierto o la toracoscopia con resección de ampollas pleurales y abrasión mecánica de las superficies pleurales son eficaces para tratar neumotórax recurrentes.

La hemoptisis masiva o recurrente se trata con embolización de las arterias bronquiales involucradas.

Los corticoides orales están indicados en lactantes con bronquiolitis prolongada y en pacientes con broncoespasmo resistente al tratamiento, aspergilosis pulmonar alérgica y complicaciones inflamatorias (p. ej., artritis, vasculitis). La administración a largo plazo de tratamiento corticoideo en días alternos puede enlentecer la declinación de la función pulmonar, pero debido a las complicaciones relacionadas con los corticoides, no se recomienda su uso sistemático. Los pacientes que reciben corticoides deben ser controlados en forma estricta para detectar evidencia de diabetes y retraso del crecimiento lineal.

El ibuprofeno, cuando se administra a lo largo de varios años en una dosis suficiente para alcanzar una concentración plasmática pico de 50 a 100 μg/mL, ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar, sobre todo en niños de 5 a 13 años. Debe individualizarse la dosis apropiada basándose en estudios farmacocinéticos.

El ivacaftor es un fármaco que potencia el canal iónico CFTR en pacientes con mutaciones en los genes siguientes: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D, R117H, o G970R; es el primer medicamento dirigido a una mutación específica de la FQ. El ivacaftor puede usarse en pacientes ≥ 6 años que portan 1 o 2 copias de esa mutación específica. El medicamento se administra por vía oral dos veces al día y puede mejorar la función pulmonar, aumentar el peso, disminuir los síntomas de FQ y las exacerbaciones pulmonares, y reducir y, a veces, normalizar las concentraciones de cloro en el sudor. Otros medicamentos que pueden corregir el CFTR defectuoso o potenciar la función de CFTR en otras mutaciones de FQ están bajo estudio.

Antibióticos

Para las exacerbaciones pulmonares leves, debe administrarse un curso corto de antibióticos sobre la base del cultivo y las pruebas de sensibilidad. Una penicilina resistente a penicilinasa (p. ej., cloxacilina o dicloxacilina), una cefalosporina (p.ej., cefalexina) o trimetoprima/sulfametoxazol es el fármaco de elección contra estafilococos. Se puede utilizar eritromicina, amoxicilina/ácido clavulánico, ampicilina, tetraciclina, linezolida, u ocasionalmente cloranfenicol. Para los pacientes colonizados con P. aeruginosa, un curso corto de tobramicina inhalada, o de aztreonam lisina (p. ej., 4 semanas) o una fluoroquinolona oral (p. ej., de 2 a 3 semanas) puede ser eficaz. Las fluoroquinolonas se han utilizado en forma segura en niños pequeños.

En las exacerbaciones pulmonares moderadas a graves, sobre todo en pacientes colonizados con P. aeruginosa, se recomienda tratamiento antibiótico IV. A menudo, los pacientes requieren hospitalización, pero aquellos seleccionados cuidadosamente pueden recibir el tratamiento en su hogar de manera segura. Las combinaciones de un aminoglucósido (p. ej., tobramicina, gentamicina) y una penicilina antipseudomónica se administran por vía IV. También puede ser útil la administración de IV de cefalosporinas y monobactámicos con actividad contra Pseudomonas. La dosis habitual inicial de tobramicina o gentamicina es de 2,5 a 3,5 mg/kg 3 veces al día, pero pueden requerirse dosis más altas (3,5 a 4 mg/kg 3 veces al día) para lograr concentraciones séricas aceptables (concentración pico de 8 a 10 μg/mL [11 a 17 μmol/L], concentración valle de < 2 μg/mL [< 4 μmol/L]). Alternativamente, se puede administrar tobramicina de manera segura y eficaz en una dosis diaria (10-12 mg/kg). Dada la mayor eliminación renal, pueden necesitarse altas dosis de algunas penicilinas para alcanzar concentraciones séricas adecuadas. Para los pacientes colonizados con S. aureus resistente a la meticilina, se puede añadir vancomicina o linezolida al régimen IV.

En pacientes con colonización crónica con P. aeruginosa, los antibióticos administrados en aerosol mejoran los parámetros clínicos y, quizá reducen la carga bacteriana de las vías respiratorias. El uso prolongado de tobramicina en aerosol, en meses alternos, o terapia con aztreonam lisina en asociación con azitromicina oral continua (todos los meses) administrada 3 veces por semana puede ser eficaz para mejorar o estabilizar la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares.

En general, no es posible la erradicación de la colonización crónica con Pseudomonas. Sin embargo, se ha mostrado que el tratamiento antibiótico temprano aproximadamente en el momento en que se infectaron inicialmente las vías respiratorias por cepas no mucoides de P. aeruginosa puede ser eficaz para erradicar el microorganismo durante algún tiempo. Las estrategias terapéuticas son variables, pero suelen consistir en tobramicina o colistín en aerosol a veces en asociación con una fluoroquinolona oral. Los pacientes que tienen una infección por micobacterias no tuberculosas clínicamente importante pueden requerir tratamiento a largo plazo con una combinación de antibióticos orales, en aerosol e IV.

Digestivo

En ocasiones, la obstrucción intestinal neonatal puede aliviarse por medio de enemas que contengan material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar; de lo contrario, puede ser necesaria la enterostomía quirúrgica para eliminar por lavado el meconio viscoso de la luz intestinal. Después del período neonatal, los episodios de obstrucción intestinal parcial (síndrome de obstrucción intestinal distal) pueden tratarse con enemas de material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar o acetilcisteína, o por administración oral de una solución balanceada de lavado intestinal. Un emoliente fecal, como el dioctilsulfosuccinato de sodio o la lactulosa, puede ayudar a prevenir estos episodios. Suele usarse ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo, en pacientes con hepatopatía causada por FQ, pero hay poca evidencia que avale su eficacia para prevenir la progresión de la estasis biliar a la cirrosis.

Las medicaciones de reemplazo de enzimas pancreáticas deben administrarse con todas las comidas y colaciones a los pacientes con insuficiencia pancreática. Los preparados enzimáticos más eficaces contienen pancreolipasa en microesferas o microcomprimidos recubiertos sensibles al pH. Por lo general, la dosis inicial en lactantes es de 2.000 a 4.000 UI de lipasa por 120 mL de fórmula o por cada toma de leche materna. Para los lactantes, las cápsulas se abren y los contenidos se mezclan con la comida. Después de la lactancia, se utiliza la dosis basadas en el peso a partir de 1.000 UI de lipasa/kg por comida en niños < 4 años y de 500 UI de lipasa/kg por comida en los > 4 años. Por lo general, se administra la mitad de la dosis convencional con las colaciones. Deben evitarse dosis > 2.500 UI de lipasa/kg por comida o > 10.000 UI de lipasa/kg por día, porque las altas dosis de enzimas se han asociado con colonopatía fibrosante. En pacientes con altos requerimientos de enzimas, la supresión ácida con un bloqueante H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede mejorar su eficacia.

El tratamiento dietético incluye calorías y proteínas suficientes para promover el crecimiento normal, de 30 a 50% más que pueden ser necesarios los aportes dietéticos recomendados habituales (ver Ingesta diaria recomendada* para algunos macronutrientes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies). El tratamiento dietético también consiste en una ingesta total de grasas de normal a alta para aumentar la densidad calórica de la dieta, un suplemento multivitamínico miscible en agua del doble del requerimiento diario recomendado y suplementación de sal durante la lactancia y los períodos de estrés térmico y mayor sudoración. Los lactantes que reciben antibióticos de amplio espectro y aquellos con hepatopatías y hemoptisis deben recibir suplementos adicionales de vitamina K. En lactantes con malabsorción grave, se pueden emplear fórmulas que contengan hidrolizados de proteínas y triglicéridos de cadena mediana en lugar de leche entera modificada. Para aumentar la ingesta calórica, puede recurrirse a suplementos de polímeros de glucosa y triglicéridos de cadena mediana. En pacientes que no logran mantener un estado nutricional adecuado, la suplementación enteral por SNG, gastrostomía o yeyunostomía pueden restablecer el crecimiento normal y estabilizar la función pulmonar (ver Soporte nutricional). En algunos pacientes, pueden ser útiles los estimulantes del apetito para potenciar el crecimiento.

Otros

La [diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) es causada por insuficiencia de insulina y comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La insulina es el único tratamiento recomendado. El tratamiento incluye un régimen de insulina, asesoramiento en nutrición, un programa de educación para el autocontrol de la diabetes, y el seguimiento de las complicaciones microvasculares. El plan debe llevarse a cabo en conjunción con un endocrinólogo con experiencia en el tratamiento tanto de CF y la diabetes.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha deben ser tratados con diuréticos, restricción de sal y O2.

La hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) puede mejorar la función pulmonar, aumentar la altura y el peso y el contenido mineral de los huesos, y reducir la tasa de hospitalización. Sin embargo, debido al costo y la inconveniencia añadidos, la rhGH no se utiliza comúnmente.

La cirugía puede estar indicada en casos de bronquiectasias o atelectasias localizadas que no pueden ser tratadas de manera eficaz con fármacos, pólipos nasales, sinusitis crónica, sangrado de várices esofágicas secundarias a hipertensión portal, patología vesicular y obstrucción intestinal por vólvulo o invaginación que no puede ser reducida con medidas conservadoras. Se ha realizado con éxito trasplante hepático en pacientes con hepatopatía terminal. En aquellos con enfermedad pulmonar avanzada, se ha realizado con éxito trasplante pulmonar bilateral cadavérico y lobular de donante vivo, así como trasplante hepático-pulmonar combinado en pacientes con hepatopatía y enfermedad pulmonar terminales. El trasplante pulmonar bilateral en caso de enfermedad pulmonar grave está tornándose más habitual y exitoso gracias a la experiencia y a las mejores técnicas. Alrededor del 60% de los pacientes vive 5 años después del trasplante de ambos pulmones, con una mejoría importante de su cuadro.

Cuidados terminales

El paciente y la familia merecen análisis sensibles del pronóstico y las preferencias sobre la asistencia durante todo el curso de la enfermedad, en especial a medida que la reserva pulmonar del paciente se vuelve cada vez más limitada. La mayoría de las personas que enfrentan el final de la vida con FQ serán adolescentes mayores o adultos, por lo que es apropiado que sean responsables de sus propias elecciones. Por consiguiente, deben saber cuál será la evolución y qué es posiblehacer. Una muestra de respeto por los pacientes con FQ es garantizar que reciban la información y la oportunidad de efectuar elecciones respecto de su vida, incluida una participación sustancial en determinar cómo y cuándo aceptar la muerte. A menudo, se requiere una discusión sobre trasplante. Al considerar este procedimiento, los pacientes deben contraponer los beneficios de sobrevivir más con un trasplante a la incertidumbre de obtenerlo y la carga continuada (aunque diferente) de vivir con un órgano trasplantado.

Los pacientes que se deterioran deben discutir la eventualidad de la muerte. Ellos y sus familias tienen que saber que, la mayoría de las veces, la muerte suele ser tranquila y sin demasiados síntomas. Cuando es apropiado, deben proponerse cuidados paliativos, incluida sedación suficiente, para garantizar una muerte plácida. Una estrategia útil para que considere el paciente es aceptar una prueba de tiempo limitado de tratamiento muy agresivo cuando sea necesario, pero acordar de antemano los parámetros que indicarán cuándo suspender las medidas agresivas.

Conceptos clave

  • La fibrosis quística es causada por uno de un gran número de mutaciones del gen para una proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que regula el transporte de Cl y Na a través de membranas epiteliales.

  • Las principales complicaciones afectan los pulmones, con el daño a las vías respiratorias pequeñas y grandes y las infecciones bacterianas crónicas y recurrentes, en particular por Pseudomonas.

  • Otras consecuencias importantes incluyen el mal funcionamiento del páncreas, lo que lleva a la mala absorción de nutrientes y vitaminas con un deterioro consiguiente del crecimiento y el desarrollo y, en pacientes de edad avanzada, diabetes.

  • Las medidas de limpieza de las vías respiratorias (p. ej., drenaje postural, percusión, vibración, tos asistida) se inician al momento del diagnóstico y se realizan de forma regular; se recomienda el ejercicio aeróbico regular.

  • Se administran antibióticos temprano en cualquier exacerbación pulmonar; la selección de medicamentos puede estar basada en el cultivo y las pruebas de sensibilidad.

  • La dieta debe ser suplementada con enzimas pancreáticas, vitaminas en dosis alta, y de 30 a 50% más de calorías derivadas principalmente de la grasa.

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