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Farmacocinética en niños

Por Cheston M. Berlin, Jr., MD, University Professor of Pediatrics and Professor of Pharmacology, Penn State University College of Medicine

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La farmacocinética hace referencia a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos (ver Farmacocinética).

Absorción

La absorción digestiva es afectada por los siguientes factores:

  • Secreción de ácido gástrico

  • Formación de sales biliares

  • Tiempo de vaciamiento gástrico

  • Motilidad intestinal

  • Longitud y superficie absortiva efectiva del intestino

  • Flora microbiana

Todos estos factores están reducidos en los recién nacidos (de término y prematuros) y todos pueden estar reducidos o aumentados en un niño enfermo de cualquier edad. La reducción de la secreción de ácido gástrico aumenta la biodisponibilidad de fármacos que son sensibles al ácido (p. ej., penicilina) y reduce la biodisponibilidad de los ácidos débiles (p. ej., fenobarbital). La menor formación de sales biliares reduce la biodisponibilidad de los fármacos lipófilos (p. ej., diazepam). La disminución del vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal aumentan el tiempo que demanda alcanzar concentraciones terapéuticas cuando se administran fármacos por vía enteral a lactantes < 3 meses. Las enzimas metabolizadoras de fármacos presentes en el intestino de lactantes pequeños son otra causa de menor absorción de fármacos. Los lactantes con atresia intestinal congénita o resección quirúrgica de intestino o que tienen sondas de alimentación yeyunales pueden presentar defectos absortivos específicos según la longitud del intestino perdido o derivado y la localización del segmento perdido.

A menudo, la absorción de los fármacos inyectados es errática debido a

  • Variabilidad de sus características químicas

  • Diferencias de absorción por sitio de inyección (IM o SC)

  • Variabilidad de la masa muscular en los niños

  • Enfermedad (p. ej., compromiso del estado circulatorio)

  • La variabilidad en la profundidad de la inyección (demasiado profunda o demasiado superficial)

Por lo general, se evitan las inyecciones IM en los niños debido al dolor y a la posibilidad de daño tisular, pero cuando es necesario, lo mejor es usar fármacos hidrosolubles porque no precipitan en el sitio de inyección.

En los recién nacidos y los lactantes pequeños, la absorción transdérmica puede ser mayor, porque el estrato córneo es delgado y el cociente superficie corporal/peso es mucho mayor que en los niños mayores y los adultos. Las alteraciones cutáneas (p. ej., abrasiones, eccema, quemaduras) aumentan la absorción en niños de cualquier edad.

Por lo general, el tratamiento farmacológico transrectal es apropiado sólo en urgencias cuando no se dispone de una vía IV (p. ej., administración rectal de diazepam en el estado epiléptico). El lugar de colocación del fármaco dentro de la cavidad rectal puede influir en la absorción debido a la diferencia de los sistemas de drenaje venoso. Los niños pequeños también pueden expulsar la droga antes de que ocurra una absorción importante.

La absorción de fármacos desde los pulmones (p. ej., β-agonistas en el asma, agente tensioactivo pulmonar en el síndrome de dificultad respiratoria) varía menos por parámetros fisiológicos y depende más de la fiabilidad del dispositivo de administración y la técnica del paciente o el responsable de su cuidado.

Distribución

El volumen de distribución de los fármacos se modifica en los niños con la edad, debido a cambios de la composición corporal (en especial, los volúmenes de agua extracelular y corporal total) y la unión a proteínas plasmáticas.

Se requieren dosis más altas (por kg de peso corporal) de fármacos hidrosolubles en niños pequeños, debido a que un mayor porcentaje de su peso corporal corresponde a agua (véase ver figura Cambios en la composición corporal con el crecimiento y el envejecimiento.). Por el contrario, se requieren dosis más bajas para evitar toxicidad a medida que el niño crece, como consecuencia de la declinación del porcentaje de agua en el peso corporal.

Cambios en la composición corporal con el crecimiento y el envejecimiento.

Adaptado de Puig M: Body composition and growth. En Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Muchos fármacos se unen a proteínas (fundamentalmente albúmina, glucoproteína α1-ácida y lipoproteínas); la unión a proteínas limita la distribución del fármaco libre por todo el organismo. Las concentraciones de albúmina y proteínas totales son más bajas en los recién nacidos, pero se acercan a los niveles adultos a los 10-12 meses. La menor unión a proteínas en los recién nacidos también se debe a diferencias cualitativas de las proteínas de unión y a unión competitiva por moléculas, como la bilirrubina y los ácidos grasos libres, que circulan en concentraciones más altas en recién nacidos y lactantes. El resultado neto puede ser mayores concentraciones de fármaco libre, mayor disponibilidad de fármacos en los sitios receptores, y efectos farmacológicos y mayor frecuencia de efectos adversos con concentraciones más bajas del fármaco.

Metabolismo y eliminación

El metabolismo y la eliminación varían con la edad y dependen del sustrato o el fármaco, pero la mayoría de los fármacos, y sobre todo la fenitoína, los barbitúricos, los analgésicos y los glucósidos cardíacos, tienen semividas plasmáticas que duplican o triplican las observadas en adultos.

El sistema de enzimas citocromo P-450 (CYP450) del intestino delgado y el hígado es el más importante para el metabolismo de fármacos. Las enzimas CYP450 inactivan los fármacos por

  • Oxidación, reducción e hidrólisis (metabolismo fase I)

  • Hidroxilación y conjugación (metabolismo fase II)

La actividad de la fase I está reducida en recién nacidos, aumenta progresivamente durante los primeros 6 meses de vida, supera las velocidades de los adultos en los primeros años para algunos fármacos, se enlentece durante la adolescencia y suele alcanzar tasas adultas a fines de la pubertad. Sin embargo, pueden alcanzarse velocidades metabólicas de adultos para algunos fármacos (p. ej., barbitúricos, fenitoína) a las 2-4 semanas del nacimiento. Asimismo, fármacos administrados en forma concomitante pueden inducir la actividad de CYP450 (lo que reduce las concentraciones y el efecto de los fármacos) o inhibirla (lo que aumenta las concentraciones y el efecto). Estas interacciones medicamentosas pueden provocar toxicidad de fármacos cuando hay inhibición de la actividad de CYP450 o una concentración inadecuada del fármaco cuando hay inducción de la actividad de CYP450. Los riñones, los pulmones y la piel también desempeñan un papel en el metabolismo de algunos fármacos, al igual que las enzimas intestinales metabolizadoras de fármacos en los recién nacidos. El metabolismo fase II varía considerablemente según el sustrato. La maduración de las enzimas responsables de la conjugación de la bilirrubina y el paracetamol es tardía; las enzimas responsables de la conjugación de la morfina son completamente maduras incluso en recién nacidos pretérmino.

Los metabolitos del fármaco se eliminan fundamentalmente a través de la bilis o los riñones. La eliminación renal depende de

  • Unión a proteínas plasmáticas

  • Flujo sanguíneo renal

  • TFG (tasa de filtración glomerular)

  • Secreción tubular

Todos estos factores se modifican en los primeros 2 años de vida. El flujo plasmático renal es bajo en el momento del nacimiento (12 mL/min) y alcanza los niveles adultos de 140 mL/min al año de edad. De modo similar, la TFG es de 2 a 4 mL/min en el momento del nacimiento, aumenta a 8-20 mL/min a los 2-3 días y alcanza niveles adultos de 120 mL/min a los 3-5 meses.

Dosificación de fármacos

Dados los factores previos, la dosificación de fármacos en niños < 12 años siempre es en función de la edad o el peso corporal. Este método es práctico, pero no siempre ideal. Aun en una población de edad y peso similares, los requerimientos de fármacos pueden ser distintos debido a diferencias madurativas de la absorción, el metabolismo y la eliminación. Así, cuando resulta práctico, los ajustes de dosis deben basarse en la concentración plasmática del fármaco (sin embargo, es posible que la concentración plasmática del fármaco no refleje la concentración del fármaco en el órgano diana). Lamentablemente, estos ajustes no son factibles para la mayoría de los fármacos. Los estudios realizados como consecuencia de la legislación federal (la Best Pharmaceuticals for Children Act de 2001 y la Pediatric Research Equity Act de 2003 [ambas renovadas en 2012]) han suministrado la dosificación de > 450 fármacos de los que previamente no había información sobre dosificación pediátrica.

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