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Neurofibromatosis

Por Margaret C. McBride, MD, Professor of Pediatrics (Neurology);Director, Neurodevelopmental Center, Northeastern Ohio Universities Colleges of Medicine and Pharmacology, Rootstown;Akron Children’s Hospital

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La neurofibromatosis se refiere a varios trastornos relacionados que tienen manifestaciones clínicas que se solapan, pero que ahora se sabe que tienen causas genéticas distintas. Esto causa varios tipos de tumores benignos o malignos que afectan nervios centrales o periféricos y a menudo causa máculas pigmentadas de la piel y, a veces otras manifestaciones. El diagnóstico es clínico. No existe un tratamiento específico, pero los tumores benignos se puede extirpar quirúrgicamente, y los tumores malignos (que son menos comunes) puede ser tratados con radioterapia o quimioterapia.

Hay varios tipos de neurofibromatosis.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1, o enfermedad de von Recklinghausen) es más frecuente y ocurre en 1 de 2.500 a 3.000 personas. Esta enfermedad causa manifestaciones neurológicas, cutáneas y, a veces, óseas o de partes blandas. El gen de la NF1 se encuentra en la banda 17q11.2 y codifica la síntesis de neurofibromina; se han identificado > 1.000 mutaciones. Aunque es un trastorno autosómico dominante, 20% a 50% de los casos son causados por una mutación de células germinales de novo.

La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) representa el 10% de los casos y se presenta en aproximadamente 1 de 35.000 personas. Se manifiesta principalmente como neuromas acústicos bilaterales congénitos (schwannomas vestibulares). El gen de la NF2 se encuentra en la banda 22q11 y codifica la síntesis de merlina, un supresor de tumores; se han identificado 200 mutaciones. La mayoría de las personas con NF2 lo han heredado de uno de sus padres.

La schwannomatosis, un trastorno poco común, ahora se clasifica como tercer tipo de neurofibromatosis. En 15% de los casos, este tipo es familiar y está relacionado con una mutación germinal en el gen SMARCB1, localizado en 22q11.23, muy cerca del gen NF2. En los casos restantes, no se conoce bien la base genética, pero en el tejido de algunos pacientes, el mismo gen está involucrado. Dos o más schwannomas se desarrollan en los nervios periféricos y son a veces muy dolorosos; sin embargo, no se desarrollan los neuromas acústicos. La schwannomatosis solía ser considerada una forma de NF2 porque se observan múltiples schwannomas en ambas condiciones; sin embargo, el cuadro clínico es diferente, y los genes implicados ahora son conocidos por ser distintos.

Los tumores pueden ser periféricos o centrales.

Los tumores periféricos son frecuentes en la NF1 y pueden aparecer en cualquier lugar del recorrido de nervios periféricos. Los tumores son neurofibromas, que se desarrollan a partir de las vainas nerviosas y consisten en mezclas de células de Schwann, fibroblastos, células neurales y mastocitos. La mayoría aparece durante la adolescencia. De vez en cuando, se transforman en tumores malignos de la vaina nerviosa. Hay múltiples formas:

  • Los neurofibromas cutáneos son blandos y carnosos.

  • Los neurofibromas subcutáneos son duros y nodulares.

  • Los neurofibromas plexiformes nodulares pueden afectar las raíces de los nervios espinales y, en general, crecen hacia el agujero intervertebral para dar origen a masas intraespinales y extraespinales (tumor en reloj de arena). La parte intraespinal puede comprimir la médula espinal.

  • Los neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutáneos o crecimiento amorfo excesivo del hueso o las células de Schwann subyacentes) pueden causar desfiguración y déficits distales al neurofibroma. También pueden malignizarse.

  • Los schwannomas derivan de las células de Schwann, rara vez sufren transformación maligna y pueden ocurrir en los nervios periféricos en cualquier parte del cuerpo.

Los tumores centrales tienen varias formas:

  • Gliomas ópticos: estos tumores son astrocitomas pilocíticos de bajo grado, que pueden ser asintomáticos o pueden progresar lo suficiente para comprimir el nervio óptico y causar ceguera. Se producen en los niños más pequeños; estos tumores pueden por lo general ser identificados después de los 10 años. Aparecen en la NF1.

  • Neuromas acústicos (schwannomas vestibulares): estos tumores pueden causar mareos, ataxia, sordera y acúfenos debido a la compresión del nervio craneal VIII; a veces causan debilidad facial debido a la compresión de la VII nervio adyacente. Ellos son el rasgo distintivo de la NF2.

  • Meningiomas: estos tumores se desarrollan en algunas personas, particularmente aquellos con NF2.

Signos y síntomas

Tipo 1

La mayoría de los pacientes son asintomáticos. Algunos presentan síntomas neurológicos o deformidades óseas. En > 90%, las lesiones cutáneas características son evidentes en el momento del nacimiento o aparecen durante la lactancia. Las lesiones son máculas similares a pecas de color café con leche, distribuidas la mayoría de las veces sobre el tronco, la pelvis y los pliegues flexores de codos y rodillas. Durante etapas tardías de la infancia, aparecen tumores cutáneos de color carne y tamaños y formas variables, que varían en número de varios a miles. Rara vez, aparecen neurofibromas plexiformes, que causan una estructura distorsionada de engrosamiento irregular, con deformidades grotescas.

Aunque los niños no afectados pueden tener 2 o 3 manchas café con leche, los niños con NF1 tienen ≥ 6 de tales máculas y, a menudo muchas más.

Los síntomas neurológicos varían según la localización y el número de neurofibromas. Las alteraciones óseas son

  • Displasia fibrosa

  • Quiste óseos subperiósticos

  • Festoneado vertebral

  • Escoliosis

  • Adelgazamiento de la cortical de los huesos largos

  • Seudoartrosis

  • Ausencia del ala mayor del hueso esfenoides (pared posterior de la órbita), con el consiguiente exoftalmos pulsátil

En algunos pacientes, se observan glioma óptico y nódulos de Lisch (hamartomas del iris). Los cambios de las paredes arteriales pueden causar enfermedad de Moyamoya o aneurismas arteriales intracraneales. Algunos niños tienen problemas de aprendizaje y ligera macrocefalia. Los niños y adolescentes con NF1 pueden tener leucemia infantil mielomonocítica crónica (leucemia mielomonocítica juvenil) y rabdomiosarcoma. Los feocromocitomas pueden manifestarse a cualquier edad. Los tumores malignos son mucho menos comunes, pero aún siguen siendo más frecuentes que en la población general; ellos incluyen los gliomas supratentoriales o del tronco cerebral y la transformación de neurofibromas plexiformes a los tumores malignos de la vaina nerviosa. Estos tumores pueden desarrollarse a cualquier edad.

Tipo 2

Los neuromas acústicos bilaterales aparecen y se tornan sintomáticos durante la infancia o la adultez temprana. Causan hipoacusia, inestabilidad y, a veces, cefalea o debilidad facial. Puede haber masas bilaterales en el octavo par craneal (nervio vestibulococlear). Los miembros de la familia pueden tener gliomas, meningiomas o schwannomas.

Diagnóstico

  • Evaluación clínica

  • TC o RM

La mayoría de los pacientes con NF1 se identifican durante exámenes sistemáticos, exámenes por consultas estéticas o evaluaciones de antecedentes familiares positivos. El diagnóstico de ambos tipos es clínico (véase el Diagnóstico de neurofibromatosis). Para los pocos niños que tienen 3-5 máculas café con leche de > 5 mm de diámetro, la ausencia de nódulos de Lisch en el examen oftalmológico sugiere que la NF1 no está presente.

La RM se realiza en pacientes con síntomas o signos neurológicos y en los niños más pequeños que cumplen los criterios clínicos para la NF1 y que pueden tener un glioma óptico cuando la prueba visual detallada no es posible. La RM ponderada en T2 puede mostrar inflamación del nervio óptico y lesiones hiperintensas del parénquima que cambian con el tiempo y se correlacionan con pequeñas estructuras quísticas en NF1; la RM puede ayudar a identificar neuromas acústicos o meningiomas en la NF2. Si se sospecha un neuroma acústico, se puede realizar una TC de la cresta petrosa; que por lo general muestra ensanchamiento del conducto auditivo.

Las pruebas genéticas no se realizan normalmente en estos trastornos porque no todas las mutaciones son conocidas y los criterios clínicos son claros.

Diagnóstico de neurofibromatosis

Tipo

Criterios

NF1

Deben estar presentes 2 de los siguientes:

  • 6 manchas café con leche con un diámetro, en su punto más ancho, > 5 mm en pacientes prepuberales y > 15 mm en pacientes pospuberales

  • 2 neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme

  • Pecas en la región axilar o inguinal

  • Glioma óptico

  • 2 nódulos de Lisch (hamartomas del iris)

  • Una lesión ósea característica (p. ej., displasia del esfenoides, adelgazamiento de la cortical de los huesos largos), con o sin seudoartrosis

  • Un progenitor, hermano o hijo con diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1

NF2

Debe estar presente 1 de los siguientes:

  • Masas bilaterales en el octavo par craneal observadas por TC o RM

  • Un padre, hermano o hijo con neurofibromatosis tipo 2 y una masa unilateral del octavo par o 2 cualesquiera de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma u opacidad lenticular sucapsular posterior juvenil

Schwannomatosis

  • ≥ 2 schwannomas no intradérmicos (al menos uno determinado por anatomía patológica)

  • No hay evidencia de neuroma vestibular en la RM de alta resolución

  • Ninguna mutación conocida del gen NF1

  • Un schwannoma no vestibular patológicamente confirmado y un familiar de primer grado que cumple con los criterios anteriores

Adaptado de Martuza RL, Eldredge R: Neurofibromatosis 2 (bilateral acoustic neurofibromatosis). Reproducido con autorización de The New England Journal of Medicine 318: 684-688, 1988; datos adicionales de Plotkin SR, Blakeley JO, Evans DG, et al: Actualización del International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria.. American Journal of Medical Genetics (Parte A) 161 (3): 405-416, 2013 y Chen SL, C Liu, Liu B, et al: Schwannomatosis: a new member of neurofibromatosis family. Chinese Medical Journal (Inglés) 126 (14): 2656-60, 2013.

Tratamiento

  • Posiblemente, cirugía o irradiación

No hay ningún tratamiento general. Los neurofibromas que causan síntomas graves pueden requerir resección quirúrgica o irradiación, aunque la cirugía puede abolir la función del nervio involucrado. Los gliomas ópticos o lesiones del SNC que se han vuelto malignas pueden tratarse con radioterapia o quimioterapia.

Es aconsejable el asesoramiento genético. Si alguno de los progenitores tiene una neurofibromatosis, el riesgo para la descendencia ulterior es del 50%; si ninguno de los progenitores presenta la enfermedad, el riesgo de los hijos siguientes es incierto, porque son frecuentes las mutaciones nuevas, sobre todo en NF1.

Conceptos clave

  • Hay 2 tipos principales de neurofibromatosis: NF1 y NF2; que son causados por mutaciones de genes.

  • NF1 provoca alteraciones cutáneas, neurológicas y óseas.

  • NF2 produce neurinomas bilaterales del acústico

  • El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos; se realizan neuroimágenes si los pacientes tienen anomalías neurológicas.

  • No existe un tratamiento específico, pero los neurofibromas que causan síntomas graves se puede extirpar quirúrgicamente o tratar con radioterapia.

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