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Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Información:
para pacientes

La mayoría de los trastornos hereditarios (errores congénitos) del metabolismo son raros; por consiguiente, hay que estar muy atento a la posibilidad de su presencia para diagnosticarlos. El diagnóstico oportuno permite el tratamiento temprano y puede ayudar a evitar complicaciones agudas y crónicas, compromiso del desarrollo e incluso la muerte.

Evaluación

Los signos y síntomas tienden a ser inespecíficos y se deben, más a menudo, a una causa distinta del trastorno hereditario del metabolismo (p. ej., infección); también deben investigarse estas causas más probables.

Anamnesis y examen físico

Los trastornos que se manifiestan en el período neonatal tienden a ser más graves; las manifestaciones de muchos de los trastornos suelen consistir en letargo, mala actitud alimentaria, vómitos y convulsiones. Los trastornos que se manifiestan en forma más tardía tienden a comprometer el crecimiento y el desarrollo, pero también puede haber vómitos, convulsiones y debilidad.

El retraso de crecimiento sugiere disminución del anabolismo o aumento del catabolismo, y puede deberse a menor disponibilidad de sustratos generadores de energía (p. ej., en la glucogenosis) o al uso ineficiente de energía o proteínas (p. ej., en acidemias orgánicas o defectos del ciclo de la urea).

El retraso del desarrollo puede reflejar déficit encefálico crónico de energía (p. ej., defectos de la fosforilación oxidativa), menor aporte de hidratos de carbono necesarios pero que no son sustratos para el metabolismo energético del encéfalo (p. ej., falta de uridina-5-difosfato-galactosa [UDP-galactosa] en la galactosemia no tratada) o déficit encefálico crónico de aminoácidos (p. ej., deficiencia de tirosina en la fenilcetonuria).

Los síntomas neuromusculares, como convulsiones, debilidad muscular, hipotonía, mioclonías y dolor muscular, y accidentes cerebrovasculares o coma pueden sugerir déficit agudo de energía en el encéfalo (p. ej., convulsiones hipoglucémicas en la glucogenosis tipo I, accidentes cerebrovasculares en los defectos de la fosforilación oxidativa mitocondrial) o en el músculo (p. ej., debilidad muscular en las formas musculares de glucogenosis). Asimismo, los síntomas neuromusculares pueden reflejar acumulación encefálica de compuestos tóxicos (p. ej., coma hiperamoniémico en los defectos del ciclo de la urea) o degradación tisular (p. ej., rabdomiólisis y mioglobinuria en pacientes con deficiencia de la hidroxiacil deshidrogenasa de cadena larga o formas musculares de glucogenosis).

La malformación encefálica congénita puede reflejar menor disponibilidad de energía (p. ej., menor producción de ATP en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa) o de precursores críticos (p. ej., disminución de colesterol en la deficiencia de 7-dehidrocolesterol reductasa o síndrome de Smith-Lemli-Opitz) durante el desarrollo fetal.

Los síntomas neurovegetativos pueden deberse a hipoglucemia causada por mayor consumo de glucosa o menor producción de glucosa (p. ej., vómitos, diaforesis, palidez y taquicardia en las glucogenosis o intolerancia hereditaria a la fructosa) o por acidosis metabólica (p. ej., vómitos y respiraciones de Kussmaul en acidemias orgánicas). Algunos cuadros causan ambas (p. ej., en la acidemia propiónica, la acumulación de acil-CoA provoca acidosis metabólica e inhibe la gluconeogénesis, con la consiguiente hipoglucemia).

La ictericia no fisiológica después del período neonatal suele reflejar hepatopatía intrínseca, en especial cuando se acompaña de aumento de las enzimas hepáticas, pero puede deberse a trastornos hereditarios del metabolismo (p. ej., galactosemia no tratada, intolerancia hereditaria a la fructosa, tirosinemia tipo I).

Los olores inusuales de los líquidos orgánicos reflejan acumulación de compuestos específicos (p. ej., olor a pies sudorosos en la acidemia isovalérica, olor ahumado dulce en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, olor rancio o a ratón en la fenilcetonuria, olor a repollo hervido en el tirosinemia).

En algunos trastornos, se observa cambio del color de la orina ante la exposición al aire (p. ej., marrón oscuro en la alcaptonuria, marrón violáceo en la porfiria).

La organomegalia puede reflejar ausencia de degradación de sustratos, que se acumulan dentro de las células del órgano (p. ej., hepatometalia en las formas hepáticas de glucogenosis y muchas tesaurismosis lisosómicas, cardiomegalia en la glucogenosis tipo II).

Las alteraciones oculares consisten en cataratas, en la deficiencia de galactocinasa o galactosemia clásica y en oftalmoplejía y degeneración retiniana en los defectos de la fosforilación oxidativa.

Estudios complementarios

Cuando se presume un trastorno hereditario del metabolismo, la evaluación comienza con pruebas de detección sistemática metabólicas simples, que suelen ser las siguientes:

  • Glucosa

  • Electrolitos

  • Hemograma completo y frotis periférico

  • Pruebas de funcionalidad hepática

  • Concentraciones de amoníaco

  • Análisis de orina

La determinación de glucosa detecta hipoglucemia o hiperglucemia; a veces, la medición debe hacerse en determinados momentos respecto de las comidas (p. ej., hipoglucemia en ayunas en la glucogenosis).

La determinación de electrolitos detecta acidosis metabólica y presencia o ausencia de hiato aniónico; a veces es necesario corroborar la acidosis metabólica mediante el estudio de gases en sangre arterial. La acisosis sin hiato aniónico se observa en trastornos hereditarios del metabolismo que causan daño tubular renal (p. ej., galactosemia, tirosinemia tipo I). La acidosis con hiato aniónico está presente en trastornos hereditarios del metabolismo en los que es habitual la acumulación de ácidos titulables, como acidemias metilmalónica y propiónica; también puede ser causada por acidosis láctica (p. ej., en la deficiencia de piruvato decarboxilasa o defectos de la fosforilación oxidativa mitocondrial). Cuando hay aumento del hiato aniónico, deben investigarse las concentraciones de ácido láctico y pirúvico. Un aumento del cociente ácido láctico:pirúvico distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de los trastornos del metabolismo del ácido pirúvico, en los que este cociente se mantiene normal.

El hemograma completo y el frotis periférico detectan hemólisis causada por déficit de energía de los eritrocitos o defectos de los leucocitos (p. ej., en algunos trastornos de la vía de las pentosas fosfato y la glucogenosis tipo Ib) y citopenia provocada por acumulación de metabolitos (p. ej., neutropenia en la acidemia propiónica por acumulación de propionil CoA).

Las pruebas de funcionalidad hepática detectan lesión o disfunción hepatocelular o ambas (p. ej., en la galactosemia no tratada, la intolerancia hereditaria a la fructosa o la tirosinemia tipo I).

En los defectos del ciclo de la urea, las acidemias orgánicas y los defectos de oxidación de ácidos grasos, se observa aumento de las concentraciones de amoníaco.

El análisis de orina detecta cetonuria (presente en algunas glucogenosis y muchas acidemias orgánicas); la ausencia de cetonas en presencia de acidosis sugiere un defecto de oxidación de ácidos grasos.

A veces, están indicadas pruebas más específicas cuando 1 de las pruebas de detección sistemática simples mencionadas antes avalan un trastorno hereditario del metabolismo. Los metabolitos de los hidratos de carbono, los mucopolisacáridos, los aminoácidos y los ácidos orgánicos pueden medirse directamente por cromatografía y espectrometría de masas. Las pruebas habituales consisten en determinación cuantitativa de aminoácidos plasmáticos, ácidos orgánicos en orina, perfil plasmático de acilcarnitina y perfil urinario de acilglicina; estos análisis han reemplazado pruebas de detección sistemática inespecíficas previas.

Las pruebas confirmatorias también pueden incluir biopsia (p. ej., biopsia hepática para distinguir formas hepáticas de glucogenosis de otros trastornos asociados con hepatomegalia, biopsia muscular para detectar fibras rojas rasgadas en la miopatía mitocondrial); estudios de enzimas (p. ej., usando células sanguíneas y cutáneas para diagnosticar tesaurismosis lisosómicas) y estudios de DNA, que identifican mutaciones génicas que causan enfermedades. Los estudios de DNA pueden efectuarse en casi todas las células (excepto eritrocitos y plaquetas), lo que evita la necesidad de biopsias tisulares; sin embargo, la sensibilidad para determinadas enfermedades a menudo es subóptima, porque no se han caracterizado todas la mutaciones causantes de enfermedades.

Las pruebas de provocación se utilizan de manera criteriosa para detectar síntomas, signos o alteraciones bioquímicas mensurales no detectables en el estado normal. La necesidad de pruebas de provocación ha disminuido gracias a la existencia de métodos altamente sensibles de detección de metabolitos, pero aún se utilizan en ocasiones. Entre ellas, se encuentran las pruebas de ayuno (p. ej., para provocar hipoglucemia en formas hepáticas de glucogenosis); pruebas de provocación (p. ej., administración de fructosa para desencadenar síntomas en la intolerancia hereditaria a la frucosa, administración de glucagón en formas hepáticas de glucogenosis [la falta de aparición de hiperglucemia sugiere la enfermedad]) y provocación fisiológica (p. ej., prueba de esfuerzo para inducir la producción de ácido láctico y otras alteraciones en las formas musculares de glucogenosis). A menudo, las pruebas de provocación se asocian con un elemento de riesgo, de manera que deben practicarse en condiciones bien controladas y con un plan definido para revertir los signos y síntomas.