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Tesaurismosis lisosómicas

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Información:
para pacientes

Las enzimas lisosómicas degradan las macromoléculas, ya sea las de la propia células (p. ej., cuando están reciclándose componentes estructurales celulares) o las adquiridas fuera de la célula. Las deficiencias o los defectos hereditarios de las enzimas lisosómicas (u otros componentes lisosómicos) pueden causar acumulación de metabolitos no degradados. Como hay numerosas deficiencias específicas, las tesaurismosis suelen agruparse bioquímicamente según el metabolito acumulado. Los subgrupos son

  • Mucopolisacaridosis

  • Esfingolipidosis (lipidosis)

  • Mucolipidosis

Las más importantes son las mucopolisacaridosis y las esfingolipidosis. La glucogenosis tipo 2 es una tesaurismosis lisosómica, pero la mayoría de las glucogenosis no lo son. Véase un listado más completo de tesaurismosis lisosómicas en el Cuadro Tesaurismosis lisosómicas.

Tesaurismosis lisosómicas

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

Mucopolisacaridosis (MPS)

MPS I-H (síndrme de Hurler; 607014)

MPS I-S (síndrome de Scheie; 607016)

MPS I H/S síndrome de (Hurler-Scheie; 607015)

α-l-Iduronidasa

IDUA (4p16.3)*

Comienzo: en I-H, primer año

En I-S, > 5 años

En I-H/S, 3–8 años

Metabolitos urinarios: dermatán sulfato, sulfato de heparina

Manifestaciones clínicas: turbidez corneal, articulaciones rígidas, contracturas, disostosis múltiple, cara tosca, cabello grueso, macroglosia, organomegalia, discapacidad intelectual con regresión, valvulopatía cardíaca, alteraciones visuales y auditivas, hernia inguinal y umbilical, apnea del sueño, hidrocefalia

Tratamiento: medidas sintomáticas, reemplazo de enzimas, trasplante de médula ósea o de células madre

MPS II (síndrome de Hunter; 309900)

Iduronato sulfato sulfatasa

IDS (Xq28)*

Comienzo: 2–4 años

Metabolitos urinarios: dermatán sulfato, sulfato de heparina

Manifestaciones clínicas: similares a las del síndrome de Hurler, pero más leves y sin turbidez corneal

En la forma leve, inteligencia normal

En la forma grave, discapacidad física e intelectual progresivas, muerte antes de los 15 años

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de células madre o de médula ósea

MPS III (síndrome de Sanfilippo)

Comienzo: 2–6 años

Metabolitos urinarios: sulfato de heparina

Manifestaciones clínicas: similares a las del síndrome de Hurler, pero con discapacidad intelectual grave y manifestaciones somáticas leves

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo III-A (252900)

Heparán-S-sulfato sulfamidasa

SGSH (17q25.3)*

Tipo III-B (252920)

N-acetil-D-glucosaminidasa

NAGLU (17q21)*

Tipo III-C (252930)

Acetil-CoA-glucosaminida N-acetiltransferasa

(14)

Tipo III-D (252940)

N-acetil-glucosaminina-6-sulfato sulfatasa

GNS (12q14)*

MPS IV (síndrome de Morquio)

Comienzo: 1–4 yr

Metabolitos urinarios: sulfato de queratina; en IV-B, también condroitín 6-sulfato

Manifestaciones clínicas: similares a las del síndrome de Hurler, pero con alteraciones óseas graves, como hipoplasia odontoidea; posiblemente, inteligencia normal

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo IV-A (253000)

Galactosamina-6-sulfato sulfatasa

GALNS (16q24.3)*

Tipo IV-B (253010)

β-Galactosidasa

GLB1 (3p21.33*; véase también gangliosidosis GM1, abajo)

MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy; 253200)

N-Acetil galactosamina α-4-sulfato sulfatasa (arilsulfatasa B)

ARSB (5q11-q13)*

Comienzo: variable, pero puede ser similar al síndrome de Hurler

Metabolitos urinarios: dermatán sulfato

Manifestaciones clínicas: similares a las del síndrome de Hurler, pero inteligencia normal

Tratamiento: medidas sintomáticas

MPS VII (síndrome de Sly; 253220)

β-glucuronidasa

GUSB (7q21.11)*

Comienzo: 1–4 años

Metabolitos urinarios: dermatán sulfato, sulfato de heprina, condroitín 4-, 6-sulfato

Manifestaciones clínicas: similares al síndrome de Hurler, pero mayor variación en la gravedad

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de células madre o de médula ósea

MPS IX (deficiencia de hialuronidasa; 601492)

Deficiencia de hialuronidasa

HYAL1 (3p21.3-p21.2)*

Comienzo: 6 meses

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: masas de partes blandas periarticulares bilaterales, características dismórficas, talla baja, inteligencia normal

Tratamiento: no establecido

Mucolipidosis (ML)

ML I

Véase Sialidosis tipo I (abajo)

ML II (enfermedad de células I; 252500)

Subunidad catalítica de N-Acetilglucosaminil-1-fosfotransferasa

GNPTA (4q21-q23)

Comienzo: primer año

Metabolitos urinarios: ausencia de mucopolisacáridos

Manifestaciones clínicas: similares a la del síndrome de Hurler, pero más graves; presencia de cuerpos de inclusión en fase densa en los fibroblastos (células I)

Tratamiento: medidas sintomáticas

ML III (seudopolidistrofia de Hurler)

N-acetilglucosaminil-1-fosfotransferasa

Comienzo: 2–4 yr

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: similar a ML, pero comienzo más tardío y posible supervivencia hasta la adultez

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo III-A (252600)

Subunidad catalítica

GNPTA (4q21-q23)*

Tipo III-C (252605)

Subunidad de reconocimiento de sustrato

GNPTAG (16p)*

ML IV

Véase Sialolipidosis (abajo)

Esfingolipidosis

Gangliosidosis GM1 generalizada

Gangliósido β-galactosidasa

GLB1 (3p21.33*; alélico a MPS IVB)

Tipo I (230500)

Comienzo del tipo I: 0–6 meses

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: cara tosca; córnea clara, mancha macular color rojo cereza, hiperplasia gingival, organomegalia, disostosis múltiple, hipertricosis, angioqueratoma corporal difuso, degeneración cerebral; muerte durante la lactancia

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo II (tipo juvenil; 230600)

Comienzo del tipo II: 6–12 meses

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: alteración de la marcha, espasticidad, distonía, pérdida de pautas psicomotoras, visceromegalia y alteraciones óseas leves

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo III (tipo adulto; 230650)

Comienzo del tipo III: 3–50 años

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: angioqueratoma corporal difuso, displasia espondiloepifisaria, disartria, disfunción cerebelosa; ausencia de marchas rojas maculares o visceromegalia

Tratamiento: medidas sintomáticas

Gangliosidosis GM2

Comienzo: en los tipos I y II, 5–6 meses

En el tipo III, 2–6 años

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: cara de muñeca; retina rojo cereza; ceguera temprana; reflejo de sobresalto exagerado; hipotonía inicial seguida de hipertonía; retraso psicomotor seguido de regresión, convulsiones y alteración de la sudoración; muerte hacia los 5 años de edad

En el tipo I, mayor frecuencia en judíos asquenazíes

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo I (enfermedad de Tay-Sachs; 272800)

β-hexosaminidasa A

HEXA (15q23-q24)*

Tipo II (enfermedad de Sandhoff; 268800)

β-hexosaminidasa B

HEXB (5q13)*

Tipo III (tipo juvenil)

β-hexosaminidasa A

Deficiencia de proteína activadora de GM2 (enfermedad de Tay-Sachs variante AB, GM2A; 272750)

Proteína activadora de GM2

GM2A (5q31.3-q33.1)*

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de células madres o médula ósea. Igual que el de GM2 tipos I y II

Enfermedad de Niemann-Pick (véase también enfermedad de Niemann-Pick tipos C y D, abajo)

Esfingomielinasa

SMPD1 (11p15.4-p15.1)*

Tipo A (257200)

Comienzo:< 6 meses

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, retina rojo cereza, infecciones respiratorias frecuentes, hepatoesplenomegalia, vómitos, estreñimiento, osteoporosis, linfadenopatías, hipotonía seguida de espasticidad, histiocitos azul marino en las biopsias tisulares, grandes células espumosas vacuoladas en médula ósea (células NP), muerte hacia los 3 años de edad

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de células madre o de médula ósea

Tipo B (607616)

Comienzo: variable

Manifestaciones clínicas: síntomas mucho más leves, ausencia de compromiso neurológico, supervivencia hasta la adultez

Mayor frecuencia en judíos asquenazíes

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de células madre o de médula ósea

Enfermedad de Gaucher

Glucosilceramida β-glucosidasa

GBA (1q21)*

Tipo I (forma adulta o crónica; 230800)

Comienzo: infancia o adolescencia

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: hepatoesplenomegalia, lesiones osteolíticas con dolor óseo, necrosis avascular de la cabeza femoral, compresión vertebral, trombocitopenia, anemia

Mayor frecuencia en judíos asquenazíes

Tratamiento: medidas sintomáticas, esplenectomía, reemplazo enzimático, trasplante de médula ósea o de células madre

Tipo II (forma infantil; 230900)

Comienzo: lactancia

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: hidropesía infantil, hepatoesplenomegalia, disfagia, lesiones óseas, hipertonicidad, parálisis seudobulbar, espasmo laríngeo, ictiosis, retraso del desarrollo, hiperesplenismo, muerte hacia los 2 años de edad

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo III (forma juvenil, tipo norrbottniano; 231000)

Comienzo: 4–8 años

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: similares al tipo II, excepto que más leve, posible supervivencia hasta la adultez

Tratamiento: medidas sintomáticas

Enfermedad de Farber (lipogranulomatosis; 228000)

Ceramidasa

ASAH (8p22-p21.3)*

Comienzo: primeras semanas de vida

Metabolitos urinarios: ceramida

Manifestaciones clínicas: lipogranulomatosis, nódulos subcutáneos periarticulares, irritabilidad, llanto ronco, retraso del crecimiento y psicomotor, insuficiencia respiratoria, histiocitosis en múltiples tejidos, nefropatía, hepatoesplenomegalia, mancha macular rojo cereza

Las variantes más leves a veces se dividen en 7 subtipos de acuerdo con la gravedad

Tratamiento: medidas sintomáticas

Enfermedad de Fabry (301500)

Trihexosilceramida α-galactosidasa

GLA (Xq22)*

Comienzo: infancia o adolescencia

Metabolitos urinarios: globosilceramida

Manifestaciones clínicas: crisis dolorosas que afectan los miembros y el abdomen precipitadas por estrés, cansancio o ejercicio; angioqueratoma; retraso del crecimiento y la pubertad; distrofia corneal; insfuciencia renal; miocardiopatía; IAM e insuficiencia cardíaca; hipertensión; linfedema; enfermedad pulmonar obstructiva; accidentes cerebrovasculares; convulsiones; muerte

Por lo general, sólo afecta a varones, pero en ocasiones, a mujeres

Tratamiento: medidas sintomáticas, reemplazo enzimático

Leucodistrofia metacromática (250100)

  • Forma infantil tardía

  • Forma juvenil

  • Forma adulta

  • Forma de seudodeficiencia

Arilsulfatasa A

ARSA (22q13.31)*

Comienzo: en la forma infantil tardía, 1–2 años

En la forma juvenil; de 4 años a la pubertad

En la forma adulta, cualquier edad después de la pubertad

Metabolitos urinarios: sulfátidos

Manifestaciones clínicas: atrofia óptica, disfunción de la vesícula biliar, incontinencia urinaria, hipotonía, alteración de la marcha, hiporreflexia seguida de hiperreflexia, parálisis bulbares, ataxia, corea, desmielinización y regresión del desarrollo, hiperproteinorraquia

En la forma adulta, también síntomas similares a los de esquizofrenia; seudodeficiencia caracterizada por leve disminución de la actividad enzimática sin degeneración neurológica

Tratamiento: medidas sintomáticas, consideración de trasplante de médula ósea o de células madre

Mucosulfatidosis (deficiencia múltiple de sulfatasa; 272200)

Factor 1 modificador de sulfatasa

SUMF1 (3p26)*

Comienzo: lactancia

Metabolitos urinarios: sulfátidos, mucopolisacáridos

Manifestaciones clínicas: similares a las de la forma infantil tardía de leucodistrofia metacromática, más ictiosis y disostosis múltiple

Tratamiento: medidas sintomáticas

Enfermedad de Krabbe (245200)

  • Forma infantil

  • Forma infantil tardía

  • Forma juvenil

  • Forma adulta

Galactosilceramida β-galactosidasa

GALC (14q31)*

Comienzo: en la forma infantil, 3–6 meses

En las formas infantil tardía y juvenil, 15 meses–17 años

En la forma adulta, variable

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, retraso del desarrollo seguido de regresión, sordera, ceguera, vómitos, hiperirritabilidad, hipersensibilidad a estímulos, hiperreflexia tendinosa profunda y espasticidad; convulsiones; atrofia cerebral difusa y desmielinización; hiperproteinorraquia; neuropatía periférica; fiebre episódica

En la forma adulta, suele haber preservación de los procesos mentales

Tratamiento: medidas sintomáticas, trasplante de médula ósea o de células madre

Deficiencias de proteínas activadoras de esfingolípidos

Comienzo: de la lactancia a la primera infancia

Metabolitos urinarios: sulfátidos

Manifestaciones clínicas: en la deficiencia de saposina B, manifestaciones similares a las de la leucodistrofia metacromática

En la deficiencia de saposina C, manifestaciones similares a las de la enfermedad de Gaucher tipo III

En la deficiencia de prosaposina, manifestaciones de las deficiencias de saposina B y C

Tratamiento: medidas sintomáticas; consideración de trasplante de médula ósea o de células madre; si hay manifestaciones de enfermedad de Gaucher, consideración de reemplazo enzimático

Deficiencia de prosaposina (176801)

Prosaposina

PSAP (10q22.1)*

Deficiencia de saposina B (deficiencia de activador de sulfátidos)

Saposina B

PSAP (10q22.1)*

Deficiencia de saposina C (deficiencia de activador de Gaucher)

Saposina C

PSAP (10q22.1)*

Otras lipidosis

Enfermedad de Niemann-Pick (véase también enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B, arriba)

Comienzo: altamente variable (etapas tempranas o tardías de la lactancia, adolescencia, adultez)

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: parálisis de la mirada vertical, hepatoesplenomegalia, ictericia neonatal, disfagia, hipotonía seguida de espasticidad, convulsiones, ataxia cerebelosa, disartria, retraso y degeneración psicomotores, psicosis y problemas de conducta, ascitis fetal, células espumosas e histiocitos azul marino como en la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B

El comienzo más temprano se asocia con progresión más rápida y supervivencia más breve

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo C1/Tipo D (257220)

Proteína NPC1

NPC1 (18q11-q12)*

Tipo C2 (607625)

Proteína secretora del epidídimo 1 (HE1; proteína NPC2n)

NPC2 (14q24.3)*

Deficiencia de lipasa ácida lisosómica (278000)

  • Enfermedad de Wolman

  • Tesaurismosis por colesteril ésteres (CESD)

Lipasa ácida lisosómica

LIPA (10q24-q25)*

Comienzo: en la enfermedad de Wolman, lactancia

En la CESD, variable

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento; vómitos; diarrea; esteatorrea; hepatoesplenomegalia; fibrosis hepática; hipertensión pulmonar; calcificación suprarrenal; alteraciones xantomatosas del hígado, las glándulas suprarrenales, los ganglios linfáticos, la médula ósea, el intestino delgado, los pulmones y el timo; hipercolesterolemia y lípidos plasmáticos de normales a levados; células espumosas en médula ósea

En la enfermedad de Wolman, muerte durante la lactancia

En la CESD, aterosclerosis prematura

Tratamiento: en la enfermedad de Wolman, ningún tratamiento eficaz

En la CESD, son útiles las estatinas más una dieta pobre en colesterol

Xantomatosis cerebrotendinosa (lipidosis por colestanol; 213700)

Esterol 27-hidroxilasa

CYP27A (2q33-qter)*

Comienzo: adolescencia

Metabolitos urinarios: aumento de alcohol biliar 7-α-hidroxilado

Manifestaciones clínicas: cataratas juveniles, xantomas tendinosos y cutáneos, xantelasma, fracturas, aterosclerosis, demencia, paresia de la médula espinal, ataxia cerebelosa, discapacidad del desarrollo, parálisis seudobulbar, leucodistrofia, neuropatía periférica

Tratamiento: ácido quenodesoxicólico, estatinas

Lipofuscinosis ceroidea neuronal

Comienzo: en la forma infantil, 6–12 meses

En la forma infantil tardía, 2-4 años

En las formas juveniles (incluida CLN9), 4–10 años

En la forma adulta, 20–39 años

En las formas infantiles variantes, 4–7 años

En la forma epilepsia progresiva, 5-10 años

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: en las formas infantil y tardía, retraso del desarrollo, microcefalia, atrofia óptica y cerebral, degeneración retininana, ceguera, contracturas en flexión, hipotonía, ataxia, mioclonías, convulsiones, pérdida del habla, hiperexcitabilidad, autofluorescencia neuronal, depósidos de gránulos osmiófilos en las células, aumento del ácido araquidónico sérico, disminución de ácido linoleico

En las formas juveniles y adultas, manifestaciones de las formas anteriores más signos extrapiramidales, pérdida progresiva de la capacidad de caminar, dificultades escolares y conductuales

Tratamiento: medidas sintomáticas

Forma infantil (CLN1, enfermedad de Santavuori-Haltia; 256730)

Proteína palmitoil tioesterasa-1

PPT1 (1p32)*

Forma infantil tardía (CLN2, enfermedad de Jansky-Bielschowsky; 204500)

Peptidasa insensible a la pepstatina lisosómica

CLN2 (11p15.5)*

Forma juvenil (CLN3, enfermedad de Batten, enfermedad de Vogt-Spielmeyer; 204200)

Proteína lisosómica transmembrana CLN3

CLN3 (16p12.1)*

Forma adulta (CLN4, enfermedad de Kufs; 204300)

Proteína palmitoil tioesterasa-1

PPT1 (1p32)*

Forma variante infantil tardía, tipo finlandés (CLN5; 256731)

Proteína lisosómica transmembrana CLN5

CLN5 (13q21-q32)*

Forma variante infantil tardía (CLN6; 601780)

Proteína transmembrana CLN6

CLN6 (15q21-q23)*

Epilepsia progresiva con discapacidad intelectual (600143)

Proteína transmembrana CLN8

CLN8 (8pter-p22)*

CLN9 (609055)

Oligosacaridosis y trastornos relacionados

Sialidosis (256550)

Neuraminidasa 1 (sialidasa)

NEU1 (6p21.3)*

Tipo I (síndrome de mioclonías y manchas rojo cereza, forma leve)

Comienzo: 8–25 años

Metabolitos urinarios: aumento de sialiloligosacáridos

Manifestaciones clínicas: mancha macular rojo cereza, pérdida insidiosa de la visión, cataratas, mioclonías y ataxia progresivas, inteligencia normal, aumento de reflejos tendinosos profundos

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo II (formas congénita, del lactante, juvenil y de la niñez)

Comienzo: en la forma congénita, intrauterino

En la forma del lactante, del nacimiento a los 12 meses

En las formas juvenil y de la niñez, 2-30 años

Metabolitos urinarios: aumento de sialiloligosacáridos

Manifestaciones clínicas: todas las manifestaciones del tipo I más cara tosca, hipotonía, hepatomegalia, ascitis, hernia inguinal, retraso del crecimiento, consunción muscular, laringomalacia, disostosis múltiple

Tratamiento: medidas sintomáticas

Galactosialidosis (síndrome de Goldberg, deficiencia combinada de neuraminidasa y β-galactosidasa; 256540)

  • Forma neonatal

  • Forma infantil tardía

  • Forma juvenil/adulta

Proteína protectora/catepsina A (PPCA)

PPGB (20q13.1)*

Comienzo: en la forma neonatal del nacimiento a los 3 meses

En la forma infantil tardía, primer mes

En la forma juvenil/adulta, adolescencia, pero amplia variabilidad

Metabolitos urinarios: aumento de sialiloligosacáridos, pero no de ácido siálico libre

Manifestaciones clínicas: cara tosca, turbidez corneal, mancha macular rojo cereza, discapacidad intelectual, convulsiones, disotosis múltiple, hipoacusia, hemangiomas, valvulopatía cardíaca

Tratamiento: medidas sintomáticas

Sialolipidosis (fosfolipidosis; mucolipidosis IV, enfermedad de Berman; 252650)

MCOLN1 (19p13.3-p13.2)*

Comienzo: primer año

Metabolitos urinarios: ausencia de mucopolisacáridos

Manifestaciones clínicas: formas graves (enfermedad de Berman) y leves

Retraso del desarrollo, opacidades corneales, deficiencia visual, estrabismo, hipotonía, aumento de reflejos tendinosos profundos; ausencia de alteraciones radiográficas esqueléticas, macrocefalia u organomegalia

Tratamiento: medidas sintomáticas

Manosidosis

Comienzo: en el tipo I, 3–12 meses

En el tipo II, 1–4 años

Metabolitos urinarios: oligosacáridos ricos en manosa

Manifestaciones clínicas: cara tosca, macrocefalia, macroglosia, cataratas, hipertrofia gingival, hepatoesplenomegalia ligera, disostosis múltiple, hipotonía, hipoacusia, fémur arqueado, pancitopenia, infecciones respiratorias recurrentes, inmunodeficiencia y autoinmunidad, alteraciones del desarrollo

Tratamiento: medidas sintomáticas, consideración de trasplante de médula ósea o de células madre

α-manosidosis (248500), tipo I (grave) o II (leve)

α-D-manosidasa

MAN2B1 (19cen-q12)*

β-manosidosis (248510)

β-D-manosidasa

MANBA (4q22-q25)*

Comienzo: 1–6 años

Metabolitos urinarios: disacáridos, manosil-(1-4)-N-acetilglucosamina, sulfato de heparina

Manifestaciones clínicas: cara tosca, sordera, retraso del lenguaje, hiperactividad, angioqueratoma genital, vasos conjuntivales tortuosos

Tratamiento: medidas sintomáticas, consideración de trasplante de médula ósea o de células madre

Fucosidosis (230000)

  • Tipo I (forma infantil grave)

  • Tipo II (forma leve)

α-L-fucosidasa

FUCA1 (1p34)*

Comienzo: en el tipo I, 3–18 meses

En el tipo II, 1–2 años

Metabolitos urinarios: oligosacáridos

Manifestaciones clínicas: talla baja, retraso del crecimiento, cara tosca, macroglosia, cardiomegalia, infecciones respiratorias recurrentes, disostosis múltiple, hernias, hepatoesplenomegalia, angioqueratoma, anhidrosis y aumento de cloruro en el sudor, discapacidad del desarrollo, hipotonía que cambia a hipertonía, atrofia cerebral, convulsiones, cuadriplejía espástica, linfocitos vacuolados

La mayoría de los pacientes son de Italia o del sudoeste de los Estados Unidos

Tratamiento: medidas sintomáticas, consideración de trasplante de médula ósea o de células madre

Aspartilglucosaminuria (208400)

N-aspartilglucosaminidasa

AGA (4q32-q33)*

Comienzo: 2–6 años

Metabolitos urinarios: aspartilglucosamina

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, microcefalia, caratatas, cara tosca, macroglosia, insuficiencia mitral, hepatomegalia, diarrea, hernias, infecciones respiratorias recurrentes, macroorquidia, disostosis múltiple leve, angioqueratoma corporal difuso, acné, alteraciones del desarrollo, hipotonía, espasticidad, atrofia cerebral, convulsiones, retraso del lenguaje, voz ronca

Mayor frecuencia en poblaciones finlandesas

Tratamiento: medidas sintomáticas, consideración de trasplante de médula ósea o de células madre

Síndrome de Winchester (277950)

Metaloproteinasa-2

MMP2 (16q13)*

Comienzo: etapas tempranas de la lactancia

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: talla baja, cara tosca, opacidades corneales, hiperplasia gingival, contracturas articulares, osteoporosis, cifoescoliosis, compresión vertebral, osteólisis carpotarsiana, anquilosis de las pequeñas articulaciones de los pies, engrosamiento cutáneo difuso, hiperpigmentación, hipertricosis

Tratamiento: medidas sintomáticas

Enfermedad de Schindler

N-acetil-galactosaminidasa

α-NAGA (22q13)*

Tipo I (forma infantil grave; 609241)

Comienzo: 8–15 meses

Metabolitos urinarios: oligosacáricos y sialopéptidos O-ligados

Manifestaciones clínicas: ceguera cortical, atrofia óptica, nistagmo, estrabismo, osteopenia, contractura articular, atrofia muscular, retraso y regresión del desarrollo, mioclonías, convulsiones, espasticidad, hiperreflexia, postura de decorticación, distrofia neuroaxonal

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo II (enfermedad de Kanzaki, forma de comienzo adulto; 609242)

Comienzo: adultez

Metabolitos urinarios: oligosacáricos y sialopéptidos O-ligados

Manifestaciones clínicas: cara tosca, sordera, tortuosidad vascular conjuntival y retiniana, angioqueratoma corporal difuso, telangiectasia, linfedema, deterioro intelectual leve, neuropatía periférica axonal

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo III (forma intermedia; 609241)

Comienzo: infancia

Metabolitos urinarios: oligosacáridos y sialopéptidos O-ligados

Manifestaciones clínicas: intermedias entre las de los tipos I y II; variables, que van de convulsiones y retraso psicomotor moderado a manifestaciones autistas leves con retraso del hable y el lenguaje

Tratamiento: medidas sintomáticas

Trastornos congénitos de la N-glucosilación, tipo I (defectos de glucosilación pre-Golgi)

Comienzo: en su mayor parte, lactancia o infancia

Manifestaciones clínicas (algunas o la mayoría de las siguientes): retraso del crecimiento, frente prominente con orejas grandes, paladar ojival o hendido, estrabismo, retinitis pigmentosa, derrame pericárdico, miocardiopatía, hepatomegalia, vómitos, diarrea, fibrosis hepática, insuficiencia ovárica primaria, quistes renales, nefrosis, tubulopatía proximal, cifosis, contracturas articulares, almohadillas adiposas ectópicas, piel de naranja, debilidad muscular, hipotonía, episodios similares a accidentes cerebrovasculares, convulsiones, hipoplasia olivopontina, neuropatía periférica, hipotiroidismo, hiperinsulinismo, deficiencia de factor XI, deficiencia de antitrombina III, trombocitosis, disminución de IgA e IgG, defecto de adhesión de los leucocitos (en el tipo IIc), hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, aumento de bandas de disialotransferrina y asialotransferrina cuando se practica enfoque isoeléctrico de la transferrina

Tratamiento: medidas sintomáticas

CDG Ia (formas únicamente neurológica y neurológica-multivisceral; 212065)

Fosfomanomutasa-2

PMM2 (16p13.3-p13.2)*

CDG Ib (602579)

Manosa (Man) fosfato (P) isomerasa

MPI (15q22-qter)*

CDG Ic (603147)

Dolico-P-Glc:Man9GlcNAc2-PP-dolicol glucosiltransferasa

ALG6 (1p22.3)*

CDG Id (601110)

Dolico-P-Man:Man5GlcNAc2-PP-dolicol manosiltransferasa

ALG3 (3q27)*

CDG Ie (608799)

Dolicol-P-manosa sintasa

DPM1 (20q13.31)*

CDG If (609180)

Proteína involucrada en la utilización de manosa-P-dolicol

MPUD1 (17p13.1-p12)*

CDG Ig (607143)

Dolicill-P-manosa:Man-7-GlcNAc-2-PP-dolicil-α-6-manosiltransferasa

ALG12 (22)*

CDG Ih (608104)

Dolicil-P-glucosa:Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-dolicil-α-3-glucosiltransferasa

ALG8 (11pter-p15.5)*

CDG Ii (607906)

α-1,3-manosiltransferasa

ALG2 (9q22)*

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc:dolicil-P NAcGlc fosfotransferasa

DPAGT1 (11q23.3)*

CDG Ik (608540)

β-1,4-manosiltransferasa

ALG1 (16p13.3)*

CDG Il (608776)

α-1,2-manosiltransferasa

ALG9 (11q23)*

Trastornos congénitos de la N-glucosilación, tipo II (defectos de Golgi)

Igual que en el tipo I, excepto que el enfoque isoeléctrico de la transferrina sérica muestra aumento de bandas de monosialotransferrina, disialotransferrina, trisialotransferrina y asialotransferrina

En el tipo IIb, patrón normal

CDG IIa (212066)

Manosil-α-1,6-glucoproteína-β-1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa

MGAT2 (14q21)*

CDG IIb (606056)

Glucosidasa I

GCS1 (1p13-p12)*

CDG IIc (síndrome de Rambam-Hasharon; 266265

Transportador de GDP-fucosa-1

FUCT1 (11p11.2)*

CDG IId (607091)

β-1,4-galactosiltransferasa

B4GALT1 (9p13)*

CDG IIe (608779)

Complejo oligomérico de Golgi-7

COG7 (16p)*

Defectos del transpote lisosómico

Sialuria

Trastorno infantil por depósito de ácido siálico (269920)

Cotransportador de fosfato de Na

SLC17A5 (6q14-q15)*

Comienzo: en el nacimiento

Metabolitos urinarios: aumento de ácido siálico libre

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, rasgos faciales toscos, disostosis múltiple, nistagmo, ptosis, hipertrofia gingival, cardiomegalia, insuficiencia cardíaca, hepatoesplenomegalia, nefrosis, muerte alrededor del año de edad

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo finlandés (enfermedad de Salla; 604369)

Cotransportador de fosfato de Na

SLC17A5 (6q14-q15)*

Comienzo: 6–9 meses

Metabolitos urinarios: aumento de ácido siálico libre

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, discapacidad del desarrollo, ataxia, hipotonía, hipotonía, espasticidad, dispraxia, disartria, convulsiones, problemas de la marcha, atetosis; mayor frecuencia en Finlandia

Tratamiento: medidas sintomáticas

Tipo francés (269921)

UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasa/N-acetilmanosamina cinasa

GNE (9p12-p11)*

Comienzo: de lactancia a primera infancia

Metabolitos urinarios: aumento de ácido siálico libre

Manifestaciones clínicas: cara tosca con crecimiento normal, retraso del desarrollo, apnea del sueño, pezones hipoplásicos, hepatoesplenomegalia, hernias inguinales, hirsutismo generalizado, convulsiones

Tratamiento: medidas sintomáticas

Lipofuscinosis ceroidea neuronal (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

Véase Otras lipidosis, arriba

Cistinosis

Cistinosina (transportador lisosómico de cistina)

CTNS (17p13)*

Forma infantil nefropática (219800)

Comienzo: primer año

Metabolitos urinarios: síndrome de Fanconi renal

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, abovedamiento frontal, fotofobia, retinopatía periférica con disminución de la agudez visual, cristales y erosión corneales, raquitismo, hepatoesplenomegalia, insuficiencia pancreática, cálculos renales, insuficiencia renal, síndrome de Fanconi renal, disminución de la sudoración, miopatía, disfagia, atrofia cerebral, inteligencia normal pero deterioro neurológico en los sobrevivientes a largo plazo

Acumulación de cistina en todo el sistema reticuloendotelial, leucocitos y córnea

Tratamiento: tratamiento de reemplazo en síndrome de Fanconi, trasplante renal en caso de insuficiencia, cisteamina por vía oral o colirio, hormona de crecimiento

Forma juvenil de comienzo tardío (219900)

Comienzo: 12–15 años

Metabolitos urinarios: síndrome de Fanconi renal

Manifestaciones clínicas: similares a las de la forma infantil, pero más leves

Tratamiento: similar al de la forma infantil

Forma adulta no nefropática (219750)

Comienzo: principios de la adolescencia a la adultez

Metabolitos urinarios: síndrome de Fanconi renal

Manifestaciones clínicas: similar a la forma infantil, pero sin trastornos renales

Tratamiento: cisteamina por vía oral o en colirio, hormona de crecimiento

Otros trastornos lisosómicos

Picnodisostosis (265800)

Catepsina K

CTSK (1q21)*

Comienzo: primera infancia

Metabolitos urinarios: ninguno

Manifestaciones clínicas: talla baja, prominencia frontal y occipital, retraso del cierre de la fontanela anterior, micrognatia, paladar estrecho, retraso de la erupción dentaria y persistencia de los dientes caducos, hipodontia, aplasia o hipoplasia de las clavículas, osteoesclerosis, susceptibilidad a la fractura, escoliosis, espondilolisis, braquidactilia, surcos ungueales

Tratamiento: tratamiento de sostén, posible utilidad de la hormona de crecimiento

Tesaurismosis por glutamil ribosa-5-fosfato (305920)

ADP-ribosa proteína hidrolasa

Comienzo: primer año

Metabolitos urinarios: proteinuria

Manifestaciones clínicas: cara tosca, hipotonía, consunción y atrofia muscular, pérdida del habla y la visión, convulsiones, deterioro neurológico, atrofia óptica, nefrosis, hipertensión, insuficiencia renal, alteraciones del desarrollo

Tratamiento: medidas sintomáticas

Glucogenosis tipo 2 (enfermedad de Pompe)

Véase Cuadro2sec19ch296

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

OMIM =online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en el hombre en línea) (véase serie de datos en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Como las células reticuloendoteliales (p. ej., del bazo) son ricas en lisosomas, los tejidos reticuloendoteliales participan en una serie tesaurismosis lisosómicas, pero en general los más afectados son los tejidos que presentan mayor abundancia del sustrato. Esto explica por qué el encéfalo, que es rico en gangliósidos, muestra particular compromiso en las gangliosidosis, mientras que las mucopolisacaridosis afectan muchos tejidos, porque los mucopolisacáridos están presentes en todo el organismo.

Mucopolisacaridosis (MPS)

Las mucopolisacaridosis son deficiencias hereditarias de enzimas involucradas en la degradación de glucosaminoglucanos. Los glucosaminoglucanos (denominados antes mucopolisacáridos) son polisacáridos abundantes en las superficies celulares y en la matriz y las estructuras extracelulares. Las deficiencias enzimáticas que impiden la degradación de los glucosaminoglucanos provocan acumulación de fragmentos de glucosaminoglucanos en los lisosomas e importantes alteraciones óseas, de partes blandas y del SNC. Por lo general, la herencia es autosómica recesiva (excepto para la mucopolisacaridosis tipo II).

La edad en el momento de la presentación, las manifestaciones clínicas y la gravedad varían según el tipo. Las manifestaciones frecuentes son rasgos faciales toscos, retrasos y regresión neuromadurativos, contracturas articulares, organomegalia, pelo duro, insuficiencia respiratoria progresiva (causada por obstrucción de las vías respiratorias y apnea del sueño), valvulopatía cardíaca, alteraciones esqueléticas y subluxación de vértebras cervicales.

El diagnóstico se basa en la anamnesis, el examen físico, las alteraciones óseas (p. ej., disostosis múltiple) halladas durante los estudios radiológicos esqueléticos y el aumento de glucosaminoglucanos totales y fraccionados en orina. Se confirma por análisis enzimático de fibroblastos cultivados (prenatal) o de leucocitos periféricos (posnatal). Se requieren otros estudios para controlar alteraciones específicas de órganos (p. ej., ecocardiografía en caso de valvulopatía, audiometría en las alteraciones auditivas).

El tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo I (enfermedad de Hurler) es el reemplazo enzimático con α-l-iduronidasa, que detiene de manera eficaz la progresión y revierte todas las complicaciones de la enfermedad no relacionadas con el SNC. El trasplante de células madre hematopoyéticas también ha mostrado ser promisorio en los primeros estudios, pero es ineficaz en la enfermedad del SNC. Está estudiándose la combinación de reemplazo enzimático y trasplante de células madres hematopoyéticas.

Esfingolipidosis

Los esfingolípidos son componentes lipídicos normales de las membranas celulares; se acumulan en los lisosomas y causan considerables deficiencias neuronales, óseas y otras alteraciones cuando deficiencias enzimáticas impiden su degradación. Si bien la incidencia es baja, la tasa de portadores de algunas formas es alta. La enfermedad de Gaucher es la esfingolipidosis más frecuente. Otras son las enfermedades de Niemann-Pick, de Tay-Sachs, de Sandhoff, de Fabry y de Krabbe, la tesaurismosis por colesteril ésteres y la leucodistrofia metacromática.

enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es una esfingolipidosis que se debe a deficiencia de glucocerebrosidasa, que causa depósito de glucocerebrósidos y compuestos relacionados. Los signos y síntomas varían según el tipo, pero los más frecuentes son hepatoesplenomegalia o alteraciones del SNC. El diagnóstico se realiza por análisis enzimático de leucocitos.

En condiciones normales, la glucocerebrosidasa hidroliza glucocerebrósido a glucosa y ceramida. Los defectos genéticos de la enzima causan acumulación de glucocerebrósidos en los macrófagos tisulares por fagocitosis, con formación de células de Gaucher. La acumulación de estas células en los espacios perivasculares del encéfalo causa gliosis en las formas neuronopáticas. Hay 3 tipos, que varían en cuanto a epidemiología, actividad enzimática y manifestaciones.

El tipo I (no neuronopático) es el más frecuente (90% de los casos). La actividad enzimática residual es máxima. Los judíos asquenazíes presentan el mayor riesgo; 1/12 es un portador. El comienzo varía de los 2 años a etapas tardías de la adultez. Los signos y síntomas son hepatoesplenomegalia, patología ósea (p. ej., osteopenia, crisis dolorosas, lesiones osteolíticas con fracturas), retraso del crecimiento, retraso de la pubertad, equimosis y pinguéculas. La epistasis y las equimosis secundarias a trombocitopenia son frecuentes. Las radiografías muestran ensanchamiento de los extremos de los huesos largos (deformidad en matraz de Erlenmeyer) y adelgazamiento cortical.

El tipo II (neuronopático agudo) es el más raro, y la actividad enzimática residual en este tipo es mínima. Comienza durante la lactancia. Los signos y síntomas son deterioro neurológico progresivo (p. ej., rigidez, convulsiones) y muerte hacia los 2 años de edad.

El tipo III (neuronopático subagudo) se ubica entre los tipos I y II en cuanto a incidencia, actividad enzimática y gravedad clínica. Comienza en cualquier momento de la infancia. Las manifestaciones clínicas varían según el subtipo y consisten en demencia y ataxia progresivas (IIIa), compromiso óseo y visceral (IIIb) y parálisis supranucleares con opacidades corneales (IIIc). Los pacientes que sobreviven hasta la adolescencia pueden vivir por muchos años.

Diagnóstico

  • Análisis enzimático

El diagnóstico se realiza por análisis enzimático de leucocitos. Se detectan portadores y se distinguen los tipos por análisis de las mutaciones. Si bien la biopsia es innecesaria, las células de Gaucher —macrófagos tisulares cargados de lípidos en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos o la médula ósea, que tienen aspecto de papel de seda arrugado— son diagnósticas.

Tratamiento

  • Tipos I y III: reemplazo enzimático con glucocerebrosidasa placentaria o recombinante

  • En ocasiones, miglustat, esplenectomía o trasplante de células madre

El reemplazo enzimático con glucocerebrosidasa placentaria o recombinante es eficaz en los tipos I y III; no hay ningún tratamiento para el tipo II. Se modifica la enzima para una eficiente llegada a los lisosomas. Los pacientes que reciben reemplazo enzimático requieren controles sistemáticos de Hb y plaquetas, evaluación sistemática del volumen del bazo y el hígado por TC o RM y evaluación sistemática de la patología ósea por radiografías óseas, absorciometría de rayos X de energía dual o RM.

El miglustat (100 mg VO 3 veces al día), un inhibidor de la glucosilceramida sintasa, reduce la concentración de glucocerebrosides (el sustrato de la glucocerebrosidasa) y es una alternativa en pacientes que no pueden recibir reemplazo enzimático.

La esplenectomía puede ser útil en pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia, o cuando el tamaño del bazo provoca molestias. Los pacientes con anemia también pueden requerir transfusiones de sangre.

El trasplante de médula ósea o de células madre determina una cura definitiva, pero se considera el último recurso debido a la morbimortalidad sustancial.

enfermedad de Niemann-Pick

La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis causada por actividad deficiente de esfingomielinasa, que determina la acumulación de esfingomielina (ceramida-fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales.

La enfermedad de Niemann-Pick se hereda en forma autosómica recesiva y afecta la mayoría de las veces a judíos asquenazíes; hay 2 tipos, A y B. La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es un defecto enzimático no relacionado que implica depósito anormal de colesterol.

Los pacientes con tipo A tienen < 5% de actividad normal de esfingomielinasa. La enfermedad se caracteriza por hepatoesplenomegalia, retraso del crecimiento y neurodegeneración rápidamente progresiva. La muerte sobreviene a los 2-3 años de edad.

Los pacientes con tipo B tienen actividad de esfingomielinasa dentro del 5-10% de la normal. Desde el punto de vista clínico, el tipo B es más variable que el tipo A. Puede haber hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. La pancitopenia es frecuente. La mayoría de los pacientes con tipo B tienen compromiso neurológico escaso o nulo y sobreviven hasta la adultez; pueden ser clínicamente indistinguibles de aquellos con enfermedad de Gaucher tipo I. En los casos graves de tipo B, los infiltrados pulmonares progresivos causan complicaciones importantes.

Diagnóstico

  • Detección sistemática prenatal

  • Análisis de esfingomielinasa leucocítica

Ambos tipos suelen sospecharse por anamnesis y exploración, en particular hepatoesplenomegalia. El diagnóstico puede confirmarse por análisis de esfingomielinasa en leucocitos y es posible realizarlo antes del nacimiento mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas.

Tratamiento

Está investigándose el trasplante de médula ósea o de células madre como posible opción terapéutica.

enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff

La enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff son esfingolipidosis causadas por deficiencia de hexosaminidasa, que provoca síntomas neurológicos graves y muerte temprana.

Los gangliósidos son esfingolípidos complejos presentes en el encéfalo. Hay 2 formas principales, GM1 y GM2, que pueden participar, ambas, en tesaurismosis lisosómicas; hay 2 tipos principales de gangliosidosis GM2, cada uno de los cuales puede ser causado por numerosas mutaciones diferentes.

Enfermedad de Tay-Sachs

La deficiencia de hexosaminidasa A determina la acumulación encefálica de GM2. La herencia es autosómica recesiva; las mutaciones más frecuentes están presentes en 1/27 adultos normales de origen judío (asquenazí) de Europa Oriental, aunque otras mutaciones se agrupan en algunas poblaciones francocanadienses y de Cajún.

Los niños con enfermedad de Tay-Sachs comienzan a perder las pautas de desarrollo después de los 6 meses de edad y presentan deterioro motor y cognitivo progresivo que causa convulsiones, discapacidad intelectual, parálisis y muerte hacia los 5 años. Es frecuente una mancha macular rojo cereza.

El diagnóstico es clínico y puede confirmarse por análisis enzimático.

En ausencia de tratamiento eficaz, la terapia está dirigida a la detección sistemática de adultos en edad fértil de poblaciones de alto riesgo para identificar portadores (mediante investigación de la actividad enzimática y mutaciones), combinada con asesoramiento genético.

Enfermedad de Sandhoff

Hay una deficiencia combinada de hexosaminidasa A y B. Las manifestaciones clínicas son degeneración cerebral progresiva a partir de los 6 meses, acompañada de ceguera, mancha macular rojo cereza e hiperacusia. Es casi indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs en cuanto a evolución, diagnóstico y tratamiento, excepto que hay compromiso visceral (hepatomegalia y alteraciones óseas) y ninguna asociación étnica.

enfermedad de Krabbe

La enfermedad de Krabbe es una esfingolipidosis que causa discapacidad intelectual, parálisis, ceguera, sordera y parálisis seudobulbar que progresa a la muerte.

La enfermedad de Krabbe (lipidosis por galactosilceramida, leucodistrofia de células globoides) se debe a una deficiencia autosómica recesiva de galactocerebrósido β-galactosidasa.

Afecta a lactantes y se caracteriza por discapacidad intelectual, parálisis, ceguera, sordera y parálisis seudobulbar que progresan a la muerte.

El diagnóstico se basa en la detección de la deficiencia enzimática en leucocitos y fibroblastos cutáneos cultivados.

Como el trasplante de médula ósea retrasa de manera eficaz el comienzo de los síntomas, a veces se realiza investigación prenatal o detección sistemática neonatal (habitual en Nueva York)

leucodistrofia metacromática

La leucodistrofia metacromática es una esfingolipidosis causada por deficiencia de arilsulfatasa A; causa parálisis y demencia progresivas, con muerte hacia los 10 años de edad.

En la leucodistrofia metacromática (lipidosis sulfátida), la deficiencia de arilsulfatasa A causa la acumulación de lípidos metacromáticos en la sustancia blanca del SNC, los nervios periféricos, el riñón, el bazo y otros órganos viscerales; la acumulación en el sistema nervioso central causa desmielinización central y periférica. Hay numerosas mutaciones; la edad de comienzo y la velocidad de progresión son variables.

La forma infantil se caracteriza por parálisis y demencia progresivas, que suelen aparecer antes de los 4 años de edad y provocan la muerte alrededor de 5 años después del comienzo de los síntomas. La forma juvenil se manifiesta entre los 4 y 16 años de edad por alteración de la marcha, deterioro intelectual y hallazgos de neuropatía periférica. A diferencia de la forma infantil, los reflejos tendinosos profundos suelen ser vivos. También hay una forma adulta más leve.

La clínica y los hallazgos de disminución de la velocidad de conducción nerviosa sugieren el diagnóstico, que se confirma por detección de la deficiencia enzimática en leucocitos o fibroblastos cutáneos cultivados.

No hay ningún tratamiento eficaz.

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es una esfingolipidosis causada por deficiencia de α-galactosidasa A, que causa angioqueratomas, acroparestesias, opacidades corneales, episodios febriles recurrentes e insuficiencia renal o cardíaca.

La enfermedad de Fabry (angioqueratoma corporal difuso) es una deficiencia ligada al cromosoma X de la enzima lisosómica α-galactosidasa A, que es necesaria para el catabolismo normal de la trihexosilceramida. Se acumula glucolípido (globotriaosilceramida) en muchos tejidos (p. ej., endotelio vascular, vasos linfáticos, corazón, riñón).

En los varones, el diagnóstico es clínico y se basa en la aparición de lesiones cutáneas típicas (angioqueratomas) en la parte inferior del tronco y en las manifestaciones características de neuropatía periférica (que causa dolor urente recurrente en los miembros), opacidades corneales y episodios febriles recurrentes. La muerte se produce por insuficiencia renal o complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipertensión u otra enfermedad vascular. Las mujeres heterocigotas suelen ser asintomáticas, pero pueden presentar una forma atenuada de la enfermedad, caracterizada a menudo por opacidades corneales.

El diagnóstico se realiza por análisis de la actividad de galactosidasa, antes del nacimiento, en amniocitos o vellosidades coriónicas, y después del nacimiento, en suero o leucocitos.

El tratamiento consiste en el reemplazo enzimático con α-galactosidasa A recombinante (agalsidasa beta), combinada con medidas sintomáticas en caso de fiebre y dolor. El trasplante renal es eficaz para tratar la insuficiencia renal.

tesaurismosis por colesteril ésteres y enfermedad de Wolman

La tesaurismosis por colesteril ésteres y la enfermedad de Wolman son esfingolipidosis causadas por deficiencia de lipasa ácida lisosómica, que provoca hiperlipidemia y hepatomegalia.

Estas enfermedades son trastornos autosómicos recesivos, raros, que causan acumulación de colesteril ésteres y triglicéricos, sobre todo en los lisosomas de los histiocitos, con la consiguiente aparición de células espumosas en hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos. Por lo general, se observa aumento de las concentraciones séricas de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

La enfermedad de Wolman es la forma más grave, que se manifiesta en las primeras semanas de vida por mala actitud alimentaria, vómitos y distensión abdominal secundaria a hepatoesplenomegalia; los lactantes suelen morir dentro de los 6 meses.

La tesaurismosis por colesteril ésteres es menos grave y puede no manifestarse hasta etapas más tardías de la vida, incluso la adultez, momento en el cual se puede detectar hepatomegalia; puede causar aterosclerosis prematura, con frecuencia, grave.

El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas y la detección de deficiencia de lipasa ácida en muestras de biopsia hepática o fibroblastos cutáneos cultivados, linfocitos u otros tejidos. El diagnóstico prenatal se realiza por la ausencia de actividad de lipasa ácida en vellosidades coriónicas cultivadas.

No hay ningún tratamiento comprobado, pero las estatinas reducen las concentraciones plasmáticas de LDL, y se ha comunicado que la colestiramina, combinada con una dieta pobre en colesterol, alivia otros signos.

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