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Trastornos de la fosforilación oxidativa mitocondrial

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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La alteración de la fosforilación oxidativa causa a menudo, aunque no siempre, acidosis láctica, que afecta particularmente el SNC, la retina y el músculo.

La respiración celular (fosforilación oxidativa) tiene lugar en las mitocondrias, donde una serie de enzimas catalizan la transferencia de electrones a oxígeno molecular y la generación de ATP que almacena energía. Los defectos genéticos mitocondriales o nucleares que involucran a enzimas utilizadas en este proceso alteran la respiración celular, lo que disminuye el cociente ATP:ADP. Los tejidos con alta demanda de energía (p. ej., encéfalo, nervios, retina, músculo esquelético y cardíaco) son particularmente vulnerables. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son convulsiones, hipotonía, oftalmoplejía, episodios similares a accidente cerebrovascular, debilidad muscular y miocardiopatía.

Desde el punto de vista bioquímico, hay acidosis láctica grave, porque aumenta el cociente NADH:NAD, lo que desplaza el equilibrio de la reacción de la láctico deshidrogenasa hacia el ácido láctico. El aumento del cociente ácido láctico:ácido pirúvico distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de otras causas genéticas de acidosis láctica, como deficiencia de piruvato carboxilasa o piruvato deshidrogenasa, en las que el cociente ácido láctico:ácido pirúvico se mantiene normal. Se ha descrito un gran número de defectos de la fosforilación oxidativa; aquí se reseñan sólo los más frecuentes, junto con sus manifestaciones distintivas.

Se ha implicado a mutaciones mitocondriales y variantes en una serie de enfermedades del envejecimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, sordera, cáncer).

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por su sigla en inglés)

Esta enfermedad se caracteriza por pérdida de la visión central aguda o subaguda bilateral secundaria a degeneración retiniana. Por lo general, comienza en la tercera o cuarta década de la vida, pero puede manifestarse desde la infancia hasta la adultez. La relación sexo masulino:femenino es de 4:1. Se han definido muchas mutaciones, pero 3 frecuentes representan el 90% en pacientes europeos. Los árboles genealógicos de la LHON suelen mostrar un patrón de herencia materna típica de los trastornos mitocondriales.

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS, por su sigla en inglés)

Las mutaciones del gen de tRNAleu mitocondrial causan esta enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por episodios de "accidentes cerebrovasculares químicos", miopatía y acidosis láctica. En muchos casos, las células contienen DNA mitocondrial de tipo silvestre y mutante (heteroplasmia); por lo tanto, la expresión es variable.

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, por su sigla en inglés)

Este trastorno progresivo se caracteriza por contracciones musculares no controladas (convulsiones mioclónicas), demencia, ataxia y miopatía, que muestra fibras rojas rasgadas (lo que indica proliferación mitocondrial) con tinciones especializadas cuando se practica biopsia. Las mutaciones corresponden al gen de tRNAlys mitocondrial. La heteroplasmia es frecuente; por consiguiente, la expresión es variable.

Síndrome de Kearns-Sayre y oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC)

Estos trastornos se caracterizan por oftalmoplejía, ptosis, retinitis pigmentosa atípica, miopatía de fibras rojas rasgadas, ataxia, sordera y miocardiopatía que suelen aparecer antes de los 20 años de edad. La mayoría de las mutaciones consisten en deleción/duplicación contigua de parte del RNA de transferencia mitocondrial y otros genes que codifican proteínas.

Atrofia muscular neurógena y retinitis pigmentosa (NARP, por su sigla en inglés) y enfermedad de Leigh

La retinopatía pigmentosa en presencia de degeneración neuromuscular y enfermedad de Leigh (encefalopatía necrosante subaguda, caracterizada por ataxia y degeneración de los ganglios basales) es un síndrome genéticamente heterogéneo. Pueden observarse mutaciones del gen ATP6 de los genomas mitocondriales.