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Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Información:
para pacientes

Glucogenosis

Las glucogenosis se deben a deficiencias de enzimas que intervienen en la síntesis o la degradación del glucógeno; puede haber deficiencias hepáticas o musculares, que causan hipoglucemia o depóstico de cantidades o tipos anormales de glucógeno (o sus metabolitos intermedios) en los tejidos.

La herencia de las glucogenosis es autosómica recesiva excepto en el tipo VIII/IX, en el que está ligada al cromosoma X. La incidencia se estima en alrededor de 1/25.000 nacimientos, lo que puede representar una subestimación porque las formas subclínicas más leves pueden no ser diagnosticadas. Para un listado más completo de glucogenosis, véase el Cuadro Glucogenosis y trastornos de la gluconeogénesis.

Glucegenosis y trastornos de la gluconeogénesis

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Gen o genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

GSD I (enfermedad de Von Gierke)

El tipo más frecuente de GSD I: Ia (> 80%)

Comienzo: antes del año

Manifestaciones clínicas: antes del año, hipoglucemia grave, acidosis láctica y hepatomegalia; más adelante, adenomas hepáticos, nefromegalia con insuficiencia renal progresiva e hipertensión, talla baja, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, disfunción plaquetaria con epistaxis y anemia

En el tipo Ib, manifestaciones menos graves, pero que incluyen neutropenia, disfunción de neutrófilos y enfermedad inflamatoria intestinal

Tratamiento: almidón de maíz no cocido 1,5–2,5 g/kg VO cada 4–6 h o fórmula sin lactosa con maltodextrina para mantener la normoglucemia; alimentaciones nocturnas (importantes); restricción de fructosa y galactosa; en caso de acidosis láctica, bicarbonato 0,25 a 0,5 mmol/kg 4 veces al día; alopurinol para mantener el ácido úrico < 6,4 mg/dL; trasplante hepático y renal (puede ser eficaz)

Para pacientes tipo Ib con neutropenia, G-CSF

Tipo Ia (232200)

Glucosa-6-fosfatasa

G6PC (17q21)*

Tipo Ib (232220)

Glucosa-6-fosfato translocasa

G6PT1 (11q23)*

Tipo Ic (232240)

Transportador de fosfato o pirofosfato microsómico

G6PT1 (11q23)*

Tipo Id

Transportador de glucosa microsómico

Probablemente, igual que Ic

GSD II (enfermedad de Pompe, 232300)

Comienzo: lactancia, infancia, adultez; actividad enzimática residual en formas infantil y adulta

Manifestaciones clínicas: en la forma infantil, miocardiopatía con insuficiencia cardíaca, hipotonía grave, macroglosia

En las formas juvenil y adulta, miopatía esquelética con retraso del desarrollo motor, debilidad progresiva de los músculos periféricos y respiratorios

En el tipo IIb, discapacidad intelectual

Tratamiento: ninguno conocido

En caso de miocardiopatía, trasplante cardíaco

Tipo IIa

α-glucosidasa ácida lisosómica

GAA (17q25)*

Tipo IIb (Danon)

Proteína-2 de la membrana lisosómica

LAMP2 (Xq24)*

GSD III (enfermedad de Forbes, enfermedad de Cori, dextrinosis límite; 232400)

Frecuencia: IIIa, 85%; IIIb, 15%; IIIc y IIId, raros

Comienzo: lactancia o infancia

Manifestaciones clínicas: en tipo IIIa, compromiso hepático y muscular con características del tipo Ia y II

En el tipo IIIb, sólo compromiso hepático más características del tipo Ia

En los tipos IIIc y IIId, diversas características según el tejido afectado

Tratamiento: almidón de maíz no cocido y alimentación continua para mantener la normoglucemia, dieta hiperproteica para estimular la gluconeogénesis

Tipos IIIa y IIIb

Enzima desramificadora (amiloglucosidasa y oligoglucanotransferasa)

AGL (1p21)*

Tipo IIIc

Sólo amiloglucosidasa

Tipo IIId

Sólo oligoglucanotransferasa

GSD IV (enfermedad de Andersen; 232500)

Enzima ramificadora

GBE1 (3p12)*

Comienzo: etapas tempranas de la lactancia; rara vez, período neonatal, etapas tardías de la infancia o adultez (manifestación como una variante no progresiva o una forma neuromuscular)

Manifestaciones clínicas: hepatomegalia con cirrosis progresiva e hipoglucemia, várices esofágicas y ascitis; esplenomegalia; retraso del crecimiento

En las formas neuromusculares, hipotonía y atrofia muscular

Tratamiento: ninguno conocido

En caso de cirrosis, trasplante hepático

GSD V (enfermedad de McArdle; 232600)

Fosforilasa muscular

PYGM (11q13)*

Comienzo: adolescencia o etapas tempranas de la adultez

Manifestaciones clínicas: intolerancia al ejercicio por calambres musculares, rabdomiólisis

Tratamiento: administración de hidratos de carbono antes del ejercicio, dieta hiperproteica

GSD VI (enfermedad de Hers; 232700)

Fosforilasa hepática

PYGL (14q21-q22)*

Frecuencia: rara

Comienzo: primera infancia

Manifestaciones clínicas: evolución benigna con síntomas que disminuyen con la edad; retraso del crecimiento, hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia, cetosis

Tratamiento: ninguno requerido

GSD VII (enfermedad de Tarui; 232800)

Fosfofructocinasa

PFKM (12q13.3)*

Comienzo: etapas intermedias de la infancia

Manifestaciones clínicas: intolerancia al ejercicio por calambres musculares, rabdomiólisis, hemólisis

Tratamiento: inespecífico, evitación del ejercicio

GSD VIII/IX (306000, 172490, 604549, 311870)

Comienzo: heterogéneo

Manifestaciones clínicas: heterogéneas; hepatomegalia, retraso del crecimiento, hipotonía muscular, hipercolesterolemia

Tratamiento: inespecífico

Tipo VIII/IXa:

Fosforilasa cinasa ligada al cromosoma X

PHKA2 (Xp22)*

Tipo IXb

Fosforilasa cinasa hepática y muscular

PHKB (16q12-q13)*

Tipo IXc

Fosforilasa cinasa hepática

PHKG2 (16p12.1-p11.2)*

Tipo IXd

Fosforilasa cinasa muscular

PHKA1 (Xq13)*

GSD O (240600)

Glucógeno sintasa

GYS2 (12p12)*

Comienzo: variable pero a menudo tras la interrupción de la alimentación nocturna o una enfermedad intercurrente

Manifestaciones clínicas: hipoglucemia y cetosis en ayunas, acidosis láctica posprandial

Tratamiento: comidas frecuentes ricas en proteínas, almidón de maíz no cocido al acostarse

Síndrome de Fanconi-Bickel (227810)

Transportador de glucosa-2

GLUT2 (3q26)*

Comienzo: lactancia

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, distensión abdominal, hepatomegalia, nefromegalia, hipoglucemia e hiperlipidemia leves en ayunas, intolerancia a la glucosa, síndrome de Fanconi renal

Tratamiento: dieta similar a la de la diabetes, reemplazo de los electrolitos perdidos por vía renal, vitamina D

Deficiencia de 1,6-difosfatasa (229700)

Fructosa 1,6-difosfatasa

FBP1 (9q22)*

Comienzo: lactancia o etapas tempranas de la adultez

Manifestaciones clínicas: hiperventilación episódica, apnea, hipoglucemia, cetosis o acidosis láctica: episodios provocados por ayuno, infección febril o ingesta de fructosa, sorbitol o glicerol

Tratamiento: evitación del ayuno y la fructosa, el sorbitol y el glicerol; almidón de maíz no cocido

Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (261680)

Fosfoenolpiruvato carboxicinasa

PCK1 (20q13.31)*

Comienzo: infancia

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, hipotonía, hepatomegalia, acidosis láctica, hipoglucemia

Tratamiento: evitación del ayuno, almidón de maíz no cocido

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

G-CSF = factor estimulante de la colonia de granulocitos; GSD = glucogenosis; OMIM =online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en el hombre en línea) (véase serie de datos en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM).

La edad de comienzo, las manifestaciones clínicas y la gravedad varían según el tipo, pero los signos y síntomas son, la mayoría de las veces, los asociados con la hipoglucemia y la miopatía. El diagnóstico se sospecha por la anamnesis, el examen físico y la detección de glucógeno y metabolitos intermedios en los tejidos por RM o por biopsia.

El diagnóstico se confirma por la disminución significativa de la actividad enzimática en hígado (tipos I, III, VI y VIII/IX), músculo (tipos IIb, III, VII y VIII/IX), fibroblastos cutáneos (tipos IIa y IV) o eritrocitos (tipo VII) o por falta de aumento de ácido láctico venoso con la actividad/isquemia del antebrazo (tipos V y VII). El pronóstico y el tratamiento varían según el tipo, pero la terapia suele incluir suplementación dietética con almidón de maíz para aportar una fuente sostenida de glucosa en las formas hepáticas de glucogenosis y evitación del ejercicio en las formas musculares.

Los defectos de la glucólisis (raros) pueden causar síndromes similares a las glucogenosis. Las deficiencias de la fosfoglicerato cinasa, la fosfoglicerato mutasa y la láctico deshidrogenasa simulan las miopatías de las glucogenosis tipos V y VII; las deficiencias de la proteína de transporte de glucosa 2 (síndrome de Fanconi-Bickel) remedan la hepatopatía de otros tipos de glucogenosis (p. ej., I, III, IV, VI).

Galactosemia

La galactosemia se debe a deficiencias hereditarias de enzimas que convierten la galactosa a glucosa. Los signos y síntomas son disfunción hepática y renal, déficits cognitivos, cataratas e insuficiencia ovárica prematura. El diagnóstico se realiza por análisis enzimático de los eritrocitos. El tratamiento consiste en la eliminación de galactosa de la dieta. El pronóstico físico es bueno con tratamiento, pero los parámetros cognitivos y de rendimiento suelen ser subnormales.

La galactosa se encuentra en los productos lácteos, las frutas y las verduras. Las deficiencias autosómicas recesivas de la enzima causan 3 síndromes clínicos.

Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa

Esta deficiencia causa galactosemia clásica. La incidencia es de 1/62.000 nacimientos; la frecuencia de portadores es de 1/125. Los lactantes presentan anorexia e ictericia en el término de unos pocos días o semanas de consumir leche materna o fórmula con contenido de lactosa. Se producen vómitos, hepatomegalia, escaso crecimiento, letargo, diarrea y septicemia (en general, por Escherichia coli), así como disfunción renal (p. ej., proteinuria, aminoaciduria, síndrome de Fanconi), que provocan acidosis metabólica y edema. También puede haber anemia hemolítica. De no mediar tratamiento, los niños permanecen de baja talla y presentan déficits cognitivos, del lenguaje, la marcha y el equilibrio en la adolescencia; muchos también tienen cataratas, osteomalacia (causada por hipercalciuria) e insuficiencia ovárica prematura. Los pacientes con la variante Duarte tienen un fenotipo mucho más leve.

Deficiencia de galactocinasa

Los pacientes presentan cataratas por producción de galactitol, que daña por un mecanismo osmótico las fibras del cristalino; la hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral) es rara. La incidencia es de 1/40.000 nacimientos.

Deficiencia de uridina difosfato galactosa 4-epimerasa

Hay fenotipos benignos y graves. La incidencia de la forma benigna es de 1/23.000 nacimientos en Japón; no se conocen datos de incidencia sobre la forma más grave. La forma benigna se limita a los eritrocitos y leucocitos y no provoca ninguna alteración clínica. La forma grave causa un síndrome indistinguible del de la galactosemia clásica, aunque a veces con hipoacusia.

Diagnóstico

  • Concentraciones de galactosa

  • Análisis enzimático

Las elevadas concentraciones de galactosa y la presencia de sustancias reductoras distintas de glucosa (p. ej., galactosa, galactosa-1-fosfato) en orina sugieren y avalan clínicamente el diagnóstico, que se confirma por análisis enzimático en eritrocitos, tejido hepático o ambos. La mayoría de los estados exigen investigar deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa en los recién nacidos.

Tratamiento

  • Restricción dietética de galactosa

El tratamiento consiste en eliminar todas las fuentes de galactosa de la dieta, en particular la lactosa, que es un fuente de galactosa presente en los productos lácteos, incluidas fórmulas para lactantes basadas en leche y un edulcorante utilizado en numerosos alimentos. Una dieta sin lactosa ayuda a prevenir la toxicidad aguda y revierte algunas manifestaciones (p. ej., cataratas), pero puede no prevenir los déficit neurocognitivos. Muchos pacientes requieren suplementos de Ca y vitaminas. En los pacientes con deficiencia de epimerasa, cierta ingesta de galactosa es crucial para garantizar un aporte de uridina-5-difosfato-galactosa (UDP-galactosa) para diversos procesos metabólicos.

Trastornos del metabolismo de la fructosa

La deficiencia de enzimas que metabolizan fructosa puede ser asintomática o causar hipoglucemia.

La fructosa es un monosacárido que está presente en altas concentraciones en frutas y miel, y es un componente de la sacarosa y el sorbitol.

Deficiencia de fructosa 1-fosfato aldolasa (aldolasa B)

Esta deficiencia causa el síndrome clínico de intolerancia hereditaria a la fructosa. La herencia es autosómica recesiva; se estima que la incidencia es de 1/20.000 nacimientos. Los lactantes son sanos hasta que ingieren fructosa; entonces, se acumula fructosa 1-fosfato, lo que causa hipoglucemia, náuseas y vómitos, dolor abdominal, sudoración, temblores, confusión, letargo, convulsiones y coma. La ingesta prolongada puede causar cirrosis, deterioro mental y acidosis tubular renal proximal con pérdida urinaria de fosfato y glucosa.

Los síntomas en relación con la ingesta reciente de fructosa sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis enzimático de tejido de biopsia hepática o por inducción de hipoglucemia mediante la infusión de fructosa en dosis de 200 mg/kg IV. Asimismo, es posible el diagnóstico y la detección de portadores heterocigotos del gen mutado por análisis directo del DNA.

El tratamiento a corto plazo consiste en glucosa para contrarrestar la hipoglucemia; el tratamiento a largo plazo es la exclusión de la fructosa, la sacarosa y el sorbitol de la dieta. Muchos pacientes presentan una aversión natural a los alimentos que contienen fructosa. Con tratamiento, el pronóstico es excelente.

Deficiencia de fructocinasa

Esta deficiencia causa aumento benigno de las concentraciones sanguínea y urinaria de fructosa (fructosuria benigna). La herencia es autosómica recesiva; la incidencia es de alrededor de 1/130.000 nacimientos.

El cuadro es asintomático y se diagnostica de manera incidental cuando se detecta una sustancia reductora en orina distinta de glucosa.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

Esta deficiencia compromete la gluconeogénesis y causa hipoglucemia en ayunas, cetosis y acidosis. Puede resultar fatal en los recién nacidos. La herencia es autosómica recesiva; se desconoce la incidencia. La enfermedad febril puede desencadenar episodios.

El tratamiento agudo consiste en glucosa oral o IV. La tolerancia al ayuno suele aumentar con la edad.

trastornos del metabolismo del ácido pirúvico

La incapacidad de metabolizar ácido pirúvico causa acidosis láctica y diversas alteraciones del SNC.

El ácido pirúvico es un sustrato importante en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Deficiencia de pirvuvato deshidrogenasa

La piruvato deshidrogenasa en un complejo multienzimático responsable de la generación de acetil CoA a partir del ácido pirúvico para el ciclo de Krebs. La deficiencia determina aumento de las concentraciones de ácido pirúvico y, por consiguiente, de las concentraciones de ácido láctico. La herencia es autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.

Las manifestaciones clínicas varían de gravedad, pero consisten en acidosis láctica y malformaciones del SNC y otras alteraciones posnatales, como lesiones quísticas de la corteza cerebral, tronco encefálico y ganglios basles, ataxia y retraso psicomotor.

El diagnóstico se confirma por análisis enzimático de fibroblastos cutáneos o estudios de DNA.

No hay ningún tratamiento claramente eficaz, aunque una dieta pobre en hidratos de carbono o cetogénica y los suplementos dietéticos de tiamina han resultado beneficiosos en algunos pacientes.

Deficiencia de piruvato carboxilasa

La piruvato carboxilasa es una enzima importante para la gluconeogénesis a partir de ácido pirúvico y alanina generados en el músculo. La deficiencia puede ser primaria o secundaria a deficiencia de holocarboxilasa sintetasa, biotina o biotinidasa; en ambos casos, la herencia es autosómica recesiva, y ambos cuadros provocan acidosis láctica.

La incidencia de deficiencia primaria es < 1/250.000 nacimientos, pero puede ser más alta en ciertas poblaciones aborígenes americanas. El retraso psicomotor con convulsiones y espasticidad son las principales manifestaciones clínicas. Las alteraciones de laboratorio son hiperamoniemia, acidosis láctica, cetoacidosis, aumento de las concentraciones plasmáticas de lisina, citrulina, alanina y prolina, aumento de la excreción de ácido α-cetoglutárico. El diagnóstico se confirma por análisis enzimático de fibroblastos cutáneos cultivados.

La deficiencia secundaria es clínicamente similar, con retraso del crecimiento, convulsiones y otra aciduria orgánica.

No hay ningún tratamiento eficaz, pero algunos pacientes con deficiencia primaria y todos aquellos con deficiencias secundarias deben recibir suplementos de biotina en dosis de 5 a 20 mg VO 1 vez al día.

Otros trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono

La deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxicinasa altera la gluconeogénesis y provoca signos y síntomas similares a los de las formas hepáticas de glucogenosis, pero sin acumulación de glucógeno en el hígado.

Otras deficiencias son las de las enzimas glucolíticas o las enzimas de la vía de las pentosas fosfato. Los ejemplos frecuentes son deficiencia de piruvato cinasa (ver Defectos de la vía de Embden-Meyerhof) y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (ver Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)), que causan, ambas, anemia hemolítica. El síndrome de Wernicke-Korsakoff (ver Signos y síntomas) se debe a una deficiencia parcial de transcetolasa, que es una enzima de la vía de las pentosas fosfato que requiere tiamina como cofactor.

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