Los peroxisomas son orgánulos intracelulares que contienen enzimas que intervienen en la beta-oxidación. Estas enzimas se superponen funcionalmente con las de las mitocondrias, con la excepción de que las mitocondrias carecen de enzimas que metabolicen los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), aquellos de 20 a 26 carbonos de longitud. Por lo tanto, los trastornos peroxisómicos suelen manifestarse por aumento de las concentraciones de AGCML (excepto en la condrodisplasia rizomélica y la enfermedad de Refsum). Si bien las concentraciones de AGCML pueden ayudar a detectar estos trastornos, también se requieren otros análisis (p. ej., concentraciones plasmáticas de ácidos fitánico, pristánico y pipecólico; concentraciones eritrocíticas de plasmalógeno). Para obtener información sobre otros trastornos que afectan el metabolismo de los ácidos grasos, véase Generalidades sobre los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y el glicerol. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo y evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo.
Hay 2 tipos de trastornos peroxisómicos:
Aquellos con formación defectuosa de los peroxisomas
Personas con defectos en enzimas peroxisómicas individuales
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es el trastorno peroxisómico más frecuente (incidencia de 1/17.000 nacimientos); todos los demás son autosómicos recesivos, con una incidencia combinada de alrededor de 1/50.000 nacimientos.
Para obtener más información, véase la tabla.
Síndrome de Zellweger (SZ), adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum de la lactancia (ERL)
Estos trastornos son 3 expresiones de un continuo de enfermedad, de máxima (SZ) a mínima (ERI) gravedad. El defecto genético responsable afecta a 1 de por lo menos 12 genes involucrados en la formación o importación de proteínas de los peroxisomas (la familia del gen PEX).
Las manifestaciones son dismorfia facial, malformaciones del sistema nervioso central, desmielinización, convulsiones neonatales, hipotonía, hepatomegalia, riñones quísticos, miembros cortos con epífisis punteadas (condrodisplasia punteada), cataratas, retinopatía, hipoacusia, retraso psicomotor y neuropatía periférica.
El diagnóstico se sospecha cuando se detectan niveles sanguíneos elevados de AGCML, ácido fitánico, compuestos intermediarios de los ácidos biliares y ácido pipecólico, y se confirma mediante pruebas genéticas.
No existe hasta el momento un tratamiento específico para estos trastornos. El manejo es principalmente sintomático.
Condrodisplasia punteada rizomélica
Este defecto de la biogénesis peroxisómica es causado por mutaciones del gen PEX7 y se caracteriza por alteraciones esqueléticas, que consisten en hipoplasia de la región media de la cara, segmento proximal de los miembros llamativamente cortos, abovedamiento frontal, narinas pequeñas, cataratas, ictiosis y retraso psicomotor profundo. También son frecuentes las hediduras vertebrales.
El diagnóstico de la condrodisplasia rizomiélica punteada se sospecha sobre la base de los hallazgos radiológicos, el aumento de la concentración sérica de ácido fitánico y las bajas concentraciones de plasmalógeno en eritrocitos; las concentraciones de AGCML son normales. La confirmación se realiza mediante estudios genéticos.
No existe un tratamiento específico para la condrodisplasia punteada rizomiélica.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
Este trastorno se debe a la deficiencia del transportador de la membrana peroxisómica ALDP, que es condificado por el gen ABCD1. Este es un gen ligado al cromosoma X y, por lo tanto, el trastorno se manifiesta principalmente en los hombres. Actualmente, se han identificado > 900 mutaciones (véase ALD Info).
La forma cerebral afecta al 40% de los pacientes. Comienza entre los 4 y 8 años, y los síntomas de déficit de atención progresan con el tiempo a problemas de conducta graves, demencia y déficits visuales, auditivos y motores, que causan discapacidad total y muerte 2-3 años después del diagnóstico. También se han descrito formas adolescentes y adultas más leves.
Alrededor del 45% de los pacientes tiene una forma más leve denominada adrenomieloneuropatía (AMN), que comienza en la tercera o cuarta década de la vida, con paraparesia progresiva y alteraciones esfinterianas y sexuales. Aproximadamente un tercio de estos pacientes manifiestan también síntomas cerebrales.
Asimismo, los pacientes con cualquier forma pueden presentar insuficiencia suprarrenal; alrededor del 15% presenta enfermedad de Addison aislada, sin compromiso neurológico.
El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X se sospecha por el aumento aislado de AGCML y se confirma mediante secuenciación génica.
En algunos casos, el trasplante de células madre o de médula ósea puede ayudar a establizar los síntomas. Se requiere reemplazo de esteroides suprarrenales en pacientes con insuficiencia suprarrenal. El suplemento dietético con una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y gliceril trierucato (aceite de Lorenzo) puede normalizar las concentraciones plasmáticas de AGCML pero no parece detener la degeneración neurológica en los pacientes sintomáticos. Sin embargo, si se administra a los niños antes del inicio de los síntomas, puede retardar la progresión de la enfermedad; el beneficio exacto no ha sido determinado. En la actualidad se llevan a cabo ensayos clínicos sobre terapia génica que han mostrado cierto éxito preliminar.
Enfermedad de Refsum clásica
La deficiencia genética de una sola enzima peroxisómica, fitanoil-CoA hidroxilasa, que cataliza el metabolismo del ácido fitánico (un componente común de los vegetales de la dieta), causa acumulación de ácido fitánico.
Las manifestaciones clínicas son neuropatía periférica progresiva, alteración de la visión causada por retinitis pigmentaria, hipoacusia, anosmia, miocardiopatía y defectos de conducción e ictiosis. Por lo general, comienza en la tercera década de la vida.
El diagnótico de la enfermedad de Refsum se confirma por el aumento de ácido fitánico sérico y la disminución de las concentraciones de ácido pristánico (el aumento de ácido fitánico se acompaña de aumento de ácido pristánico en otros trastornos peroxisómicos).
El tratamiento de la enfermedad de Refsum consiste en la restricción dietética de ácido fitánico (< 10 mg/día), que puede ser eficaz para prevenir o retrasar los síntomas cuando se inicia antes de su aparición.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
ALD Info (adrenoleucodistrofia): recurso que proporciona información sobre el tratamiento, el diagnóstico y otros aspectos de la adrenoleucodistrofia
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: información completa sobre genes, localización molecular y cromosómica
