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Melanoma

(Melanoma maligno)

Por Gregory L. Wells, MD, Resident in Dermatology, Dartmouth Medical School and Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Información:
para pacientes

El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o SNC). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión dérmica. El pronóstico es malo cuando la enfermedad se disemina. El diagnóstico se realiza mediante biopsia. La resección quirúrgica amplia es el tratamiento de elección para los tumores operables. La enfermedad mestastásica requiere quimioterapia, aunque es difícil lograr la cura.

Ocurren aproximadamente 76.250 casos nuevos de melanoma por año en los Estados Unidos, que causan alrededor de 9.180 muertes. El riesgo de esta enfermedad a lo largo de la vida es de 1 a 2 %. La incidencia no se ha modificado durante los últimos 8 años (había aumentado previamente a una velocidad mucho mayor que la de otros tumores malignos). El melanoma representa menos del 5% de los cánceres de piel diagnosticados en los EE.UU., pero es causante de la mayoría de las muertes por cáncer de piel. En promedio, una persona en los EE.UU. muere de melanoma cada hora.

Los melanomas aparecen sobre todo en la piel, aunque también pueden hacerlo en la mucosa bucal, genital, y en la región rectal y en la conjuntiva. Los melanomas también se pueden desarrollar en la capa de la coroides del ojo y en el lecho ungueal. Los melanomas tienen tamaño, forma y color variables (suelen ser pigmentados), y también su propensión a invadir y metastatizar es variable. Las metástasis ocurren por vía linfática y por los vasos sanguíneos. Las metástasis locales causan la formación de pápulas o nódulos satélite en áreas cercanas, que pueden estar pigmentados o no. Pueden ocurrir metástasis hacia la piel u órganos internos y, en ocasiones, se descubren nódulos metastásicos o adenomegalias antes de identificar la lesión primaria.

Etiología

Los factores de riesgo incluyen

  • La exposición al sol, especialmente las quemaduras solares repetidas con ampollas

  • El bronceado repetido con rayos ultravioleta A (UVA) o tratamientos con psoraleno más UVA (PUVA)

  • Cáncer de piel no melanoma

  • Antecedentes familiares y personales

  • Piel clara, pecas

  • Los lunares atípicos, en particular > 10

  • Aumento de la cantidad de nevos melanocíticos (en particular > 20, según los antecedentes familiares)

  • Inmunosupresión

  • Ocurrencia de léntigo maligno

  • Nevo melanocítico congénito > 20 cm (nevos congénitos gigantes)

  • Síndrome del lunar atípico (síndrome de nevo displásico)

  • Síndrome de lunar-melanoma atípico familiar

Los pacientes con antecedentes personales de melanoma tienen un mayor riesgo de volver a presentar lesiones similares. Las personas que tienen familiares de primer grado con antecedentes de melanoma tienen un riesgo mayor (hasta 6 u 8 veces) que aquellos sin antecedentes familiares. El síndrome de lunar atípico es la presencia de más de 50 lunares, al menos uno de los cuales es atípico y al menos uno de los cuales es mayor de 8 mm de diámetro. El síndrome de lunar-melanoma atípico familiar se refiere a la presencia de múltiples lunares atípicos y melanomas en ≥ 2 familiares de primer grado; estas personas tienen un riesgo mucho mayor (25 veces) de melanoma. El melanoma es menos frecuente entre las personas con pigmentación más oscura; cuando ocurre, el lecho ungueal, las palmas y las plantas son más afectadas.

Aproximadamente el 30% de los melanomas se desarrollan a partir de lunares pigmentados (la mitad de lunares típicos y la mitad de lunares atípicos—Ver también Lunares); casi todos los demás se originan en melanocitos de la piel normal. Los lunares atípicos (nevos displásicos) pueden ser precursores del melanoma (ver Lunares atípicos). Los melanomas extremadamente raros de la infancia suelen originarse a partir de nevos gigantes congénitos presentes en el nacimiento. Si bien los melanomas pueden aparecer durante el embarazo, éste no aumenta la probabilidad de que un lunar se transforme en un melanoma; los lunares suelen cambiar de tamaño y se oscurecen de manera uniforme durante el embarazo. No obstante, deben buscarse con cuidado los siguientes signos de transformación maligna:

  • Cambios en el tamaño

  • Cambio en la forma, incluyendo bordes irregulares o indistintos

  • Cambios irregulares en el color, sobre todo extensión del color rojizo, azulado y blanquecino a la piel normal circundante

  • Cambios en las características de la superficie o la consistencia

  • Signos de inflamación en la piel adyacente, con posible sangrado, ulceración, prurito o dolor

Un reciente aumento de tamaño, oscurecimiento, ulceración, o sangrado, pueden indicar que el melanoma ha invadido la piel en profundidad. A los pacientes con mayor riesgo se les debe enseñar a autoevaluarse para detectar cambios en los lunares ya existentes y a reconocer las características que sugieren melanoma (ver Lunares : Diagnóstico).

Clasificación

Existen 4 tipos principales de melanoma.

Melanoma de extensión superficial

Este tipo constituye el 70% de los melanomas. Suelen ser asintomáticos y ocurren sobre todo en las piernas en las mujeres y el torso en los varones. La lesión suele ser una placa con áreas irregulares y sobreelevadas, induradas, de color marrón claro u oscuro, que suelen tener manchas de color rojo, azul, blanco o negro y, en ocasiones, nódulos negro azulados. Pueden observarse pequeñas muescas o irregularidades a lo largo de los bordes, con agrandamiento o cambios de color. En el examen histológico, los melanocitos atípicos invaden de manera característica la dermis y la epidermis. Este tipo de melanoma más comúnmente tiene la activación de mutaciones en el gen BRAF en V600.

Melanoma nodular

Este tipo constituye el 15 al 30% de los melanomas. Puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo y aparece como una pápula o placa de color oscuro, protuberante, con un color que varía entre el gris perlado y el negro. En ocasiones, la lesión contiene poco pigmento o puede ser similar a un tumor vascular. A menos que se ulcere, el melanoma nodular es asintomático, aunque los pacientes suelen consultar debido a que la lesión se agranda con rapidez.

Melanoma de tipo léntigo maligno

Este tipo constituye el 5% de los melanomas. Suelen aparecer en pacientes mayores. Se origina de un léntigo malingo (peca de Hutchinson o melanoma maligno in situ—una mácula de color marrón similar a una peca). Suele aparecer en la cara u otras áreas expuestas al sol en forma crónica como máculas o parches asintomáticos, planos, de color marrón claro u oscuro, con forma irregular, con manchas marrones más oscuras o negras en la superficie. En el léntigo maligno, tanto los melanocitos normales como los malignos están confinados a la epidermis. Cuando los melanocitos malignos invaden la dermis, la lesión recibe el nombre de melanoma maligno lentiginoso y el cáncer puede metastatizar. Este tipo de melanoma más comúnmente tiene mutaciones en el gen C-kit.

Melanoma lentiginoso acral

Este tipo constituye solo el 2 al 10% de los melanomas. La incidencia es probablemente la misma, independientemente de la pigmentación de la piel, pero en las personas de piel oscura el melanoma acral lentiginoso es el más frecuente, pues raras veces se desarrollan otros tipos de melanoma. Aparece en palmas, plantas y piel subungueal, y tiene una histología similar a la del melanoma maligno lentiginoso. Este tipo de melanoma a menudo tiene mutaciones en el gen C-kit.

Diagnóstico

  • Biopsia

El diagnóstico diferencial incluye carcinoma basocelular y carcinoma epidermoide, queratosis seborreica, lunares atípicos, nevos azules, dermatofibromas, lunares, hematomas (sobre todo en las manos o los pies), malformaciones venosas, granulomas piogénicos y verrugas con trombosis focales. De persistir la duda, la biopsia debe incluir toda la profundidad de la dermis y extenderse un poco más allá de los límites de la lesión. Se debe hacer biopsia escisional en la mayoría de las lesiones, excepto las que se ubican en áreas anatómicamente sensibles o cosméticamente importantes; en estos casos, se puede hacer una biopsia por raspado amplio. Con los cortes seriados, el patólogo puede determinar el espesor máximo del melanoma. La cirugía radical definitiva no debe preceder al diagnóstico histológico.

Las lesiones pigmentadas con las siguientes características deben extirparse o biopsiarse:

  • Agrandamiento reciente

  • Oscurecimiento

  • Sangrado

  • Ulceración

No obstante, estas caracetrísticas suelen indicar que el melanoma ya ha invadido la piel en profundidad. Es posible realizar un diagnóstico más temprano si pueden obtenerse muestras para biopsia de las lesiones que tienen color variado (p. ej., marrones o negras con manchas rojas, azules o grises), elevaciones irregulares que son visibles o palpables y bordes con indentaciones angulares o escotaduras. La luz polarizada y la dermoscopia por contacto e inmersión, que se utiliza para examinar las lesiones pigmentadas, pueden ser útiles para distinguir los melanomas de las lesiones benignas. Debido a que el diagnóstico temprano puede salvar la vida y las características del melanoma pueden ser variables, se debe biopsiar cualquier lesión sospechosa.

En los tumores se hacen pruebas genéticas de mutaciones.

Estadificación

La estadificaicón del melanoma se basa en los criterios clínicos y patológicos y tiene una correlación estrecha con el sistema de clasificación de tumor-ganglios-metástasis (TNM por su sigla en inglés). El sistema de estadificación clasifica los melanomas según se trate de enfermedad local, regional o a distancia.

  • Estadio I y II: melanoma primario localizado

  • Estadio III: metástasis a los ganglios linfáticos regionales

  • Estadio IV: enfermedad metastásica a distancia

El estadio tiene una fuerte correlación con la supervivencia. Una técnica mínimamente invasiva de microestadificación, la llamada biopsia del ganglio centinela, es un gran avance en la posibilidad de estadificar cánceres con mayor precisión. Los estudios sobre estadificación recomendados dependen de la profundidad de Breslow (con cuánta profundidad han invadido las células tumorales) y las características histológicas del melanoma; mitosis dérmicas y ulceración indican mayor riesgo en melanomas < 1 mm de profundidad de Breslow ( Estadificación del melanoma en relación con el espesor y la ulceración). Los estudios de estadificación pueden incluir la biopsia del ganglio centinela, pruebas de laboratorio (p. ej., hemograma completo, LDH, pruebas de función hepática), radiografía de tórax, TC y PET. Todas estas pruebas son realizadas por un equipo coordinado que incluye dermatólogos, oncólogos, cirujanos generales, cirujanos plásticos y dermatopatólogos.

Pronóstico

El melanoma puede diseminarse rápidamente y causar la muerte pocos meses después de su detección, aunque la tasa de curación a 5 años de lesiones superficiales diagnosticadas en forma temprana es muy alta. Por lo tanto, la curación depende del diagnóstico y el tratamiento tempranos. Para los tumores de origen cutáneo (melanomas no subungueales ni del SNC) que no hicieron metástasis, la tasa de supervivencia varía según el espesor del tumor en el momento del diagnóstico. La tasa de supervivencia a 5 años varía desde un 97% para pacientes con melanoma estadio IA hasta un 53% en pacientes con melanoma estadio IIC; la tasa de supervivencia a 10 años varía desde un 93% en pacientes con melanoma estadio IA hasta un 39% en pacientes con melanoma estadio IIC. Los melanomas de la mucosa (sobre todo los anorrectales), que son más frecuentes en individuos que no son de piel blanca, tienen un mal pronóstico, aunque suelen estar bastante limitados en el momento de la detección. Una vez que el melanoma metastatizó a los ganglios linfáticos, la superviviencia a 5 años varía entre el 25 y el 70%, según el grado de ulceración y el número de ganglios involucrados. Una vez que el melanoma metastatizó a sitios distantes, la supervivencia a 5 años es de aproximadamente el 10%.

Estadificación del melanoma en relación con el espesor y la ulceración

Estadio

Descripción

0

Melanoma intraepitelial o in situ

IA

1 mm sin ulceración y mitosis dérmicas < 1/mm2

IB

1 mm con ulceración o al menos 1 mitosis dérmica/mm2

1,01–2 mm sin ulceración

IIA

1,01–2 mm con ulceración

2,01–4 mm sin ulceración

IIB

2,01–4 mm con ulceración

4 mm sin ulceración

IIC

> 4 mm con ulceración

Adaptado de Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 7. Nueva York, Springer (2010).

El grado de infiltración linfocitaria, que representa la reacción del sistema de defensa inmunológico del paciente, puede correlacionarse con el nivel de invasión y el pronóstico. Las posibilidades de curación son máximas cuando la infiltración linfocitaria está limitada a las lesiones más superficiales y disminuye en los niveles más profundos de invasión de células tumorales, ulceración e invasión vascular o linfática.

Tratamiento

  • Resección quirúrgica

  • Posiblemente, radioterapia adyuvante, imiquimod, o crioterapia

  • Para el melanoma metastásico o irresecable, terapia dirigida (p. ej., ipilimumab, vemurafenib) o quimioterapia y posiblemente interferón alfa adyuvante

El tratamiento primario es la resección quirúrgica (resección local amplia). Si bien hay controversia respecto del ancho de los márgenes, la mayoría de los autores coinciden en que un margen lateral de 1 cm libre de tumor es adecuado para las lesiones de < 1 mm de espesor. En los tumores < 1 mm de espesor, pero con ulceración o por lo menos 1 mitosis dérmica/mm2, se puede considerar biopsia del ganglio centinela. En las lesiones de mayor espesor, los márgenes deben ser más amplios y la cirugía, más radical, con biopsia del ganglio centinela.

El melanoma maligno lentiginoso y el léntigo maligno suelen tratarse con resección local amplia y, de ser necesario, injerto cutáneo. La radioterapia intensiva es mucho menos eficaz. El tratamiento ideal del melanoma in situ es la resección quirúrgica. A veces esto se puede lograr con escisiones en etapas o cirugía micrográfica de Mohs. Si los pacientes se niegan o no son candidatos a tratamiento quirúrgico (p. ej., debido a comorbilidades o la afección de áreas cosméticamente importantes), se puede considerar imiquimod y crioterapia. La mayoría de los otros métodos terapéuticos no permiten la penetración profunda en los folículos comprometidos, que deben ser eliminados.

Los melanomas diseminados o nodulares suelen tratarse con resección local amplia que se extiende hacia la fascia. La disección de los ganglios linfáticos puede estar recomendada cuando estos están comprometidos (véanse también las Pautas de tratamiento de melanoma cutáneo primario (Guidelines of Care for Primary Cutaneous Melanoma) de la Academia Americana de la Asociación de Dermatología.

Enfermedad metastásica

La enfermedad metastásica suele ser inoperable, pero en determinados casos pueden extirparse las metástasis localizadas y regionales. La quimioterapia con dacarbazina o temozolomida (un análogo oral de la dacarbazina) y aldesleucina puede utilizarse para el tratamiento del melanoma metastásico. La terapia adyuvante con modificadores recombinantes de la respuesta biológica (sobre todo el interferón alfa) para suprimir micrometástasis inadvertidas también puede utilizarse para el melanoma metastásico inoperable. Es posible tratar las metástasis cerebrales con radiación paliativa, aunque la respuesta no es buena.

En la actualidad está disponible el ipilimumab (un anticuerpo monoclonal contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos [CTLA-4]) para el melanoma no resecable o metastásico, para los que a veces se considera ahora el tratamiento de elección. Funciona impidiendo la anergia de las células T, liberando así el sistema inmunológico para atacar las células tumorales. También está disponible vemurafenib (un inhibidor de BRAF), a menudo considerado el tratamiento de elección para los melanomas no resecables o metastásicos que tienen la mutación BRAF V600 E. Su acción consiste en inhibir la actividad de BRAF, lo que resulta en una disminución o detención de la proliferación de las células tumorales. Nivolumab y labrolizumab son anticuerpos de investigación que inhiben el receptor de muerte programada (PD-1) que atenúa las respuestas de las células T efectoras contra los cánceres. Por lo tanto, estos fármacos pueden aumentar la propia respuesta inmunitaria del paciente contra el melanoma. En los ensayos clínicos, estos medicamentos han demostrado ser prometedores en pacientes con melanoma avanzado, incluyendo aquellos que han sido tratados con ipilimumab.

Se hallan en estudios las siguientes opciones:

  • Infusión de células killer activadas por linfocinas o anticuerpos (para la enfermedad en estadio avanzado)

  • Inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK) (p. ej., trametinib), incluyendo el uso combinado de trametinib con el dabrafenib, que es inhibidor de BRAF

  • Vacunas

Conceptos clave

  • El melanoma representa < 5% de los cánceres de piel diagnosticados en los EE.UU., pero causa la mayoría de las muertes por cáncer de piel.

  • El melanoma puede desarrollarse en la piel, las mucosas, la conjuntiva, la capa coroides del ojo, y el lecho ungueal.

  • Aunque el melanoma puede desarrollarse a partir de un lunar típico o atípico, la mayoría no se originan en estos.

  • Los médicos (y pacientes) deben controlar los lunares para detectar cambios en el tamaño, forma, bordes, color, o características de la superficie y de sangrado, ulceración, picazón y dolor.

  • Se debe biopsiar cualquier lesión sospechosa.

  • Se deben extirpar los melanomas siempre que sea posible a menos que hayan hecho metástasis.

  • En melanomas irresecables o metastásicos, se deben considerar nuevas terapias dirigidas (p. ej., ipilimumab, vemurafenib).

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