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Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Por Wingfield E. Rehmus, MD, MPH, Clinical Assistant Professor, University of British Columbia

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para pacientes

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El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones de hipersensibilidad cutánea graves. Algunos fármacos, en especial las sulfas, los anticonvulsivos y los antibióticos, son las causas más frecuentes. Las máculas se diseminan rápidamente y coalescen, lo que lleva a la formación de ampollas epidérmicas, necrosis y desprendimiento. El diagnóstico suele ser obvio por el aspecto inicial de las lesiones y el síndrome clínico. El tratamiento es sintomático; puede utilizarse ciclosporina, plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa, y terapia temprana con corticoides. La mortalidad puede ser de hasta el 7,5% en niños y 20 a 25% en adultos, aunque tiende a ser menor con el tratamiento temprano.

El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son clínicamente similares, excepto por su distribución. Según una definición comúnmente aceptada, los cambios afectan < 10% de la superficie corporal en el síndrome de Stevens-Johnson y > 30% en la necrólisis epidérmica tóxica; cuando se ve compromiso del 15 al 30% de la superficie corporal, se considera un solapamiento entre ambas entidades.

Estos trastornos afectan a entre 1 y 5 individuos por millón. La incidencia y la gravedad de este trastorno pueden ser mayores en los pacientes que recibieron trasplante de médula ósea, en pacientes HIV positivos infectados con Pneumocystis jirovecii, en aquellos con LES y en quienes sufren enfermedades reumáticas crónicas.

Etiología

Los fármacos desencadenan más del 50% de los casos de síndrome de Stevens-Johnson y hasta el 95% de los casos de necrólisis epidérmica tóxica. Los fármacos causantes más frecuentes son:

  • Sulfamidas (p. ej., cotrimoxazol, sulfasalazina)

  • Otros antibióticos (p. ej., aminopenicilinas [en general ampicilina o amoxicilina], fluoroquinolonas, cefalosporinas)

  • Anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, valproato, lamotrigina)

  • Otros (p. ej., piroxicam, alopurinol, clormezanona)

Los casos no provocados por fármacos se atribuyen a:

  • Infecciones (en su mayoría por Mycoplasma pneumoniae)

  • Vacunas

  • Enfermedad injerto versus huésped

Raras veces, no se logra identificar la causa.

Fisiopatología

Se desconoce el mecanismo exacto; no obstante, una teoría sostiene que la alteración del metabolismo farmacológico (p. ej., la falta de eliminación de metabolitos reactivos) en algunos pacientes desencadena una reacción citotóxica mediada por células T a los antígenos del fármaco en los queratinocitos. Las células T CD8 + se han identificado como mediadores importantes de la formación de ampollas.

Hallazgos recientes sugieren que la granulolisina liberada por las células T citotóxicas y las células natural killer pueden participar en la muerte del queratinocito; la concentración de granulolisina en el líquido de las ampollas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Según otra teoría, las interacciones entre el Fas (un receptor de la superficie celular que induce la apoptosis) y su ligando, sobre todo una forma soluble de ligando del Fas liberado desde las células mononucleares, lleva a la muerte celular y formación de ampollas. Se ha sugerido una predisposición genética para el síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Signos y síntomas

Entre 1 y 3 semanas después de comenzar con la administración del fármaco implicado, el paciente desarrolla un cuadro prodrómico que incluye malestar, fiebre, dolor de cabeza, tos y queratoconjuntivitis. Luego aparecen en forma brusca las máculas con aspecto de diana en la cara, el tronco, el cuello y la parte superior del tronco. Estas máculas aparecen simultáneamente en otras partes del cuerpo, coalescen para formar ampollas flácidas y se desprenden durante un período de 1 a 3 días. Junto con el epitelio, pueden perderse las uñas y las cejas. Las palmas de las manos y las plantas de los pies pueden estar afectadas. En algunos casos, la primera anormalidad cutánea en la necrólisis epidérmica tóxica es un eritema difuso.

En los casos graves de necrólisis epidérmica tóxica, se produce la pérdida de fragmentos grandes de epitelio en cualquier zona del cuerpo donde se aplique presión (signo de Nikolsky), y la exposición de piel eritematosa, con supuración y dolor. En hasta el 90% de los casos, la pérdida de piel se acompaña de erosiones y costras orales dolorosas, queratoconjuntivitis y trastornos genitales (p. ej., uretritis, fimosis y sinequias vaginales). También puede desprenderse el epitelio bronquial, lo que causa disnea, tos, neumonía, edema pulmonar e hipoxia. Pueden desarrollarse glomerulonefritis y hepatitis.

Diagnóstico

  • Evaluación clínica

  • A menudo, biospia cutánea

El diagnótico suele ser obvio, a partir del aspecto de las lesiones y la rápida progresión de los síntomas. El análisis histológico de la piel desprendida muestra un epitelio necrótico, que es un signo característico.

Los diagnósticos diferenciales del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica temprana incluye eritema multiforme, exantemas virales y otros exantemas farmacológicos; estas enfermedades suelen poder diferenciarse por la clínica y la evolución, ya que presentan dolor importante y desprendimiento de la piel. En las etapas tardías de la necrosis epidérmica tóxica, el diagnóstico diferencial incluye:

  • El síndrome de shock tóxico (afección más marcada de múltiples órganos y diferentes manifestaciones cutáneas, tales como erupción maculosa en palmas y plantas que evoluciona a descamación en alrededor de 2 semanas)

  • Eritrodermia exfoliativa (generalmente no afecta las membranas mucosas y no es tan dolorosa)

  • Pénfigo paraneoplásico (a veces con diferentes hallazgos mucocutáneos o en pacientes con evidencia de cáncer)

En los niños, la necrólisis epidérmica tóxica es menos frecuente y debe distinguirse del síndrome estafilocócico de piel escaldada (ver Síndrome estafilocócico de la piel escaldada), por la falta de afección mucosa y los factores de riesgo, como uso de fármacos y sospecha clínica de infección estafilocócica.

Pronóstico

La necrólisis epidérmica tóxica grave tiende a ser similar a las quemaduras extensas; los pacientes se presentan con enfermedad aguda, pueden ser incapaces de comer o de abrir los ojos y sufren de una pérdida masiva de líquido y electrolitos. Tienen un mayor riesgo de infección, falla multiorgánica y muerte. Con el tratamiento temprano, las tasas de supervivencia se aproximan al 90%. La puntuación de gravedad de la necrólisis epidérmica tóxica ( Puntuación de gravedad para la necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN por su sigla en inglés)) evalúa 7 factores de riesgo independientes dentro de las primeras 24 horas luego de la consulta en el hospital para determinar la tasa de mortalidad de un paciente en particular.

Puntuación de gravedad para la necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN por su sigla en inglés)

Factor de riesgo*

Puntuación

0

1

Edad

< 40 años

40 años

Cáncer asociado

No

Frecuencia cardíaca (latidos/minuto)

< 120

120

BUN sérico (mg/dL)

28

> 28

Superficie corporal con desprendimiento o comprometida

< 10%

10%

Bicarbonato sérico (mEq/L)

≥ 20

< 20

Glucosa sérica (mg/dL)

250

> 250

*Más factores de riesgo indican una puntuación más alta y una tasa de mortalidad (%) más elevada:

  • 0–1 = 3,2% (IC: 0,1 a 16,7)

  • 2 = 12,1% (IC: 5,4 a 22,5)

  • 3 = 35,3% (IC: 19,8 a 53,5)

  • 4 = 58,3% (IC: 36,6 a 77,9)

  • 5 => 90% (IC: 55,5 a 99,8)

IC = intervalo de confianza.

Datos de Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. Journal of Investigative Dermatology 115:149–153, 2000.

Tratamiento

  • Medidas sintomáticas

  • Ciclosporina

  • Posible plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa

El tratamiento es más eficaz cuando el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica se diagnostican y se tratan en etapas tempranas en un paciente hospitalizado por patología cutánea o en UCI; en caso de enfermedad grave puede ser necesario el tratamiento en unidad de quemados. En pacientes con compromiso ocular se recomienda la interconuslta con oftalmología y cuidados oculares especializados. Deben suspenderse los posibles fármacos causantes de inmediato. Se debe aislar al paciente para minimizar la exposición a la infección y se le debe administrar líquidos, electrolitos, derivados sanguíneos y suplementos nutricionales según necesidad. El cuidado de la piel incluye el tratamiento inmediato de las infecciones bacterianas secundarias y cuidado diario de las heridas en quemaduras graves. El uso de antibióticos sistémicos profilácticos es controvertido y suele evitarse.

El tratamiento farmacológico del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica es controvertido. La ciclosporina ( 3 a 5 mg/kg por vía oral 1 vez al día) inhibe a las células CD8 y se ha demostrado que disminuye la duración de la actividad de la enfermedad hasta 2 o 3 días en algunos casos y puede disminuir la mortalidad. El uso de corticosteroides sistémicos ha sido motivo de controversia y muchos expertos creen que aumenta la mortalidad debido a una mayor tasa de infección y al riesgo de enmascarar una sepsis. Sin embargo, informes recientes han demostrado la mejora de los resultados oculares con la terapia temprana con corticosteroides. Se puede considerar la plasmaféresis, que permite eliminar los metabolitos reactivos del fármaco o los anticuerpos. Una dosis temprana elevada de inmunoglobulina intravenosa de 2,7 g/kg durante 3 días bloquea los anticuerpos y el ligando del Fas. Sin embargo, a pesar de algunos resultados iniciales notables con el uso de inmunoglobulina intravenosa en altas dosis para la necrólisis epidérmica tóxica, los estudios clínicos que se realizaron con cohortes pequeñas informaron resultados conflictivos, y un análisis retrospectivo sugirió que no hay mejoría e incluso se observa una mayor mortalidad.

Conceptos clave

  • Las drogas causan > 50% de los casos de síndrome de Steven Johnson y hasta el 95% de los casos de necrólisis epidérmica tóxica. Sin embargo, otras causas posibles son infección, vacunación, y enfermedad de injerto contra huésped.

  • Se debe confirmar el diagnóstico por biopsia (que demuestre epitelio necrótico) si las características clínicas (p. ej., lesiones en diana que progresan a ampollas, afección ocular y de las membranas mucosas, signo de Nikolsky, descamación en láminas) no son concluyentes.

  • El tratamiento precoz disminuye la tasa de mortalidad, que suele ser elevada.

  • A excepción de los casos leves, el tratamiento del síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica debe hacerse en una unidad de quemados y con cuidados intensivos.

  • En caso de compromiso ocular se debe hacer una consulta oftalmológica.

  • En casos graves se debe considerar ciclosporina y, posiblemente, plasmaféresis.

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