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Generalidades sobre las porfirias

Por Herbert L. Bonkovsky, MD, Professor of Medicine; Chief, Liver Services and Laboratory for Liver and Metabolic Disorders, Wake Forest University School of Medicine ; Vinaya Maddukuri, MD, Fellow in Advanced Hepatology and Clinical and Translational Research, Department of Internal Medicine, Carolinas Medical Center

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Las porfirias son el resultado de deficiencias genéticas o adquiridas de enzimas que participan en la vía de la síntesis del hemo. Estas deficiencias promueven la acumulación de precursores del hemo, que producen efectos tóxicos. Las porfirias se definen en función de la deficiencia enzimática específica y se caracterizan por dos manifestaciones principales: trastornos neuroviscerales (porfirias agudas) y fotosensibilidad cutánea (porfirias cutáneas).

El hemo, un pigmento que contiene hierro, es un cofactor esencial de numerosas hemoproteínas. Prácticamente todas las células del cuerpo humano requieren y sintetizan hemo. Sin embargo, la mayor parte del hemo se sintetiza en la médula ósea (en los eritroblastos y los reticulocitos) y se incorpora en la hemoglobina. El hígado es el segundo sitio más activo de síntesis del grupo hemo, la mayor parte del cual se incorpora a las enzimas del citocromo P-450. La síntesis del hemo requiere ocho enzimas (ver Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias). Estas enzimas producen y transforman especies moleculares denominadas porfirinas (y sus precursores); la acumulación de estas sustancias causa las manifestaciones clínicas de las porfirias.

Etiología de las porfirias

Con la excepción del tipo esporádico de porfiria cutánea tardía (PCT), las porfirias son enfermedades hereditarias. La herencia autosómica dominante (AD) es la más común. En las porfirias autosómicas dominantes, los estados homocigotas o heterocigotas compuestos (es decir, 2 mutaciones heterocigotas separadas, una en cada alelo del mismo gen en el mismo paciente) pueden ser incompatibles con la vida, causando habitualmente la muerte fetal. La penetrancia de la enfermedad en los heterocigotas con manifestaciones clínicas varía; por lo tanto, la enfermedad con expresión clínica es menos frecuente que la prevalencia genética. Las dos porfirias más frecuentes, la porfiria cutánea tardía y la porfiria intermitente aguda, son autosómicas dominantes (20% de las porfirias cutáneas tardías son autosómicas dominantes). La prevalencia de la porfiria cutánea tardía es de alrededor de 1/10.000. La prevalencia de la mutación genética causante de la porfiria intermitente aguda es de aproximadamente 1/1.500, pero dado que la penetrancia es baja, la prevalencia de la enfermedad clínica es también de 1/10.000. La prevalencia de ambos tipos de porfiria varía ampliamente entre regiones y grupos étnicos. En las porfirias autosómicas recesivas, sólo los estados homocigotas o heterocigotas compuestos producen la enfermedad. La protoporfiria eritropoyética, la tercera porfiria más común, es autosómica recesiva. La herencia ligada al cromosoma X se produce en una de las porfirias, la protoporfiria ligada al X.

Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias

Sustrato/Enzima*

Porfiria

Síntomas neuroviscerales

Síntomas cutáneos

Herencia

Glicina + succinil CoA

Ácido δ-aminolevulínico sintetasa eritroide específica-2 (ALAS 2)

Protoporfiria ligada al cromosoma X (debido a actividad aumentada de la enzima)

No

Fenotípicamente similar a la protoporfiria eritropoyética

Ligado al X

Ácido δ-aminolevulínico

Ácido δ-aminolevulínico deshidratasa (ALAD)

Porfiria por deficiencia de ALAD

No

Autosómica recesiva

Porfobilinógeno

Porfobilinógeno desaminasa

Porfiria aguda intermitente

No

Autosómica dominante

Hidroximetilbilano

Uroporfirinógeno III cosintetasa

Porfiria eritropoyética congénita

No

Enfermedad cutánea grave, mutilante

Autosómica recesiva

Uroporfirinógeno III

Uroporfirinógeno descarboxilasa

Porfiria cutánea tardía

No

Piel frágil, ampollas

Dos variantes:

  • Autosómica dominante (20-25% de los casos)

  • Sin correlato genético conocido (esporádica, 75-80%)

Porfiria hepatoeritropoyética

No

Ampollas graves

Autosómica recesiva

Coproporfirinógeno III

Coproporfirinógeno oxidasa

Coproporfiria hereditar

Piel frágil, ampollas

Autosómica dominante

Protoporfirinógeno IX

Protoporfirinógeno oxidasa

Porfiria variegata

Piel frágil, ampollas

Autosómica dominante

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa

Protoporfiria eritropoyética (PPE)

No, excepto en pacientes con patología hepatobiliar severa

Dolor de la piel, liquenificación y otros cambios menores de la piel, pero sin ampollas

Autosómicos recesivos

Hemo (producto final incorporado en varias proteínas del hemo)

*Los listados presentan los intermediarios sucesivos en la vía de síntesis del hemo, desde la glicina y la succinil CoA hasta el hemo. La deficiencia de una enzima produce la acumulación de sus compuestos precursores.

La protoporfiria ligada al X resulta de mutaciones con ganancia de función que aumentan la actividad de ALAS 2, causando la acumulación de protoporfirina. La actividad disminuida de ALAS 2 produce una anemia sideroblástica.

Fisiopatología de las porfirias

Las porfirias se producen como resultado de una deficiencia en alguna de las últimas 7 enzimas de la vía de síntesis del hemo o por la actividad aumentada de la primera enzima de la vía, la ALA sintetasa-2 (ALAS 2). (La deficiencia de ALAS 2 causa anemia sideroblástica en lugar de porfiria). Cada enzima está codificada por un solo gen; cualquiera de las numerosas mutaciones posibles pueden alterar los niveles o la actividad de la enzima codificada por ese gen. En presencia de una deficiencia o un defecto en una enzima de la vía de síntesis del hemo, su sustrato y otros precursores del hemo modificados en condiciones normales por esa enzima pueden acumularse en la médula ósea, el hígado, la piel u otros tejidos y producir efectos tóxicos. Pueden hallarse concentraciones sanguíneas excesivas de estos precursores, que también pueden excretarse a través de la orina, la bilis o las heces.

Aunque las porfirias se definen con mayor precisión de acuerdo con la enzima deficiente, la clasificación basada en las manifestaciones clínicas principales (fenotipo) a menudo resulta útil. De esta manera, las porfirias suelen dividirse en 2 clases:

  • Agudas

  • Cutáneas

Las porfirias agudas se manifiestan con crisis intermitentes caracterizadas por síntomas abdominales, mentales y neurológicos. Estas crisis son desencadenadas típicamente por fármacos, la actividad hormonal cíclica en mujeres jóvenes, y otros factores exógenos. Las porfirias cutáneas tienden a causar síntomas continuos o intermitentes relacionados con fotosensibilidad cutánea. Algunas porfirias agudas (corpoporfiria hereditaria, porfiria variegata) también pueden producir manifestaciones cutáneas. A causa de la penetrancia variable de las porfirias heterocigóticas, la prevalencia de la enfermedad con manifestaciones clínicas es menor que la prevalencia genética (ver Características principales de las dos porfirias más frecuentes).

Durante la fase sintomática de todas las porfirias, salvo en la protoporfiria eritropoyética y la porfiria por deficiencia de ALAD, puede observarse un cambio de coloración de la orina (rojo o marrón rojizo). Este cambio de coloración se debe a la oxidación de los porfirinógenos, el precursor de porfirinas porfobilinógeno (PBG) o ambos. A veces, el cambio de color se evidencia después de 30 minutos de exposición de la orina a la luz para permitir la oxidación no enzimática de las porfirinas. En las porfirias agudas, excepto en la porfiria por deficiencia de ALAD, alrededor de 1 cada 3 individuos heterocigóticos (con mayor frecuencia mujeres que hombres) también presenta un aumento en la excreción urinaria de PBG (con cambio de la coloración de la orina) durante la fase latente.

Características principales de las dos porfirias más frecuentes

Porfiria

Síntomas de presentación

Factores exacerbantes

Pruebas de cribado más importantes*

Tratamiento

Porfiria aguda intermitente

Neurovisceral (intermitente, aguda)

Fármacos (con mayor frecuencia, inductores del citocromo P-450)

Ayuno

Ingestión de alcohol

Solventes orgánicos

Infecciones

Estrés

PBG urinario

Glucosa

Hemo

Porfiria cutánea tardía

Lesiones cutáneas ampollares (crónicas)

Hierro

Ingestión de alcohol

Estrógenos

Virus de la hepatitis C

Hidrocarburos halogenados

Porfirinas urinarias o plasmáticas

Flebotomía

Dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina

*En la fase sintomática.

PBG = porfobilinógeno.

Diagnóstico de las porfirias

  • Análisis de sangre u orina

Los pacientes con síntomas compatibles con porfiria deben someterse a pruebas de cribado en sangre u orina para detectar porfirinas o sus precursores PBG y ALA (ver Pruebas de cribado para las porfirias). Los resultados anormales en las pruebas de cribado se confirman con otras evaluaciones.

Los pacientes asintomáticos, que incluyen probables portadores e individuos enfermos entre crisis, deben evaluarse en forma similar. Sin embargo, las pruebas son menos sensibles en estas circunstancias y la medición de la actividad enzimática en los eritrocitos o los leucocitos es mucho más sensible. El análisis genético es muy preciso y se emplea de manera preferencial en familias con una mutación documentada. Es posible la evaluación prenatal (con amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas), aunque rara vez se indica.

Pruebas de cribado para las porfirias

Evaluación

En pacientes con síntomas neuroviscerales agudos

En pacientes con fotosensibilidad

Prueba de cribado

PBG urinario (semicuantitativa, muestra de orina al acecho)

Porfirinas plasmáticas*

Confirmación (cuando los resultados de la prueba de cribado son anormales en forma significativa)

ALA y PBG urinarios

(cuantitativa)

Porfirinas fecales y urinarias

PBG desaminasa eritrocítica

Porfirinas plasmáticas*

Porfirinas eritrocíticas

ALA, PBG y porfirinas urinarias (cuantitativa)

Porfirinas fecales

Porfirinas plasmáticas*

*El método de elección es la espectrofotometría fluorescente directa.

Las porfirinas urinarias y fecales sólo se fraccionan si la concentración total está aumentada.

Los resultados se corrigen de acuerdo con la concentración urinaria de creatinina.

ALA = Ácido δ-aminolevulínico; PBG = porfobilinógeno.

Porfirinuria secundaria

Varias enfermedades no relacionadas con las porfirias pueden implicar un aumento de la excreción urinaria de porfirinas; este fenómeno se describe como porfirinuria secundaria.

Trastornos hematológicos, enfermedades hepatobiliares y toxinas (p. ej., alcohol, benceno, plomo) pueden causar elevada excreción urinaria de coproporfirina. La excreción aumentada de coproporfirina en la orina puede ocurrir en cualquier trastorno hepatobiliar porque la bilis es una de las vías de excreción de porfirina. La uroporfirina también puede estar elevada en pacientes con trastornos hepatobiliares. La protoporfirina no se excreta en la orina, ya que es insoluble en agua.

Algunos pacientes presentan dolor abdominal y síntomas neurológicos que imitan las porfirias agudas. Los niveles urinarios de ALA y PBG normalmente no están elevados en estas enfermedades, y los niveles normales ayudan a distinguir la porfirinuria secundaria de las porfirias agudas. Sin embargo, algunos pacientes con intoxicación por plomo pueden tener niveles de ALA urinarios elevados. En estos casos, deben determinarse los niveles de plomo en sangre. Si los niveles urinarios de ALA y PBG son normales o están sólo ligeramente aumentados, la medición de porfirinas totales urinarias y los perfiles de cromatografía líquida de alto rendimiento de estas porfirinas son útiles para el diagnóstico diferencial de los síndromes agudos de porfiria.

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