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Porfiria cutánea tardía

Por Herbert L. Bonkovsky, MD, Professor of Medicine; Chief, Liver Services and Laboratory for Liver and Metabolic Disorders, Wake Forest University School of Medicine ; Vinaya Maddukuri, MD, Fellow in Advanced Hepatology and Clinical and Translational Research, Department of Internal Medicine, Carolinas Medical Center

Información:
para pacientes

La porfiria cutánea tardía es una variedad de porfiria hepática bastante frecuente que afecta sobre todo a la piel. La hepatopatía también es habitual. La PCT se debe a una deficiencia adquirida o heredada en la actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa hepática, una enzima de la vía biosintética del hemo (ver Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias). Las porfirinas se acumulan, sobre todo cuando hay un aumento del estrés oxidativo en los hepatocitos, que suele deberse a la sobrecarga hepática de hierro, pero que también puede ser debido al alcohol, el tabaquismo, los estrógenos, o la hepatitis C o la coinfección por el HIV. Los síntomas incluyen fragilidad de la piel, con fácil formación de ampollas, principalmente en las áreas expuestas al sol. El diagnóstico se basa en el análisis de la concentración urinaria y fecal de porfirinas. Es importante la distinción entre las porfirias cutáneas, agudas, coproporfiria hereditaria y porfiria variegata. El tratamiento se realiza con depleción de hierro mediante flebotomía y favoreciendo la excreción de porfirina por medio del tratamiento con dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina. La prevención requiere evitar la exposición a la luz solar, el alcohol, el tabaquismo, los estrógenos y los fármacos con hierro, además del tratamiento exitoso de cualquier infección concomitante por hepatitis C y HIV.

Fisiopatología de la porfiria cutánea tardía

Para etiología y fisiopatología de la porfiria, ver Generalidades sobre las porfirias.

La porfiria cutánea tardía se debe a una deficiencia hepática de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD–ver Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias). Las porfirinas se acumulan en el hígado y se transportan a la piel, donde causan fotosensibilidad. La deficiencia parcial (~ 50%) en la actividad de UROD en pacientes heterocigóticos no es suficiente por sí misma para causar las características bioquímicas o clínicas de la PCT; se requieren factores adicionales (p. ej., hierro hepático elevado, el consumo de alcohol, la exposición a hidrocarburos halogenados, infección por el virus de la hepatitis C o el HIV) para causar una disminución > 75% en la actividad UROD hepática necesaria para que se manifiesten las características de la porfiria cutánea tarda. Estos factores aumentan la oxidación de uroporfirinógenos y otros porfirinógenos a las porfirinas correspondientes y también ayudan a formar inhibidores de la UROD. Los fármacos que suelen desencadenar la porfiria aguda (ver Fármacos y porfiria*) no se relacionan con el desarrollo de porfiria cutánea tardía.

Los pacientes con porfiria cutánea tardía suelen desarrollar hepatopatía, en parte debido a la acumulación de porfirinas, la infección por hepatitis C crónica, el desarrollo concomitante de hemosiderosis o la ingesta excesiva de alcohol. Se identifica cirrosis en 35% de los pacientes y carcinoma hepatocelular en el 7 al 24% (más frecuente en hombres de edad mediana).

Hay dos tipos principales de PCT: tipo 1 (adquirida o esporádica) y tipo 2 (hereditaria o familiar). El tipo 1 es responsable del 75-80% de los casos y el tipo 2 del 20-25%. El tipo 3 abarca < 1% de los casos.

En la porfiria cutánea tardía tipo 1, la deficiencia de descarboxilasa queda limitada al hígado y no hay una predisposición genética. En general, esta enfermedad se manifiesta a partir de la mitad de la vida.

En la porfiria cutánea tardía tipo 2, la deficiencia de descarboxilasa es un trastorno heredado en forma autosómica dominante con penetrancia limitada. La deficiencia se produce en todas las células, incluyendo los eritrocitos. Puede desarrollarse a una edad más temprana que en el tipo 1, a veces hasta en la infancia. La deficiencia parcial (~ 50%) en la actividad UROD en pacientes heterocigotos no es suficiente en sí misma para causar las características bioquímicas o clínicas de la PCT; se requieren factores adicionales (p. ej., hierro hepático elevado, el consumo de alcohol, la exposición a hidrocarburos halogenados, infección por el virus de la hepatitis C o por HIV) para causar la disminución > 75% en la actividad UROD hepática necesaria para que se manifiesten las características de la PCT. Estos factores aumentan la oxidación de los uroporfirinógenos y otros porfirinógenos a las porfirinas correspondientes y también ayudan a formar los inhibidores de UROD.

La porfiria hepatoeritropoyética (PHE–ver Algunas porfirias menos frecuentes), que se caracteriza por la deficiencia profunda de UROD, es muy rara y a menudo se considera como una forma autosómica recesiva de porfiria cutánea tardía tipo 2.

La PCT tipo 3, que es muy rara, es hereditaria, pero sin ningún tipo de defecto en el gen de la UROD; un defecto en otro gen no identificado parece ser la causa.

Los tipos 1 y 2 son las principales formas de la enfermedad. Tienen los mismos factores desencadenantes, los mismos síntomas, y requieren el mismo tratamiento. La prevalencia general puede ser del orden de 1/10.000, pero es probablemente mayor en las personas expuestas a los hidrocarburos aromáticos halogenados u otros desencadenantes de la enfermedad.

Seudoporfiria

La insuficiencia renal, la radiación ultravioleta (UVA) y ciertos medicamentos pueden causar síntomas similares a los de la PCT sin los niveles aumentados de porfirina (seudoporfiria). Los medicamentos comúnmente implicados son furosemida, tetraciclinas, sulfonamidas, y el naproxeno y otros antiinflamatorios no esteroides.

Dado que las porfirinas se dializan en forma escasa, algunos pacientes sometidos a hemodiálisis desde hace bastante tiempo desarrollan un trastorno cutáneo semejante a la porfiria cutánea tardía, denominado seudoporfiria de la nefropatía terminal.

Síntomas y signos de la porfiria cutánea tardía

Los pacientes con PCT se presentan con fragilidad de la piel, sobre todo en las áreas expuestas al sol. La fototoxicidad es tardía y los pacientes no siempre relacionan la exposición al sol con los síntomas.

La enfermedad se manifiesta con formación de ampollas a tensión de manera espontánea o después de traumatismos menores. Algunas ampollas son hemorrágicas. Las erosiones y las úlceras asociadas pueden infectarse, curan lentamente y dejan cicatrices atróficas. En ocasiones, la exposición al sol produce eritema, edema o prurito. También puede aparecer conjuntivitis hiperémica, pero las demás mucosas no se comprometen. El paciente puede presentar áreas hipopigmentadas y otras hiperpigmentadas, además de hipertricosis facial y cambios seudoesclerodermoides.

Diagnóstico de la porfiria cutánea tardía

  • Niveles altos de porfirinas plasmáticas, concentraciones urinarias aumentadas de uroporfirina y heptacarboxilo porfirina y de isocoproporfirina fecal

En individuos sanos, la piel frágil y la formación de ampollas sugieren una porfiria cutánea tardía. La distinción de las porfirias agudas con síntomas cutáneos (porfiria variegata y coproporfiria hereditaria) es importante porque en los pacientes con estos dos trastornos la prescripción errónea de fármacos porfirinógenos puede desencadenar los síntomas neuroviscerales graves de las porfirias agudas. El antecedente de síntomas neurológicos de etiología desconocida o de dolor abdominal puede sugerir una porfiria aguda. También debe averiguarse si existen antecedentes de exposición a productos químicos que causan seudoporfiria.

Aunque todas las porfirias que provocan lesiones cutáneas producen un aumento de las concentraciones plasmáticas de porfirinas, la elevación de las concentraciones urinarias de uroporfirina y heptacarboxilporfirina y de la concentración fecal de isocoproporfirina indican la probabilidad de una porfiria cutánea tardía. Las concentraciones urinarias del precursor de porfirinas porfobilinógeno (PBG) son normales en esta enfermedad. El nivel de ácido δ-aminolevulínico urinario puede estar ligeramente aumentado (< 3 veces el límite superior normal). La actividad de la UROD en los eritrocitos es normal en la porfiria cutánea tardía tipo 1 y tipo 3, pero está disminuida (en ~50%) en el tipo 2.

En todos los pacientes con PCT se deben hacer estudios para hepatitis C e infección por HIV. También deben hacerse estudios de sobrecarga de hierro con determinación de los niveles de ferremia y ferritina, y la capacidad total de fijación del hierro; si los resultados sugieren sobrecarga de hierro, se deben hacer estudios genéticos para hemocromatosis hereditaria.

Tratamiento de la porfiria cutánea tardía

Se desarrollaron dos estrategias terapéuticas diferentes:

  • Reducción de los depósitos corporales de hierro

  • Aumento de la excreción de porfirina

Estas estrategias pueden combinarse para lograr una remisión más rápida. El tratamiento se controla con determinaciones de ferritina sérica (si se utiliza terapia de reducción de hierro) y de la excreción urinaria de porfirinas cada 3 meses hasta lograr una remisión completa.

La extracción de hierro por flebotomía terapéutica suele ser eficaz. Se elimina una unidad de sangre cada una o dos semanas. Cuando las concentraciones séricas de ferritina disminuyen un poco por debajo del valor normal, se suspenden las flebotomías. En general, se requieren 6 a 10 sesiones. Las concentraciones urinarias y plasmáticas de porfirinas disminuyen gradualmente con el tratamiento, primero en menor medida pero luego en forma similar a la ferritina. Por último, la piel se normaliza. Después de la remisión, sólo se requiere flebotomía en caso de recurrencia.

La administracion de dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina en dosis de 100 a 125 mg por vía oral 2 veces a la semana elimina el exceso de porfirinas del hígado y quizás de otros tejidos a través del incremento de su velocidad de excreción. Las dosis más altas pueden ocasionar una lesión hepática transitoria y empeorar la porfiria. Una vez lograda la remisión, se suspende el tratamiento.

La cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces en la nefropatía avanzada, y la flebotomía suele estar contraindicada debido a la anemia subyacente. No obstante, la eritropoyetina recombinante moviliza el exceso de hierro y resuelve la anemia en forma suficiente para permitir la realización de una flebotomía. En la nefropatía terminal, la desferroxamina es un auxiliar de la flebotomía para reducir los depósitos hepáticos de hierro. Durante la diálisis, se extrae el hierro que forma complejos. Con este fin, se requieren máquinas de diálisis con membranas ultrapermeables y velocidades de flujo sanguíneo muy elevadas.

Los pacientes con porfiria cutánea tardía sintomática e infección por hepatitis C deberían ser evaluados para tratamiento con interferón alfa-2a pegilado, ribavirina y un agente antiviral (telaprevir, boceprevir). La depleción previa de hierro aumenta la respuesta a la terapia antiviral.

Los niños con porfiria cutánea tardía sintomática se tratan con flebotomías de pequeños volúmenes o con cloroquina por vía oral; las dosificaciones se determinan en función del peso corporal.

Los síntomas cutáneos que se desarrollan durante el embarazo se tratan con flebotomía. En los pacientes refractarios, pueden agregarse dosis bajas de cloroquina. No se informaron efectos teratogénicos. En función del grado de hemodilución y de la depleción de hierro, los síntomas cutáneos suelen desaparecer con la progresión del embarazo.

El suplemento de estrógeno posmenopáusico se interrumpe durante el tratamiento de la porfiria cutánea tardía. La suspensión de los estrógenos suele inducir la remisión de la enfermedad.

Prevención

Los pacientes deben evitar la exposición al sol y, con ese fin, deben usar sombreros y vestimenta protectora, así como también pantallas solares con cinc u óxido de titanio. Las pantallas solares típicas que bloquean la luz UV son ineficaces, pero las que absorben los rayos UVA, como las que contienen dibencilmetanos, pueden ser útiles. Debe evitarse la ingestión de alcohol , pero el suplemento de estrógeno suele poder reanudarse en forma segura después de la remisión de la enfermedad.

Conceptos clave

  • La PCT por lo general es adquirida, pero puede ser hereditaria.

  • Los desencadenantes incluyen aumento del hierro hepático, consumo de alcohol, exposición a hidrocarburos halogenados, e infección por el virus de la hepatitis C o el HIV.

  • Los fármacos que suelen desencadenar la porfiria aguda no desencadenan la porfiria cutánea tardía.

  • Medición de las concentraciones urinarias de uroporfirina y heptacarboxilo porfirina, y de las concentraciones fecales de isocoproporfirina.

  • Prueba de sobrecarga de hierro con niveles de hierro y ferritina sérica y capacidad total de fijación del hierro.

  • Reducir los depósitos de hierro aumentados por medio de flebotomía.

  • Retirar el exceso de porfirinas dando dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina.

Más información

Recursos en este artículo