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Protoporfiria eritropoyética y protoporfiria ligada al cromosoma X

Por Herbert L. Bonkovsky, MD, Professor of Medicine; Chief, Liver Services and Laboratory for Liver and Metabolic Disorders, Wake Forest University School of Medicine ; Vinaya Maddukuri, MD, Fellow in Advanced Hepatology and Clinical and Translational Research, Department of Internal Medicine, Carolinas Medical Center

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La protoporfiria eritropoyética (PPE) se debe a una deficiencia hereditaria en la actividad de la enzima ferroquelatasa, y la protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) se debe a un aumento hereditario en la actividad de la enzima ácido δ-aminolevulínico sintetasa-2; ambas enzimas pertenecen a la vía biosintética del hemo (ver Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias). La PPE y la PPLX son clínicamente casi idénticas. Se manifiestan en forma típica durante la lactancia con ardor o prurito en la piel después de una exposición incluso breve a la luz solar. Los cálculos biliares son frecuentes a una edad más avanzada, y se desarrolla hepatopatía crónica en alrededor del 10% de los pacientes. El diagnóstico se basa en los síntomas y el aumento de las concentraciones de protoporfirina en los eritrocitos y el plasma. La prevención requiere evitar los desencadenantes (p.ej., la luz solar, el alcohol, el ayuno) y tal vez el uso de β-caroteno por vía oral. Los síntomas cutáneos agudos pueden mejorar con baños fríos o toallas húmedas, analgésicos y corticosteroides tópicos y/o por vía oral. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden necesitar un trasplante de hígado, pero este tratamiento no es curativo debido a que la fuente predominante del exceso de producción de protoporfirina es la médula ósea.

Dado que la PPLX es tan similar a la protoporfiria eritropoyética, a veces se considera como una variante de la misma. Para etiología y fisiopatología de la porfiria, ver Generalidades sobre las porfirias.

Etiología de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X

La protoporfiria eritropoyética, que comprende aproximadamente el 90% de las presentaciones fenotípicas de la PPE resulta de la deficiencia hereditaria de la enzima ferroquelatasa (FECH). El patrón de herencia es autosómico recesivo; por lo tanto, las manifestaciones clínicas ocurren solamente en personas con 2 alelos FECH defectuosos, o más comúnmente, un alelo defectuoso y un alelo de baja expresión de tipo salvaje.

La protoporfiria ligada al cromosoma X, que comprende el 10% restante de los casos, resulta de mutaciones de ganancia de función que aumentan la actividad de la δ-aminolevulínico sintetasa eritroide específica (ALAS 2) en la médula ósea; la herencia está ligada al cromosoma X. El fenotipo de las mujeres heterocigotas puede variar desde asintomático hasta el de los varones afectados.

La prevalencia del fenotipo PPE es de alrededor de 1/75.000. Las protoporfirinas se acumulan en la médula ósea y los eritrocitos, ingresan en el plasma y se depositan en la piel o se excretan por el hígado a través de la bilis. Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica; algunos de estos pacientes desarrollan cirrosis, que puede progresar a insuficiencia hepática. Una complicación más frecuente es la formación de cálculos biliares de pigmento debido a la elevada excreción de protoporfirina.

Síntomas y signos de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X

La gravedad de los síntomas varía en forma significativa, incluso entre miembros de una misma familia. La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en la primera infancia. La exposición breve a la luz solar puede causar dolor intenso, ardor, eritema y edema de la piel expuesta. En general, un lactante o un niño pequeño llora durante varias horas después de una exposición incluso breve al sol. A veces el edema y el eritema de la piel pueden ser sutiles o estar ausentes, y tanto la PPE como la PPLX pueden pasar más tiempo sin ser diagnosticadas que cualquier otra de las porfirias. Pueden desarrollarse costras alrededor de los labios y en el dorso de las manos después de la exposición prolongada al sol. Sin embargo, no se forman ampollas ni cicatrices, como ocurre en general en la porfiria cutánea tardía, la coproporfiria hereditaria, y la porfiria eritropoyética congénita. Si no se protege la piel en forma crónica, el paciente puede adquirir una piel gruesa semejante al cuero (liquenificación), en especial en los nudillos. También pueden formarse surcos lineales periorales (boca de carpa). Los pacientes con PPLX tienden a tener peor fotosensibilidad y enfermedad hepática más grave que aquellos con PPE.

Si no se diagnostican, la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X causan problemas psicosociales porque los niños rechazan salir al exterior en forma inexplicable. El temor o la anticipación del dolor puede ser tan molesto que los niños se ponen nerviosos, tensos, agresivos, e incluso desarrollan sensación de desapego de lo que los rodea o pensamientos suicidas.

Diagnóstico de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X

  • Medición de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina

  • Pruebas genéticas para las mutaciones de los genes FECH o ALAS 2

La protoporfiria eritropoyética o la ligada al cromosoma X deben sospecharse en niños y adultos con fotosensibilidad cutánea dolorosa que no presentan ampollas ni cicatrices. Los cálculos biliares en niños deben motivar los estudios para protoporfiria eritropoyética y protoporfiria ligada al cromosoma X. Los antecedentes familiares suelen ser negativos.

El diagnóstico se confirma a través del hallazgo de un aumento de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina. La protoporfirina de los eritrocitos también debe ser fraccionada para determinar las proporciones de protoporfirina libre de metal y cinc. En la PPE, la proporción de protoporfirina libre de metal en los eritrocitos es casi siempre > 85%. La presencia de > 15% de protoporfirina con cinc sugiere protoporfirina ligada al cromosoma X. Si se miden, los niveles de coproporfirina en plasma y de porfirinas urinarias son normales. La protoporfirina en heces puede estar aumentada, pero el nivel de coproporfirina es normal.

Los potenciales portadores entre los familiares pueden identificarse demostrando un aumento de protoporfirina en los eritrocitos y mediante análisis genéticos si se detectó una mutación en el caso índice.

Tratamiento de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X

  • Evitar la exposición al sol mediante el uso de ropa protectora y filtros solares opacos

  • Tratamiento sintomático del ardor en la piel con compresas frías, AINE y corticosteroides tópicos y/o orales

  • A veces, β-caroteno por vía oral para prevención

  • Tratamiento de las complicaciones hepatobiliares

Los pacientes deben evitar la exposición al sol; deben usar ropa protectora, sombreros y pantallas opacas a la luz con dióxido de titanio u óxido de cinc. El β-caroteno oral, un antioxidante, reduce la fotosensibilidad. Sin embargo, el cumplimiento del paciente del uso del β-caroteno a menudo es escaso, ya que no es muy eficaz en el control de los síntomas y también causa pigmentación naranja de la piel. Las dosis de β-caroteno dependen de la edad del paciente (ver Dosis de β-caroteno en la protoporfiria eritropoyética). Otros medicamentos que también pueden disminuir la fotosensibilidad incluyen cisteína, un antioxidante, y afamelanotide, un análogo sintético de la hormona estimulante de los melanocitos. El afamelanotide está disponible actualmente en algunas partes de la Unión Europea. No es necesario evitar los fármacos que desencadenan las crisis agudas de porfiria.

Los síntomas cutáneos agudos pueden mejorar con baños fríos o toallas húmedas, analgésicos y corticosteroides tópicos y/o por vía oral. Los síntomas pueden tardar hasta una semana en resolverse. Si estas medidas no son eficaces (p. ej., los pacientes presentan fotosensibilidad creciente, concentraciones ascendentes de porfirinas, ictericia progresiva), la administración de hematina y/o una hipertransfusión de eritrocitos (es decir, con niveles de hemoglobina superiores a los normales) puede reducir la hiperproducción de protoporfirina. La administración de ácidos biliares puede facilitar la excreción biliar de protoporfirina. La colestiramina o el carbón activado por vía oral se han utilizado para interrumpir la circulación enterohepática de protoporfirina e incrementar su excreción fecal.

Los pacientes que desarrollan hepatopatía descompensada en etapa terminal requieren un trasplante de hígado. Sin embargo, el trasplante de hígado no corrige el defecto metabólico subyacente y la hepatopatía por PPE a menudo se desarrolla en el hígado trasplantado. El trasplante de médula ósea es curativo para la PPE, pero no se hace rutinariamente, porque en general el riesgo supera los beneficios. Los pacientes deben ser protegidos de la luz en el quirófano durante el trasplante de hígado u otros procedimientos quirúrgicos prolongados para evitar una lesión fototóxica grave de los órganos internos. Las fuentes de luz deben ser cubiertas con filtros disponibles comercialmente que bloquean longitudes de onda ~ 380-420 nm. La endoscopia, la laparoscopia y la cirugía abdominal breve (< 1,5 horas) en general no causan lesión fototóxica.

Perlas y errores

  • Las luces del quirófano pueden causar lesiones fototóxicas a los órganos internos en pacientes con porfiria eritropoyética.

Dosis de β-caroteno en la protoporfiria eritropoyética

Edad del paciente (años)

Dosis (oral)

1–4

60–90 mg 1 vez al día

5–8

90–120 mg 1 vez al día

9–12

120–150 mg 1 vez al día

13–16

150–180 mg 1 vez al día

> 16

Hasta 300 mg 1 vez al día*

*Para mantener concentraciones séricas de entre 11 y 15 μmol/L.

Es importante mantener conversaciones regulares entre el médico y el paciente para ofrecer información, explicaciones y la oportunidad de proporcionar asesoramiento genético con exploración física. La función hepática y los niveles de protoporfirina en plasma y en eritrocitos se deben revisar anualmente. Los pacientes con resultados anormales de las pruebas de función hepática deben ser evaluados por un hepatólogo; una biopsia de hígado puede ser necesaria para establecer el grado de fibrosis. Los pacientes con enfermedad hepática crónica conocida deben someterse a ecografía de cribado cada 6 meses para pesquisar el carcinoma hepatocelular. Los niveles de vitamina D deben ser revisados porque la deficiencia es común (los pacientes tienden a evitar la exposición al sol); los suplementos se administran si los niveles son bajos. Todos los pacientes con PPE deben recibir vacunas contra las hepatitis A y B y se les debe aconsejar que eviten el consumo de alcohol.

Conceptos clave

  • La protoporfiria eritropoyética provoca dolor urente con la exposición a la luz solar; los síntomas no son provocados por los medicamentos que desencadenan otras porfirias.

  • La cirrosis se desarrolla aproximadamente en el 10%, a veces progresa a insuficiencia hepática.

  • La exposición breve a la luz solar puede causar dolor intenso, ardor, eritema y edema de la piel expuesta.

  • Medición de los niveles de protoporfirina en eritrocitos y en plasma.

  • Prevenir los síntomas evitando la exposición al sol y, a veces con el uso de fármacos (p. ej., β-caroteno, cisteína).

  • La administración de hematina y/o la hipertransfusión de eritrocitos pueden reducir la hiperproducción de protoporfirina.

  • La protoporfiria ligada el cromosoma X es clínicamente similar a la PPE, pero la fotosensibilidad y la enfermedad del hígado son más graves que en la PPE.

  • Una pista útil para PPLX es que una alta proporción de la protoporfirina eritrocitaria es protoporfirina ligada a cinc.

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