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Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM 2A)

(NEM 2; adenomatosis endocrina múltiple tipo 2; síndrome de Sipple)

Por Patricia A. Daly, MD, Visiting Assistant Professor of Medicine;Clinical Endocrinologist, University of Virginia;Front Royal Internal Medicine, VA ; Lewis Landsberg, MD, Irving S. Cutter Professor of Medicine and Dean (Emeritus), Northwestern University

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para pacientes

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La neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM 2A) es un síndrome hereditario caracterizado por el hallazgo de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y, en ocasiones, amiloidosis liqueniforme cutánea. Las características clínicas dependen de los elementos glandulares comprometidos. El carcinoma familiar medular de la glándula tiroides es una variedad de la NEM 2A. El diagnóstico requiere evaluación genética. Las pruebas hormonales y de diagnóstico por la imagen contribuyen a la localización del tumor, que debe extirparse quirúrgicamente siempre que sea posible.

Se identificaron mutaciones en el protooncogén RET en el cromosoma 10 en pacientes con NEM 2A, NEM 2B y carcinoma familiar medular de la glándula tiroides. La proteína RET es una tirosina cinasa receptora; las mutaciones asociadas con la NEM 2A y el carcinoma familiar medular de la glándula tiroides promueven la activación de ciertas vías intracelulares específicas.

Signos y síntomas

Las características clínicas dependen del tipo tumoral (ver Trastornos asociados con los síndromes NEM).

Glándula tiroides

Casi todos los pacientes presentan un carcinoma medular de la glándula tiroides (ver Carcinoma medular). El tumor suele aparecer durante la infancia y comienza con una hiperplasia de las células C parafoliculares de la tiroides. A menudo, los tumores son multicéntricos.

Glándulas suprarrenales

El feocromocitoma suele originarse en las glándulas suprarrenales. En ciertos tipos de feocromocitomas familiares, este tumor es responsable del 30% de las muertes. A diferencia del feocromocitoma esporádico (ver Feocromocitoma), la variedad familiar dentro de la NEM 2A comienza con una hiperplasia de la médula suprarrenal y es multicéntrica y bilateral en > 50% de los casos. Los feocromocitomas son infrecuentes fuera de las glándulas suprarrenales. Estos tumores casi siempre son benignos, pero tienden a recidivar en el área donde se formaron.

Los feocromocitomas que se desarrollan en pacientes con NEM 2A (y 2B) suelen producir adrenalina en concentraciones desproporcionadas respecto de la noradrenalina, lo que los diferencia de los casos esporádicos.

Las crisis hipertensivas provocadas por el feocromocitoma son un manifestación habitual. La hipertensión identificada en pacientes con NEM 2A y feocromocitoma suele presentarse en forma paroxística con mayor frecuencia que sostenida, a diferencia de lo que se observa en los casos esporádicos habituales. Los pacientes con feocromocitomas pueden experimentar episodios paroxísticos caracterizados por palpitaciones, ansiedad, cefaleas o sudoración, aunque muchos son asintomáticos.

Glándulas paratiroides

Entre el 10 y el 20% de los pacientes presenta evidencias de hiperparatiroidismo (que puede ser de larga data) con hipercalcemia, nefrolitiasis, nefrocalcinosis o insuficiencia renal. El hiperparatiroidismo compromete con frecuencia varias glándulas en forma de hiperplasia generalizada o de múltiples adenomas y, en los pacientes con NEM 2A, pueden detectarse trastornos leves de la función paratiroidea.

Otras manifestaciones

En las familias con NEM 2A, puede identificarse amiloidosis liqueniforme cutánea, que se caracteriza por una lesión cutánea papular pruriginosa y escamosa localizada en la región interescapular o sobre las superficies extensoras. La enfermedad de Hirschsprung está presente en 2 a 5% de los pacientes con NEM 2A.

Diagnóstico

  • Sospecha clínica

  • Evaluación genética

  • Calcemia, concentración sérica de hormona paratiroidea, concentraciones plasmáticas de metanefrina libre y niveles urinarios de catecolaminas.

  • Localización del feocromocitoma con RM o TC

En numerosas ocasiones, el cuadro se identifica durante la evaluación sistemática de miembros de una familia con la enfermedad. También debe sospecharse una NEM 2A en pacientes con feocromocitoma bilateral o con al menos 2 de sus manifestaciones endocrinológicas características. El diagnóstico puede confirmarse con análisis genético. Aunque sólo el 25% de los carcinomas medulares de tiroides es familiar, debe considerarse la evaluación genética de los individuos con aparente carcinoma medular de tiroides esporádico si son menores de 35 años, presentan tumores bilaterales o multicéntricos o si se sospechan antecedentes familiares.

Dado que el feocromocitoma puede ser asintomático, su exclusión puede ser difícil (ver Feocromocitoma : Diagnóstico). Las pruebas más sensibles para el diagnóstico son las concentraciones plasmáticas de metanefrinas libres y las concentraciones urinarias fraccionadas de catecolaminas (en particular, adrenalina). La TC o la RM son útiles para localizar el feocromocitoma o confirmar la presencia de lesiones bilaterales.

El hiperparatiroidismo se diagnostica ante el hallazgo de hipercalcemia, hipofosfatemia y aumento de la concentración de hormona paratiroidea.

Pruebas de cribado

La evaluación genética de los miembros de familias con NEM 2A es, en la actualidad, el método de diagnóstico de elección; la disponibilidad de esta técnica determinó que las pruebas bioquímicas para detectar el carcinoma medular de tiroides en forma temprana sean obsoletas. El diagnóstico genético preimplantacional y la biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis prenatal se han utilizado para el diagnóstico prenatal. En miembros de una familia con la enfermedad, la evaluación sistemática anual para detectar hiperparatiroidismo y feocromocitomas debe comenzar en la primera infancia y continuar durante toda la vida. El cribado para hiperparatiroidismo implica la determinación de Ca sérico. La detección sistemática de feocromocitomas requiere la búsqueda de síntomas, la medición de la frecuencia del pulso y la presión arterial y la realización de pruebas de laboratorio.

Tratamiento

  • Extirpación quirúrgica de los tumores identificados

  • Tiroidectomía profiláctica

En los pacientes con feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides o hiperparatiroidismo, primero debe extirparse el feocromocitoma, incluso aunque sea asintomático, porque este tumor aumenta en gran medida el riesgo durante otras cirugías. Una vez que el carcinoma medular de tiroides ha metastatizado, los inhibidores de la tirosina cinasa, incluyendo cabozantinib y vandetanib recientemente disponibles, pueden alargar la supervivencia libre de progresión. Están en curso los ensayos clínicos de otros inhibidores de la tirosina cinasa para el carcinoma medular de tiroides metastásico. La quimioterapia citotóxica y la radioterapia son poco eficaces para prolongar la supervivencia, pero pueden reducir la velocidad de progresión de la enfermedad. Algunos estudios han demostrado prolongar la supervivencia con inmunoterapia (p. ej., vacunas derivadas de tumores o células tumorales transfectadas) y radioinmunoterapia (p. ej., anticuerpos monoclonales acoplados a radioisótopos).

Cuando la evaluación genética identifica a un niño con la mutación en RET, se recomienda la tiroidectomía profiláctica cuando el niño es < 5 años; el carcinoma medular de tiroides puede curarse o prevenirse con la tiroidectomía temprana.

Conceptos clave

  • La mayoría de los pacientes presentan un carcinoma medular de la glándula tiroides, que por lo general se inicia en la infancia.

  • Otras manifestaciones son las del exceso de hormonas, especialmente la hipertensión secundaria a feocromocitoma y la hipercalcemia generada por hiperparatiroidismo.

  • Los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para las mutaciones del protooncogén RET y evaluación clínica para otros tumores del síndrome.

  • Los tumores se extirpan cuando sea posible, empezando por los feocromocitomas.

  • Se recomienda la tiroidectomía profiláctica