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Gigantismo y acromegalia

Por Ian M. Chapman, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

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El gigantismo y la acromegalia son síndromes caracterizados por la secreción excesiva de hormona de crecimiento (hipersomatotropismo), casi siempre secundarios a un adenoma hipofisario. Antes del cierre de las epífisis, se desarrolla gigantismo;después de su cierre, acromagelia, que produce características faciales específicas y otros signos. El diagnóstico es clínico y se realiza con radiografía del cráneo y las manos y la medición de las concentraciones de hormona de crecimiento. El tratamiento consiste en la extirpación o la destrucción del adenoma responsable.

Muchos adenomas secretores de hormona de crecimiento (GH) contienen una forma mutante de la proteína Gs, que es un regulador capaz de estimular a la adenilato ciclasa. Las células que portan la forma mutante de la proteína Gs secretan GH incluso en ausencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). También se describieron unos pocos casos de tumores productores de GHRH ectópica, en especial del páncreas y el pulmón.

Signos y síntomas

Gigantismo hipofisario

Este trastorno infrecuente se desarrolla cuando la hipersecreción de GH comienza en la infancia, antes del cierre de las epífisis. En estos pacientes aumenta la velocidad de crecimiento de los huesos y la estatura final, pero con escasa deformidad ósea. No obstante, se produce edema de los tejidos blandos y los nervios periféricos se agrandan. Con frecuencia, también se produce pubertad tardía o hipogonadismo hipogonadotrópico, que genera un hábito eunucoide.

Acromegalia

En la acromegalia, la hipersecreción de GH suele comenzar entre los 20 y los 40 años. Cuando la hipersecreción de GH comienza después del cierre de las epífisis, las primeras manifestaciones clínicas son el desarrollo de características faciales toscas y edema de los tejidos blandos de las manos y los pies. El paciente experimenta cambios en su aspecto y debe utilizar aretes, guantes y zapatos más grandes. Las fotografías del paciente son importantes para determinar la evolución de la enfermedad.

En los adultos con acromegalia aumenta el vello corporal grueso y el espesor de la piel, que a menudo se oscurece. El tamaño y la función de las glándulas sebáceas y sudoríparas se incrementan, por lo que los pacientes suelen quejarse de transpiración excesiva y de mal olor corporal. El crecimiento excesivo de la mandíbula produce protrusión del maxilar (prognatismo) y maloclusión de los dientes. La proliferación cartilaginosa de la laringe provoca una voz profunda y ronca. La lengua suele ser grande y presentar un surco. En la acromegalia de larga data, el crecimiento de los cartílagos costales produce un tórax infundibuliforme, "en embudo" o pectus excavatum. La proliferación cartilaginosa articular se desarrolla poco después de que el paciente comienza a sintetizar una cantidad excesiva de GH, y estos cartílagos articulares pueden experimentar necrosis y erosión. Los síntomas articulares son frecuentes y el paciente puede desarrollar una artritis degenerativa con cojera.

Las neuropatías periféricas aparecen con frecuencia debido a la compresión de los nervios por tejido fibroso adyacente y por la proliferación fibrosa endoneural. Las cefaleas son frecuentes debido a la presencia del tumor hipofisario. Puede producirse una hemianopsia bitemporal si la extensión supraselar comprime el quiasma óptico. El corazón, el hígado, los riñones, el bazo, la glándula tiroides, las glándulas paratiroides y el páncreas son más grandes de lo normal. En alrededor de una tercera parte de los pacientes aparece una cardiopatía (p.ej., enfermedad coronaria, cardiomegalia, a veces miocardiopatía) que duplica el riesgo de muerte. En hasta un tercio de los pacientes también hay una hipertensión arterial. El riesgo de cáncer, en particular del tubo digestivo, aumenta entre 2 y 3 veces. La GH incrementa la reabsorción tubular de fosfato y produce una hiperfosfatemia leve. En casi la mitad de los pacientes con acromegalia y gigantismo hay una alteración de la tolerancia a la glucosa, pero la diabetes mellitus clínicamente significativa sólo se detecta en alrededor del 10% de los pacientes.

Algunas mujeres con acromegalia desarrollan galactorrea, en general asociada con hiperprolactinemia (ver Etiología). No obstante, en pacientes con exceso de GH puede aparecer una galactorrea porque la GH estimula la lactación. En los pacientes con tumores secretores de GH a menudo se detecta una disminución de la secreción de gonadotropinas. Aproximadamente una tercera parte de los hombres con acromegalia presenta una disfunción eréctil y casi todas las mujeres tienen irregularidades menstruales o amenorrea.

Diagnóstico

  • TC o RM

  • Concentraciones del factor de crecimiento semejante a la insulina-1 (IGF-1)

  • En ocasiones, concentraciones de GH

El diagnóstico puede sospecharse por el hallazgo de características clínicas típicas. La TC, la RM o las radiografías del cráneo revelan el engrosamiento de la corteza, el agrandamiento de los senos frontales y el aumento de tamaño y la erosión de la silla turca. Las radiografías de las manos muestran formaciones tipo penachos en las falanges terminales y engrosamiento de los tejidos blandos.

En los pacientes en los que se sospecha acromegalia, debe medirse la concentración sérica de IGF-1, dado que aumenta típicamente hasta valores de entre 3 y 10 veces los normales. Como las concentraciones de IGF-1 no fluctúan como las de GH, representan una manera más simple de evaluar la hipersecreción de GH. Las concentraciones de IGF-1 también pueden utilizarse para controlar la respuesta al tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas de GH medidas con radioinmunoensayo siempre son elevadas. Debe obtenerse una muestra de sangre antes de que el paciente desayune (estado basal) dado que, en las personas normales, las concentraciones basales son < 5 ng/mL. Las elevaciones transitorias de la concentración de GH son normales y deben distinguirse de la hipersecreción patológica. El grado de supresión de la GH después de una carga de glucosa sigue siendo la prueba estándar, por lo que debe medirse en los pacientes con concentración plasmática elevada de GH; no obstante, los resultados dependen del ensayo, y los valores de corte para la supresión normal son controvertidos. En los individuos normales, la secreción se suprime por debajo de 2 ng/mL (a menudo se usa un valor de corte < 1 ng/mL) dentro de los 90 minutos siguientes a la administración de 75 g de glucosa por vía oral. La mayoría de los pacientes con acromegalia presentan concentraciones mucho mayores. Las concentraciones plasmáticas basales de GH también son importantes para controlar la respuesta al tratamiento.

Es necesario solicitar una TC o una RM de la cabeza en busca de un tumor que, si no se identifica, puede sugerir una secreción hipofisaria excesiva de GH debido a la síntesis ectópica de una cantidad exagerada de GHRH en un área del SNC no tumoral. La demostración de concentraciones plasmáticas elevadas de GHRH puede confirmar el diagnóstico. En primer lugar, pueden evaluarse los pulmones y el páncreas para identificar el origen de la producción ectópica.

La detección de complicaciones, como diabetes, cardiopatías y cáncer gastrointestinal, se debe hacer en el momento del diagnóstico. Se pueden hacer determinaciones de glucosa plasmática en ayunas, hemoglobina glucosilada (HbA1c), o una prueba de tolerancia oral a la glucosa para investigar diabetes. Se realiza ECG y, en lo posible, ecocardiografía para detectar enfermedades del corazón. Se hace colonoscopía para detectar cáncer de colon Los estudios de seguimiento dependen de los resultados de la prueba inicial y de la respuesta del paciente al tratamiento.

Tratamiento

  • Cirugía o radioterapia

  • A veces, supresión farmacológica de la secreción o la actividad de la hormona de crecimiento

Terapia ablativa

En general, se indica una terapia ablativa con cirugía o radiación. Suele preferise la resección transesfenoidal, pero la elección varía en las diferentes instituciones. Es usual aplicar radiación con supervoltaje bajo guía estereotáxica, que consiste en la administración de 5.000 cGy en la hipófisis, pero las concentraciones de GH pueden no descender a valores normales hasta varios años después. El tratamiento con acelerador de protones (radiación con partículas pesadas) permite administrar dosis más elevadas de radiación (equivalentes a 10.000 cGy) a la hipófisis, pero este tratamiento aumenta el riesgo de lesión de los nervios craneales y el hipotálamo, y sólo está disponible en algunos centros. Los pacientes suelen desarrollar hipopituitarismo varios años después de la irradiación. Como la lesión actínica es acumulativa, no debe indicarse terapia con acelerador de protones después de la irradiación γ convencional. En los pacientes con compromiso extraselar progresivo generado por un tumor hipofisario yen los que no puede resecarse todo el tumor (bastante frecuente) está indicado un abordaje combinado con cirugía y radioterapia.

La extirpación quirúrgica del tumor puede considerarse curativa cuando las concentraciones de GH medidas después de una carga de glucosa y los niveles de IGF-1 alcanzan valores normales. Si una o ambas pruebas son anormales, suelen requerirse otros tratamientos. Si el exceso de GH se controla en forma inadecuada, el paciente puede presentar hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y una tasa de mortalidad 2 veces superior a la observada en condiciones basales. Sin embargo, si las concentraciones de GH son < 5 ng/mL, la tasa de mortalidad no aumenta.

Terapia farmacológica

En general, debe indicarse farmacoterapia si la cirugía está contraindicada, si En esas circunstancias, se administra un análogo de la somatostatina, octreotida, en dosis de entre 0,05 y 0,15 mg por vía subcutánea cada 8 a 12 horas, que suprime eficazmente la secreción de GH. Los análogos de la somatostatina de mayor duración son más convenientes, como la administración de 10 a 30 mg de octreotida de liberación modificada por manitol (octreotida LAR) por vía intramuscular cada 4 a 6 semanas y 30 mg de lanreotida por vía intramuscular cada 10 a 14 días. El mesilato de bromocriptina (1,25 a 5 mg por vía oral 2 veces al día) puede descender las concentraciones de GH en un pequeño porcentaje de pacientes, pero es menos eficaz que los análogos de la somatostatina.

Se demostró que el pegvisomant, un bloqueante del receptor de GH, reduce los efectos del GH y las concentraciones de IGF-1 en individuos con acromegalia, sin provocar un aumento evidente del tamaño del tumor hipofisario. Este fármaco puede ser útil para el tratamiento de los pacientes que no responden o que responden parcialmente a los análogos de la somatostatina.

Conceptos clave

  • El gigantismo y la acromegalia son causados generalmente por un adenoma hipofisario que segrega una cantidad excesiva de GH; rara vez, son causados por tumores no hipofisarios que secretan factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH).

  • El gigantismo se desarrolla cuando la hipersecreción de GH comienza en la infancia, antes del cierre de las epífisis.

  • La acromegalia implica hipersecreción de GH a partir de la edad adulta; se desarrollan una variedad de anomalías óseas y de los tejidos blandos.

  • Diagnosticar mediante la medición de los niveles de IGF-1 y GH; hacer imágenes del SNC para detectar un tumor hipofisario.

  • Remoción de los tumores hipofisarios quirúrgicamente o mediante radioterapia.

  • Si los tumores no se pueden eliminar, dar octreotida o lanreotida para suprimir la secreción de GH.

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