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Feocromocitoma

Por Ashley B. Grossman, MD, FRCP, FMedSci, Professor of Endocrinology, Churchill Hospital, University of Oxford

Información:
para pacientes

Un feocromocitoma es un tumor de células cromafines secretor de catecolaminas que se localiza típicamente en las glándulas suprarrenales. Este tumor causa hipertensión arterial persistente o paroxística. El diagnóstico se realiza a través de la medición de los productos de las catecolaminas en sangre u orina. Las pruebas de diagnóstico por la imagen, en especial TC o RM, ayudan a localizar los tumores. El tratamiento requiere la extirpación del tumor, siempre que sea posible. Los fármacos utilizados para controlar la tensión arterial incluyen bloqueantes-α, en general combinados con β-bloqueantes.

Las catecolaminas secretadas son la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la dopa en diversas proporciones. Alrededor del 90% de los feocromocitomas se encuentra en la médula suprarrenal, pero también pueden hallarse en otros tejidos derivados de las células de la cresta neural. Las posibles localizaciones son las siguientes:

  • Paraganglios de la cadena simpática

  • Espacio retroperitoneal a lo largo de la trayectoria de la aorta

  • Cuerpo carotídeo

  • Órgano de Zuckerkandl (en la bifurcación aórtica)

  • Sistema genitourinario

  • Encéfalo

  • Saco pericárdico

  • Quistes dermoides

Los feocromocitomas de la médula suprarrenal se presentan en ambos sexos con incidencia similar, el 10% es bilateral (20% en los niños) y < 10% es maligno. En relación con los tumores localizados fuera de la glándula suprarrenal, el 30% es maligno. Aunque los feocromocitomas pueden detectarse a cualquier edad, su incidencia máxima se observa entre la tercera y la quinta década de la vida. En la actualidad, se cree que alrededor del 25 al 30% es secundario a mutaciones en la línea germinal.

Los feocromocitomas tienen tamaño variable, que en promedio oscila entre 5 y 6 cm de diámetro. Su peso oscila entre 50 y 200 g, aunque se informaron tumores de varios kilogramos. Rara vez son bastante grandes para poder palparse o causar síntomas por compresión u obstrucción. En forma independiente de su aspecto histológico, el tumor se considera benigno si no invadió la cápsula y si no se identifican metástasis, aunque existen excepciones. En general, los tumores más grandes tienen una mayor probabilidad de ser malignos.

Los feocromocitomas pueden formar parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple familiar (NEM) tipos 2A y 2B, en el que coexisten con otros tumores endocrinos (carcinoma de paratiroides o medular de tiroides), o estos tumores se desarrollan en distintas etapas de la enfermedad (ver Generalidades sobre las neoplasias endocrinas múltiples). En el 1% de los pacientes con neurofibromatosis (enfermedad de von Recklinghausen) se detecta feocromocitoma, que también puede identificarse en pacientes con hemangioblastomas y carcinoma de células renales, como en la enfermedad de Von Hippel-Lindau. Los feocromocitomas familiares y los tumores del cuerpo carotídeo pueden ser secundarios a mutaciones en la enzima succinato deshidrogenasa, así como de los genes responsables de otras moléculas de señalización recientemente descritas.

Signos y síntomas

La hipertensión, que es paroxística en el 45% de los pacientes, es una característica prominente. Alrededor de 1/1.000 pacientes hipertensos tiene un feocromocitoma. Los signos y síntomas más frecuentes son taquicardia, sudoración, hipotensión postural, taquipnea, piel fría y viscosa, cefalea intensa, angina, palpitaciones, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, trastornos visuales, disnea, parestesias, estreñimiento y sensación de muerte inminente. Las crisis paroxísticas pueden ser desencadenadas por la palpación del tumor, cambios posturales, compresión o masaje del abdomen, tras la inducción de la anestesia, ante traumatismos emocionales, con betabloqueantes sin oposición (que, de manera paradójica, aumentan la tensión arterial debido a la vasodilatación mediada por el bloqueo-β) o por la micción (si el tumor está en la vejiga). En pacientes mayores, la gran pérdida de peso asociada con la hipertensión arterial persistente sugiere la presencia de un feocromocitoma.

La exploración física suele ser normal y sólo se detecta hipertensión arterial, salvo que el paciente se evalúe durante una crisis paroxística. La retinopatía y la cardiomegalia suelen ser menos graves que lo que puede esperarse en función del grado de hipertensión, pero puede desarrollarse una miocardiopatía específica por catecolaminas.

Diagnóstico

  • Concentraciones plasmáticas de metanefrinas libres o concentraciones urinarias de metanefrinas

  • Estudios de diagnóstico por la imagen del tórax y el abdomen (TC o RM) si la medición de catecolaminas es positiva

  • En ocasiones, gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina (MIBG)

Debe sospecharse un feocromocitoma en un paciente con síntomas típicos o con hipertensión arterial grave de aparición súbita o intermitente y etiología desconocida. El diagnóstico requiere la identificación de concentraciones elevadas de catecolaminas en el suero o la orina.

Pruebas en sangre

Las concentraciones plasmáticas de metanefrina libre tienen una sensibilidad de hasta 99%. Esta prueba tiene mayor sensibilidad para la medición de las concentraciones circulantes de adrenalina y noradrenalina porque las metanefrinas permanecen elevadas en el plasma de manera continua, a diferencia de la adrenalina y la noradrenalina, que se secretan de manera intermitente. La norepinefrina en plasma marcadamente aumentada hace que el diagnóstico sea muy probable.

Pruebas en orina

Las concentraciones urinarias de metanefrina son menos específicas que las concentraciones plasmáticas de metanefrina libre, pero su sensibilidad se aproxima al 95%. Dos o tres resultados normales mientras el paciente está hipertenso determinan que el diagnóstico sea bastante improbable. La medición de las concentraciones urinarias de noradrenalina y adrenalina tiene una precisión bastante similar. Los principales productos metabólicos de la adrenalina y la noradrenalina en la orina son las metanefrinas ácido vainillilmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV). Las personas sanas sólo excretan muy pequeñas cantidades de estas sustancias. Los valores normales en 24 hs son como sigue:

  • Epinefrina y norepinefrina libres < 100 μg (< 582 nmol)

  • Metanefrina total < 1,3 mg (< 7,1 μmol)

  • AVM <10 mg (< 50 mmol)

  • AHV < 15 mg (< 82,4 μmol)

En el feocromocitoma, el aumento de la excreción urinaria de adrenalina y noradrenalina y de sus productos metabólicos es intermitente. Otras enfermedades (p. ej., neuroblastoma, coma, deshidratación, apnea del sueño) o el estrés extremo también pueden aumentar la excreción de estos compuestos, lo que también se observa en pacientes tratados con alcaloides de rauwolfia, metildopa o catecolaminas o después de la ingestión de alimentos con grandes cantidades de vainilla (en especial, en pacientes con insuficiencia renal).

Otras pruebas

La volemia está reducida, lo que puede elevar falsamente los niveles de hemoglobina y hematocrito. El paciente puede desarrollar hiperglucemia, glucosuria o diabetes mellitus clínica, con aumento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y glicerol en ayunas. La concentración plasmática de insulina disminuye en forma desproporcionada para la glucemia. Una vez extirpado el feocromocitoma, el paciente puede experimentar hipoglucemia, en especial si recibía hipoglucemiantes orales.

Las pruebas de provocación con histamina o tiramina son peligrosas y no deben ser utilizadas. La inyección intravenosa rápida de entre 0,5 y 1 mg de glucagón provoca un aumento de la tensión arterial > 35/25 mm Hg en los siguientes 2 minutos en los pacientes normotensos con feocromocitoma, aunque en la actualidad no suele ser necesaria su indicación. Debe contarse con mesilato de fentolamina para resolver las crisis hipertensivas que puedan desarrollarse.

Perlas y errores

  • Las pruebas de provocación con histamina o tiramina son peligrosas y no se deben hacer.

Las pruebas de cribado se prefieren a las de provocación. En general, se solicita la medición de la concentración plasmática de metanefrinas, la concentración urinaria de catecolaminas en 24 horas u otros metabolitos como prueba de cribado y para evitar las pruebas de provocación. En los pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de catecolaminas, puede solicitarse una prueba de supresión con clonidina por vía oral o pentolinio por vía intravenosa, aunque rara vez es necesaria.

Las pruebas de diagnóstico por la imagen para localizar los tumores suelen solicitarse en los pacientes con resultados anormales en las pruebas de cribado. Deben requerirse una TC y una RM del tórax y el abdomen con contraste y sin contraste. Con un medio de contraste isotónico, no se necesita bloqueo de los receptores suprarrenales. También se empleó FDG-PET con resultados exitosos.

La medición de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas en varias oportunidades durante el cateterismo de la vena cava con toma de muestras en varios sitios, como las venas suprarrenales, puede ayudar a localizar el tumor, dado que se identifica un ascenso en la concentración de noradrenalina en la vena que drena el tumor. Los índices noradrenalina:adrenalina en la vena suprarrenal pueden ser útiles en la búsqueda de un tumor suprarrenal pequeño.

Las técnicas de medicina nuclear con radiofármacos también pueden ayudar a localizar feocromocitomas. La MIBG es el compuesto usado con mayor frecuencia; se inyectan 0,5 mCi de MIBG-123I por vía intravenosa, con evaluación posterior del paciente durante el primero, el segundo y el tercer día. El tejido suprarrenal normal rara vez capta este isótopo, pero el 85% de los feocromocitomas sí lo hace. Los estudios de diagnóstico por la imagen sólo suelen ser positivos cuando la lesión es bastante grande para evidenciarse en la TC o la RM, pero pueden ayudar a confirmar que un tumor es el origen probable de las catecolaminas. La 131I-MIBG es una alternativa menos sensible.

Deben buscarse signos de un trastorno genético asociado (p. ej., máculas café con leche en la neurofibromatosis). Los pacientes deben ser evaluados en busca de neoplasia endócrina múltiple (NEM) con una determinación de calcitonina sérica y otras pruebas seleccionadas en función de los hallazgos de la evaluación clínica. Muchos centros hacen pruebas genéticas de rutina, especialmente cuando el feocromocitoma compromete los paraganglios simpáticos.

Tratamiento

  • Control de la hipertensión arterial con una combinación de bloqueantes-α y betabloqueantes

  • Extirpación quirúrgica del tumor

La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección. La operación suele retrasarse hasta después de controlar la hipertensión con una combinación de bloqueantes-α y betabloqueantes (en general, entre 20 y 40 mg de fenoxibenzamina por vía oral tres veces al día y entre 20 y 40 mg de propranolol por vía oral tres veces al día). No deben administrarse betabloqueantes hasta haber logrado un bloqueo-α adecuado. Algunos bloqueantes-α, como la doxazosina, pueden tener la misma eficacia pero son mejor tolerados.

El bloqueante-α preoperatorio más eficaz y seguro es la fenoxibenzamina en dosis de 0,5 mg/kg en solución salina al 0,9% por infusión intravenosa de 2 horas de duración una vez al día durante los 3 días previos a la cirugía. El nitroprusiato de sodio puede ser administrado por infusión para las crisis hipertensivas antes o durante la operación. Cuando se confirma o se sospecha la existencia de tumores bilaterales (como en los pacientes con NEM), debe administrarse una cantidad suficiente de hidrocortisona (100 mg por vía intravenosa 2 veces al día) antes y durante la operación para evitar una insuficiencia glucocorticoidea aguda generada por la suprarrenalectomía bilateral.

La mayoría de los feocromocitomas pueden extirparse por vía laparoscópica. Es importante controlar la tensión arterial en forma continua con un catéter intraarterial Acceso vascular : Procedimiento y monitorizar estrictamente la volemia. La anestesia debe inducirse con un fármaco no arritmogénico (p. ej., tiobarbitúrico) y mantenerse con enflurano. Durante la operación, las crisis hipertensivas deben controlarse con inyecciones de fentolamina (entre 1 y 5 mg por vía intravenosa) o con una infusión de nitroprusiato (entre 2 y 4 μg/kg/min), y las taquicardias deben manejarse con 0,5 a 2 mg de propanolol por vía intravenosa. Si se requiere un relajante muscular, es necesario seleccionar fármacos que no liberen histamina. No debe administrarse atropina antes de la operación.

Puede solicitarse una transfusión de sangre preoperatoria (1 o 2 unidades) antes de extirpar el tumor para prevenir las complicaciones de la pérdida de sangre. Si la tensión arterial pudo controlarse en forma satisfactoria antes de la cirugía, se recomienda una dieta hipersódica para aumentar la volemia. En caso de que se desarrolle hipotensión arterial, debe administrarse una infusión de entre 4 y 12 mg/L de noradrenalina en una solución dextrosada. Algunos pacientes con hipotensión que responde poco al levarterenol pueden beneficiase con 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa, pero en general sólo se necesita una reposición hídrica adecuada.

El feocromocitoma maligno metastásico debe tratarse con bloqueantes-α y bloqueantes- β. El tumor puede no generar síntomas y el paciente puede tener una supervivencia prolongada. No obstante, incluso aunque la proliferación tumoral sea rápida, la tensión arterial suele poder controlarse. La administración de MIBG-I131 puede ayudar a aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad residual. La radioterapia puede reducir el dolor óseo. La quimioterapia pocas veces es eficaz, pero el régimen que se intenta con mayor frecuencia es la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina. Datos recientes han mostrado algunos resultados prometedores con el agente quimioterápico temozolomida y la terapia dirigida con sunitinib.

Conceptos clave

  • La hipertensión puede ser constante o episódica.

  • El diagnóstico requiere la identificación de concentraciones elevadas de catecolaminas (típicamente metanefrina) en el suero o la orina.

  • Los tumores deben ser localizados con estudios de diagnóstico por la imagen y a veces con el uso de compuestos radiomarcados.

  • Se administra una combinación de α-bloqueantes y β-bloqueantes a la espera de la resección del tumor.

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