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Síndrome de Cushing

Por Ashley B. Grossman, MD, FRCP, FMedSci, Professor of Endocrinology, Churchill Hospital, University of Oxford

Información:
para pacientes

El síndrome de Cushing abarca un conjunto de trastornos clínicos causados por un aumento crónico de las concentraciones sanguíneas de cortisol o los corticoides relacionados. La enfermedad de Cushing es el síndrome provocado por una producción hipofisaria excesiva de ACTH y en general es secundaria a la presencia de un adenoma hipofisario. Los síntomas y signos típicos son facies en forma de luna llena y obesidad troncal, fácil aparición de hematomas y brazos y piernas delgados. El diagnóstico se basa en el antecedente del consumo de corticoides o en el hallazgo de hipercortisolemia. El tratamiento depende de la causa.

Etiología

El hiperfuncionamiento de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o independiente de ella.

La hiperfunción dependiente de la ACTH puede ser secundaria a

  • Hipersecreción hipofisaria de ACTH

  • Secreción de ACTH por un tumor no hipofisario, como un carcinoma microcítico de pulmón o un tumor carcinoide (síndrome de ACTH ectópica)

  • Administración de ACTH exógena

La hiperfunción independiente de la ACTH suele deberse a la administración terapéutica de corticoides o la presencia de adenomas o carcinomas suprarrenales. En forma inusual, puede hallarse una displasia suprarrenal nodular pigmentada primaria (en general, en adolescentes) o una displasia macronodular (en adultos mayores).

El término síndrome de Cushing indica un cuadro clínico generado por un exceso de cortisol de cualquier etiología, mientras que la enfermedad de Cushing se refiere a una hiperfunción de la corteza suprarrenal estimulada por un exceso de ACTH hipofisaria. Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen tener un pequeño adenoma en la hipófisis.

Signos y síntomas

Las manifestaciones clínicas incluyen facies de luna llena con aspecto pletórico, obesidad troncal con acumulaciones prominentes de grasa en las regiones supraclavicular y dorsal (jiba de búfalo) y, en general, miembros distales y dedos muy delgados. El paciente suele experimentar consunción muscular y debilidad. La piel es delgada y atrófica, con cicatrización inadecuada de las heridas y formación de hematomas con facilidad. Pueden aparecer estrías de color púrpura en el abdomen. Con frecuencia, el paciente desarrolla hipertensión arterial, litiasis renal, osteoporosis, intolerancia a la glucosa, disminución de la resistencia a la infección y trastornos mentales. En los niños, resulta característica la detención del crecimiento lineal. Las mujeres suelen presentar irregularidades menstruales. En las mujeres con tumores suprarrenales, el aumento de la producción de andrógenos puede inducir el desarrollo de hipertricosis, alopecia temporal y otros signos de virilización.

Diagnóstico

  • Prueba de supresión con dexametasona

  • Niveles de cortisol sérico o salival a la medianoche

    Concentración urinaria de cortisol libre

  • Concentraciones de ACTH que, si son detectables, requieren pruebas de provocación

El diagnóstico suele sospecharse en pacientes con signos y síntomas característicos. La confirmación (y la determinación de la causa) suele requerir estudios hormonales y de diagnóstico por la imagen.

En algunos centros, la evaluación comienza con la medición de la concentración urinaria de cortisol libre, que es la mejor prueba de la excreción urinaria (normal, entre 20 y 100 μg/24 horas [entre 55,2 y 276 nmol/24 horas]). La concentración urinaria de cortisol libre aumenta > 120 μg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) en casi todos los pacientes con síndrome de Cushing. No obstante, muchos pacientes con concentraciones urinarias de cortisol libre entre 100 y 150 μg/24 horas (entre 276 y 414 nmol/24 horas) tienen obesidad, depresión u ovarios poliquísticos pero no síndrome de Cushing. Cuando se sospecha síndrome de Cushing y se obtiene una concentración urinaria de cortisol libre muy elevada (> 4 veces el límite superior normal), puede confirmarse el diagnóstico casi con certeza. Dos de tres muestras normales generalmente excluyen el diagnóstico. Las concentraciones algo elevadas suelen requerir otras pruebas, al igual que con los niveles normales cuando la sospecha clínica es alta. También se debería hacer una determinación basal de cortisol sérico por la mañana (p. ej., 09:00 am).

Un abordaje alternativo para la investigación emplea la prueba de supresión con dexametasona, que consiste en la administración de 1, 1,5 o 2 mg de dexametasona por vía oral entre las 11 y las 12 pm y la medición de la cortisolemia entre las 8 y las 9 am siguiente. En la mayoría de los pacientes, este fármaco suprime la concentración sérica de cortisol medida la mañana siguiente hasta 1,8 μg/mL ( 50 nmol/L), mientras que aquellos con síndrome de Cushing casi siempre presentan una concentración más alta. Una prueba más específica pero con la misma sensibilidad consiste en administrar 0,5 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días (dosis baja). En general, un defecto evidente en la supresión de las concentraciones de cortisol en respuesta a dosis bajas de dexametasona confirma el diagnóstico.

Si los resultados de estas pruebas no son concluyentes, el paciente debe hospitalizarse para medir la cortisolemia a la medianoche, lo cual tiene más probabilidades de confirmar el diagnóstico. En forma alternativa, pueden obtenerse muestras salivales para medir el cortisol, que se almacenan en el refrigerador del paciente. En condiciones normales, la cortisolemia oscila entre 5 y 25 μg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) en un horario temprano durante la mañana (entre las 6 y las 8 am) y disminuye gradualmente hasta < 1,8 μg/dL (< 50 nmol/L) a la medianoche. A veces, los pacientes con síndrome de Cushing presentan una cortisolemia matutina normal pero con falta de descenso diurno en la producción de cortisol, de manera que la cortisolemia a la medianoche se encuentra por encima del valor normal y la producción total de cortisol en 24 horas puede estar aumentada. La cortisolemia puede elevarse en forma falsa en pacientes con incremento congénito de la concentración de globulina de unión a corticoides o en pacientes que reciben estrógeno, aunque las variaciones diurnas son normales en estos pacientes.

Deben medirse las concentraciones de ACTH para determinar la causa del síndrome de Cushing. Los niveles indetectables, tanto basales como en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), sugieren una causa suprarrenal primaria. Las concentraciones elevadas sugieren una causa hipofisaria. Si la concentración de ACTH es detectable (síndrome de Cushing dependiente de ACTH), las pruebas de provocación ayudan a diferenciar la enfermedad de Cushing de un síndrome de ACTH ectópica, que es más infrecuente. En respuesta a las dosis elevadas de dexametasona (2 mg por vía oral cada 6 horas durante 48 horas), la concentración sérica de cortisol a las 9 am desciende > 50% en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero no suele descender en aquellos con síndrome de ACTH ectópica. En cambio, la concentración de ACTH se eleva > 50% y la cortisolemia aumenta 20% en respuesta a la administración de CRH humana u ovina (100 mcg o 1 mcg/kg por vía intravenosa) en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero en muy pocos individuos con síndrome de ACTH ectópica (ver Pruebas diagnósticas en el síndrome de Cushing). Una alternativa para la localización que es más precisa pero más invasiva consiste en cateterizar ambas venas petrosas (que reciben la sangre de la hipófisis) y medir la concentración de ACTH en éstas 5 minutos después de la administración de un bolo de 100 mcg o 1 mcg/kg de CRH (humana u ovina). Un índice entre la ACTH central y la periférica > 3 excluye casi totalmente el síndrome de ACTH ectópica, mientras que un índice < 3 sugiere la necesidad de buscar una fuente.

Pruebas diagnósticas en el síndrome de Cushing

Diagnóstico

Cortisolemia, 9 am

Cortisol salival o sérico, medianoche

Cortisol libre urinario

Dosis baja de dexametasona o después de una noche

Dosis alta de dexametasona

Hormona liberadora de corticotropina

Concentración de ACTH

Normal

N

N

N*

S

S

N

N

Enfermedad de Cushing

N o

SS

S

N o

N o

ACTH ectópica

N o

SS

SS

Plano

↑↑

Tumor suprarrenal

N o

SS

SS

Plano

*Puede estar aumentada en trastornos diferentes de la enfermedad de Cushing.

Plano = sin aumento significativo de la concentración de ACTH o cortisol; N = normal; SS = sin supresión; S = supresión; ↑↑= muy aumentado; = aumentado; = disminuido.

Si las concentraciones de ACTH y las pruebas de provocación sugieren una causa hipofisaria, deben indicarse estudios de diagnóstico por la imagen de la hipófisis; la RM con gadolinio es más precisa, pero algunos microadenomas son visibles en la TC. Si la evaluación indica una causa no hipofisaria, los estudios de diagnóstico por la imagen deben incluir TC de alta resolución del tórax, el páncreas y las glándulas suprarrenales, gammagrafía con octreotida radiomarcada y en ocasiones, tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET).

En los niños con enfermedad de Cushing, los tumores hipofisarios son muy pequeños y no suelen detectarse con RM. En esta situación, resulta útil obtener biopsias del seno petroso. La RM se prefiere a la TC en mujeres embarazadas, a fin de evitar la exposición fetal a la radiación.

Tratamiento

  • Metirapona o ketoconazol

  • Cirugía o terapia radiante para eliminar los tumores

En un principio, deben implementarse medidas de sostén para mejorar el estado general del paciente con una dieta hiperproteica y la administración de una cantidad apropiada de potasio. Si las manifestaciones clínicas son graves, puede parecer razonable el bloqueo de la secreción de corticoides con 250 mg a 1 g de metirapona por vía oral 3 veces al día o 400 mg de ketoconazol por vía oral 1 vez al día, con aumento hasta una dosis máxima de 400 mg 3 veces al día. El ketoconazol es de inicio más lento, a veces es hepatotóxico, y su disponibilidad actual es incierta.

Los tumores hipofisarios que producen una cantidad excesiva de ACTH se extirpan quirúrgicamente o se destruyen con radioterapia. Si no se identifica un tumor en los estudios de diagnóstico por la imagen pero se sospecha un origen hipofisario de la enfermedad, puede intentarse una hipofisectomía total, en particular en adultos mayores. Los pacientes más jóvenes suelen recibir irradiación de la hipófisis con supervoltaje, que proporciona 45 Gy. Los pacientes suelen mejorar antes del año. No obstante, en los niños la irradiación puede reducir la secreción de hormona de crecimiento y, en ocasiones, causar pubertad precoz. En centros especiales, la irradiación con partículas pesadas, que proporciona alrededor de 100 Gy, suele ser exitosa, y también radioterapia de haz focalizado en una sola dosis (radiocirugía). A veces el tumor tarda varios años en responder a la radioterapia, pero la respuesta es más rápida en los niños.

Los estudios sugieren que los casos leves de la enfermedad persistente o recurrente pueden beneficiarse con el análogo de somatostatina pasireotida. Sin embargo, la hiperglucemia es un efecto adverso significativo. El agonista de la dopamina cabergolina también puede ser útil en ocasiones.

La suprarrenalectomía bilateral se reserva para los pacientes con hiperadrenocorticismo que no responde a la exploración de la hipófisis (con posible adenomectomía) ni a la radioterapia. La suprarrenalectomía requiere reposición de corticoides de por vida .

Los tumores adrenocorticales se extirpan en forma quirúrgica. Los pacientes deben recibir cortisol durante los períodos quirúrgico y posoperatorio porque su corteza suprarrenal no tumoral está atrófica e inhibida. Los adenomas benignos pueden resecarse por vía laparoscópica. En presencia de hiperplasia suprarrenal multinodular, puede ser necesaria una suprarrenalectomía bilateral. Incluso después de una presunta suprarrenalectomía total, se observa su resurgimiento funcional en algunos pacientes.

El síndrome de ACTH ectópica se trata mediante la extirpación del tumor no hipofisario productor de ACTH. Sin embargo, en algunos casos, el tumor está diseminado y no puede resecarse. Los inhibidores suprarrenales, como 500 mg de metirapona por vía oral 3 veces al día (y hasta un total de 6 g/día) o 0,5 g de mitotano por vía oral 1 vez al día, con aumento de la dosis hasta un máximo de entre 3 y 4 g/día, suelen controlar los desequilibrios metabólicos graves (p. ej., hipopotasemia). Cuando se indica mitotano, pueden ser necesarias dosis elevadas de hidrocortisona o dexametasona. Las mediciones de la producción de cortisol pueden ser poco fiables y puede desarrollarse una hipercolesterolemia grave. La administración de entre 400 y 1200 mg de ketoconazol por vía oral 1 vez al día también bloquea la síntesis de corticoides, aunque puede causar toxicidad hepática y síntomas de enfermedad de Addison. En forma alternativa, los receptores de corticoides pueden bloquearse con mifepristona. que aumenta la cortisolemia pero bloquea los efectos del corticoide. A veces, los tumores secretores de ACTH responden a los análogos de la somatostatina de larga duración, aunque la administración durante > 2 años requiere un seguimiento estricto porque puede producirse una gastritis leve, una litiasis vesicular, colangitis y malabsorción.

Síndrome de Nelson

El síndrome de Nelson se desarrolla cuando la hipófisis sigue expandiéndose después de la suprarrenalectomía bilateral y causa un aumento significativo de la secreción de ACTH y sus precursores, lo que ocasiona una hiperpigmentación intensa. Este cuadro se identifica en 50% de los pacientes sometidos a suprarrenalectomía. Es probable que pueda reducirse el riesgo con radioterapia hipofisaria. Si bien la irradiación puede detener el crecimiento hipofisario continuo, muchos pacientes también requieren hipofisectomía. Las indicaciones de hipofisectomía son las mismas que para cualquier tumor hipofisario e incluyen el aumento del tamaño del tumor, con contacto de estructuras circundantes y defectos del campo visual, compresión del hipotálamo u otras complicaciones. Con frecuencia se indica irradiación sistemática después de la hipofisectomía si no se realizó con anterioridad, en especial cuando se confirma la presencia de un tumor. La radioterapia se puede retrasar si no hay lesión obvia. La radiocirugía, o radioterapia focalizada, puede administrarse en una sola fracción cuando ya se proporcionó radioterapia externa convencional, siempre que la lesión se encuentre a una distancia razonable del nervio y el quiasma óptico.

Conceptos clave

  • El diagnóstico se hace generalmente por los niveles aumentados de cortisol sérico o salival nocturno, o por el aumento de cortisol libre urinario en 24 hs y con la prueba de supresión con dexametasona.

  • Las causas hipofisarias se distinguen de las causas no hipofisarias por los niveles de ACTH.

  • Se hacen estudios de imágenes para identificar cualquier tumor causal.

  • Los tumores se tratan generalmente con cirugía o con radioterapia.

  • Se puede administrar metirapona o ketoconazol para suprimir la secreción de cortisol antes del tratamiento definitivo.

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