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Síndrome carcinoide

Por B. Mark Evers, MD, University of Kentucky

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El síndrome carcinoide aparece en algunos individuos con tumores carcinoides y se caracteriza por eritema cutáneo, cólicos abdominales y diarrea. Después de varios años, puede desarrollarse una cardiopatía valvular derecha. El síndrome es secundario a la liberación de sustancias vasoactivas (como serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas) por el tumor, quetípicamente corresponde a un carcinoide intestinal metastásico. El diagnóstico se basa en la evaluación clínica y en la demostración de un aumento de la concentración urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético. La localización del tumor puede requerir gammagrafía con radionúclidos o laparotomía. El tratamiento de los síntomas se lleva a cabo con el análogo de somatostatina, octreotida, pero siempre que sea posible está indicada la extirpación quirúrgica. La quimioterapia puede emplearse para el tratamiento de los tumores malignos.

Etiología

Los tumores endocrinamente activos que comprometen varios órganos del sistema endocrino o paracrino en forma diseminada producen diversas aminas y polipéptidos que ocasionan signos y síntomas característicos, incluidos dentro del síndrome carcinoide. Esta entidad suele ser secundaria a la presencia de tumores malignos capaces de secretar hormonas que se desarrollan a partir de células neuroendocrinas (sobre todo en el íleon) y producen serotonina. No obstante, puede aparecer como resultado de tumores en cualquier sitio del tubo digestivo (en particular, el apéndice y el recto), el páncreas, los bronquios o, en raras ocasiones, las gónadas. Rara vez, algunos tumores muy malignos (p. ej., carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de células de los islotes del páncreas, carcinoma medular de tiroides) son responsables del cuadro.

Los carcinoides intestinales no causan el síndrome, salvo en presencia de metástasis hepáticas, dado que los productos metabólicos liberados por el tumor se destruyen rápidamente por la acción de enzimas sanguíneas y hepáticas que transcurren por la circulación portal (p. ej., serotonina por la monoaminooxidasa hepática). No obstante, las metástasis hepáticas liberan productos metabólicos a través de las venas hepáticas directamente hacia la circulación sistémica. Los productos metabólicos secretados por los carcinoides pulmonares y ováricos primarios saltean la circulación portal y pueden generar síntomas por el mismo mecanismo. La circulación venosa de algunos carcinoides intestinales aislados, sólo diseminados dentro del abdomen, puede drenar directamente en la circulación sistémica o en la linfática y provocar síntomas.

Fisiopatología

La serotonina actúa sobre el músculo liso y causa diarrea, cólicos y malabsorción. La histamina y la bradicinina producen eritema debido a sus efectos vasodilatadores. Aún debe investigarse el papel de las prostaglandinas y de varias hormonas polipeptídicas, que pueden ser sintetizadas por células paracrinas. En algunos carcinoides se hallaron concentraciones elevadas de gonadotropina coriónica humana y polipéptido pancreático.

Algunos pacientes desarrollan una fibrosis endocárdica en la aurícula y el ventrículo derechos, lo que promueve la generación de estenosis de la pulmonar e insuficiencia tricuspídea. Las lesiones cardíacas izquierdas, que se informaron en asociación con carcinoides bronquiales, resultan poco frecuentes dada la destrucción de la serotonina durante su pasaje a través de los pulmones.

Signos y síntomas

El signo más frecuente (y a menudo el más temprano) es un eritema muy molesto que aparece típicamente en la cabeza y el cuello y es disparado por un estrés emocional o por la ingestión de alimentos, bebidas calientes o alcohol. Pueden detectarse cambios llamativos en el color de la piel, desde palidez o eritema hasta un tono violáceo. A veces los pacientes experimentan cólicos abdominales con diarrea recurrente, que suelen ser sus principales síntomas. También puede desarrollarse un síndrome de malabsorción. Los pacientes con lesiones valvulares pueden presentar un soplo cardíaco. Unos pocos pacientes presentan sibilancias asmáticas y algunos experimentan disminución de la libido y disfunción eréctil. Rara vez aparece una pelagra.

Diagnóstico

  • Concentraciones urinarias de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)

Los carcinoides que secretan serotonina se sospechan en pacientes con signos y síntomas característicos y se confirman identificando concentraciones urinarias elevadas del metabolito de la serotonina 5-HIAA. Para evitar resultados falsos positivos, los pacientes deben evaluarse tras 3 días de abstinencia de alimentos con serotonina (p. ej, bananas, tomates, ciruelas, vino abocado, ananás, berenjena, nueces). Algunos fármacos, como la guaifenesina, el metocarbamol y las fenotiazinas, también interfieren en la evaluación y deben suspenderse temporalmente antes de realizar la prueba. Durante el tercer día, debe recolectarse una muestra de orina de 24 horas para su examen. La excreción normal de 5-HIAA es < 10 mg/día (< 52 μmol/día), pero en los pacientes con síndrome carcinoide, suele ser > 50 mg/día (> 260 μmol/día).

En el pasado, se han utilizado pruebas de provocación con gluconato de calcio, catecolaminas, pentagastrina o alcohol para inducir eritema. Aunque estas pruebas pueden ser útiles cuando el diagnóstico es dudoso, se utilizan pocas veces y deben realizarse con cautela.

La localización del tumor requiere las mismas técnicas empleadas para localizar un carcinoide no funcionante (p. ej., angiografía, tomografía computarizada o resonancia magnética), aunque puede requerir una evaluación extensa, incluso a veces con laparotomía. Una gammagrafía con ligandos del receptor de somatostatina marcados con radionúclidos (pentetreotida de Indio-111 ) o con metayodobencilguanidina Yodo-123 puede mostrar metástasis.

Es importante excluir otros trastornos que se manifiestan con eritema y que, en consecuencia, pueden confundirse con un síndrome carcinoide. Los pacientes que no muestran un aumento de la excreción de 5-HIAA pueden tener trastornos asociados con la activación sistémica de los mastocitos (p. ej., mastocitosis sistémica con aumento de las concentraciones urinarias de metabolitos de la histamina y de las concentraciones séricas de triptasa) y anafilaxia idiopática. Otras causas de eritema incluyen menopausia, ingestión de etanol, fármacos como niacina y algunos tumores (p. ej., vipomas, carcinoma de células renales, carcinoma medular de tiroides).

Pronóstico

El pronóstico depende del sitio primario, el grado y el estadio. Aunque la enfermedad sea metastásica, el tumor crece lentamente y los pacientes suelen sobrevivir entre 10 y 15 años.

Tratamiento

  • Resección quirúrgica

  • Octreotida para los síntomas

La resección de los carcinoides pulmonares primarios suele ser curativa. Para los pacientes con metástasis hepáticas, la citorreducción quirúrgica, aún cuando no es curativa, puede aliviar los síntomas y, en ciertos casos, prolongar la supervivencia. Además, las terapias locorregionales para las metástasis hepáticas podrían incluir la quimioembolización transarterial (TACE), la embolización blanda, la radioembolización con microesferas de itrio-90, y la ablación por radiofrecuencia. La radioterapia no logra beneficios, en parte debido a la escasa tolerancia del tejido hepático normal a la radiación. No se definió un esquema quimioterápico eficaz, pero los fármacos empleados con mayor frecuencia son la estreptozocina con 5-fluorouracilo, a veces asociados con doxorrubicina.

Algunos síntomas, como el eritema, pueden reducirse con octreotida (que inhibe la secreción de la mayoría de las hormonas) sin disminuir la concentración urinaria de 5-HIAA o de gastrina. Numerosos estudios sugirieron resultados favorables con octreotida, un análogo de la somatostatina de acción prolongada. La octreotida es el fármaco de elección para controlar la diarrea y el eritema. En informes de casos, se comunicaron resultados exitosos ocasionales con tamoxifeno; asimismo, el interferón leucocitario (IFN-α) puede aliviar temporalmente los síntomas.

El eritema también puede tratarse con fenotiazinas (p. ej., entre 5 y 10 mg de proclorperazina o entre 25 y 50 mg de clorpromazina por vía oral cada 6 horas). También pueden indicarse antihistamínicos tipo 2 (H2). La administración de entre 5 y 15 mg de fentolamina (un bloqueante-α) por vía intravenosa previno el desarrollo de eritemas inducidos experimentalmente. Los corticoides (p. ej., 5 mg de prednisona cada 6 horas por vía oral) pueden ser beneficiosos en pacientes con eritema grave causado por carcinoides bronquiales.

La diarrea puede controlarse con 15 mg de codeína cada 4 a 6 horas por vía oral, 0,6 mL de tintura de opio cada 6 horas por vía oral, 4 mg de loperamida por vía oral como dosis de carga, seguida de 2 mg después de cada deposición blanda hasta un máximo de 16 mg/día, 5 mg de difenoxilato 4 veces al día por vía oral o antagonistas periféricos de la serotonina, como la ciproheptadina, en dosis de entre 4 y 8 mg cada 6 horas por vía oral.

Es importante que el paciente consuma una cantidad adecuada de niacina y proteínas para prevenir la pelagra porque el triptófano de la dieta se convierte en serotonina por la acción del tumor. Los inhibidores enzimáticos que previenen la conversión de 5-hidroxitriptofano en serotonina incluyen la metildopa, en dosis de entre 250 y 500 mg cada 6 horas por vía oral.

Conceptos clave

  • Solo algunos tumores carcinoides secretan las sustancias que causan el síndrome carcinoide.

  • La principal sustancia causal es la serotonina, que provoca enrojecimiento, cólicos abdominales y diarrea.

  • El diagnóstico se basa en la detección del metabolito de la serotonina 5-HIAA.

  • La octreotida puede ayudar a controlar los síntomas

  • La resección quirúrgica puede ser curativa en ausencia de metástasis.

  • La citorreducción quirúrgica puede ayudar a aliviar los síntomas y posiblemente prolongar la supervivencia en pacientes con metástasis hepáticas.