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Reseña sobre enfermedad inflamatoria intestinal

Por Aaron E. Walfish, MD, Clinical Assistant Attending, Division of Digestive Diseases;Clinical Instructor, Beth Israel Medical Center;Mount Sinai Medical Center ; David B. Sachar, MD, Clinical Professor of Medicine;Director (Emeritus), Dr. Henry D. Janovitz Division of Gastroenterology, Mount Sinai School of Medicine;The Mount Sinai Hospital

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La enfermedad inflamatoria intestinal, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU), es un trastorno que cursa con recidivas y remisiones, caracterizado por inflamación crónica en varias localizaciones del tubo digestivo, que provoca diarrea y dolor.

La inflamación se debe a una respuesta inmunitaria mediada por células de la mucosa digestiva. Se desconoce la etiología precisa, pero la evidencia sugiere que la flora intestinal normal desencadena una reacción inmunitaria anormal en pacientes con una predisposición genética multifactorial (que determina, quizá, anormalidades de las barreras epiteliales y las defensas inmunitarias de la mucosa). No se han identificado causas ambientales, dietéticas ni infecciosas específicas. La reacción inmunitaria implica la liberación de mediadores inflamatorios, como citocinas, interleucinas y TNF.

Si bien la enfermedad de Crohn y la CU son similares, es posible diferenciarlas en la mayoría de los casos (véase Diferenciación entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). Alrededor del 10% de los casos de colitis se consideran indeterminados. El término colitis se aplica sólo a la enfermedad inflamatoria del colon (p. ej., ulcerosa, granulomatosa, isquémica, inducida por radiación, infecciosa). La colitis espástica (mucosa) es un nombre incorrecto aplicado, en ocasiones, a un trastorno funcional, el síndrome del intestino irritable (ver Síndrome del intestino irritable (IBS)).

Diferenciación entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa

Compromete el intestino delgado en el 80% de los casos.

La enfermedad se limita al colon.

A menudo, respeta el rectosigmoides; el compromiso colónico suele ser del lado derecho.

Siempre hay compromiso del rectosigmoides; suele afectar el hemicolon izquierdo.

La rectorragia macroscópica es rara, excepto en el 75-85% de los casos de colitis de Crohn.

Siempre hay rectorragia macroscópica.

Es común la aparición de fístulas, masas y abscesos.

No se observan fístulas.

Las lesiones perianales son significativas en el 25-35% de los casos.

Nunca hay lesiones perianales significativas.

En la radiografía, hay compromiso asimétrico y segmentario de la pared intestinal, con "zonas preservadas" entre los segmentos patológicos.

Hay compromiso simétrico e ininterrumpido de la pared intestinal desde el recto en sentido proximal.

El aspecto endoscópico es irregular, con ulceraciones delimitadas separadas por segmentos con mucosa de aspecto normal.

La inflamación es uniforme y difusa.

La inflamación microscópica y las fisuras tienen extensión transmural; las lesiones tienen, con frecuencia, una distribución muy focal.

La inflamación se limita a la mucosa, excepto en casos graves.

Se detectan granulomas epitelioides (de tipo sarcoide) en la pared intestinal o los ganglios linfáticos en el 25-50% de los casos (patognomónicos).

No se observan granulomas epitelioides típicos.

Epidemiología

La enfermedad inflamatoria intestinal afecta a individuos de todas las edades, pero en general comienza antes de los 30 años de edad, con incidencia pico entre los 14 y 24. Puede haber un segundo pico más pequeño entre los 50 y 70 años; sin embargo, este pico más tardío puede incluir algunos casos de colitis isquémica.

La EII es más frecuente en individuos originarios del norte de Europa y anglosajones, y es de 2 a 4 veces más común en judíos asquenazí que en individuos de raza blanca no judíos. La incidencia es más baja en las regiones centrales y meridionales de Europa y más baja aún en Sudamérica, Asia y África. Sin embargo, la incidencia está aumentado entre individuos de raza negra y latinoamericanos que residen en Norteamérica. Afecta por igual a ambos sexos. Los familiares directos de los pacientes con EII tienen un riesgo de 4 a 20 veces más alto; su riesgo absoluto puede ser hasta del 7%. La tendencia familiar es mucho más alta en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Se han detectado varias mutaciones genéticas que confieren un riesgo más alto de enfermedad de Crohn (y algunas posiblemente relacionadas con CU).

El tabaquismo parece contribuir a la aparición o la exacerbación de enfermedad de Crohn, pero reduce el riesgo de CU. La apendicectomía practicada para tratar apendicitis también parece disminuir el riesgo de CU. Los AINE pueden exacerbar la enfermedad inflamatoria intestinal. Los anticonceptivos orales pueden aumentar el riesgo de enfermedad de Crohn, y la isotretinoína pueden aumentar el riesgo de CU. Algunos datos sugieren que la enfermedad perinatal y el uso de antibióticos en la infancia se pueden asociar con un mayor riesgo de EII.

Perlas y errores

  • Fumar cigarrillos disminuye el riesgo de colitis ulcerosa.

Manifestaciones extraintestinales

Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa afectan otros órganos además del intestino. La mayoría de las manifestaciones extraintestinales son más frecuentes en la colitis ulcerosa y la colitis de Crohn que en la enfermedad de Crohn limitada al intestino delgado. Las manifestaciones extraintestinales se categorizan de 3 maneras:

1. Trastornos que suelen guardar paralelo (es decir, presentan exacerbaciones y remisiones) con las exacerbaciones de enfermedad intestina inflamatoria: Estos trastornos son artritis periférica, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nudoso y pioderma gangrenoso. La artritis tiende a comprometer grandes articulaciones y a ser migratoria y transitoria. En más de un tercio de los pacientes hospitalizados por enfermedad inflamatoria intestinal, aparecen uno o más de estos trastornos paralelos.

2. Trastornos que tienen una evidente asociación con enfermedad intestinal inflamatoria, pero aparecen independientemente de su actividad: Estos trastornos son espondilitis anquilosante, sacroileítis, uveítis y colangitis esclerosante primaria. La espondilitis anquilosante afecta con mayor frecuencia a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y antígeno HLA-B27. La mayoría de los pacientes con compromiso de columna o sacroilíaco tienen signos de uveítis, y viceversa. La colangitis esclerosante primaria, que es un factor de riesgo de cáncer de la vía biliar, muestra una firme asociación con colitis ulcerosa o colitis de Crohn. La colangitis puede aparecer antes de la enfermedad intestinal o concurrentemente con ella o incluso 20 años después de la colectomía. La enfermedad hepática (p. ej., hígado graso, hepatitis autoinmunitaria, pericolangitis, cirrosis) afecta al 3-5% de los pacientes, aunque son más comunes las anormalidades menores de las pruebas de funcionalidad hepática. Algunas de estas enfermedades (p. ej. colangitis esclerosante primaria) pueden preceder a la enfermedad inflamatoria intestinal en muchos años y, cuando se las diagnostica, deben instar a investigar enfermedad inflamatoria intestinal.

3. Trastornos que son consecuencias de la alteración de la fisiología intestinal: Estos trastornos se observan principalmente en la enfermedad de Crohn grave del intestino delgado. Puede haber malabsorción por resección ileal extensa, que causa deficiencias de vitaminas liposolubles, vitamina B12 o minerales, con la consiguiente anemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, trastornos de coagulación y desmineralización ósea. En los niños, la malabsorción retrasa el crecimiento y el desarrollo. Otros trastornos son la litiasis renal por absorción excesiva de oxalatos de la dieta, el hidrouréter y la hidronefrosis por compresión ureteral secundaria al proceso inflamatorio intestinal, los cálculos biliares por alteración de la reabsorción ileal de sales biliares y la amiloidosis por enfermedad inflamatoria y supurativa de larga evolución.

En las 3 categorías, puede haber enfermedad tromboembólica como resultado de múltiples factores.

Tratamiento

  • Tratamiento de sostén

  • Ácido 5-aminosalicílico

  • Corticoides

  • Fármacos inmunomoduladores

  • Fármacos anticitocinas

  • En ocasiones, antibióticos (p. ej., metronidazol, ciprofloxacina) y probióticos

Varias clases de fármacos son útiles en la enfermedad inflamatoria intestinal. En cada trastorno, se discuten detalles de su selección y uso.

Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalamina)

El 5‑ASA bloquea la producción de prostaglandinas y leucotrienos, y ejerce otros efectos beneficiosos sobre la cascada inflamatoria. Como el 5-ASA es activo sólo intraluminalmente y se absorbe con rapidez en la porción proximal del intestino delgado, debe formularse para absorción diferida cuando es administrado por vía oral. La sulfasalazina, el agente original de esta clase, retrasa la absorción al formar un complejo de 5‑ASA con una mitad sulfa, sulfapiridina. El complejo es escindido por la flora bacteriana del segmento distal del íleon y el colon, lo que libera 5‑ASA. Sin embargo, la mitad sulfa causa numerosos efectos adversos (p. ej., náuseas, dispepsia, cefalea), interfiere con la absorción de ácido fólico y, en ocasiones, provoca reacciones adversas graves (p. ej., anemia hemolítica o agranulocitosis y, rara vez, hepatitis o neumonitis). Hasta el 80% de los hombres pueden presentar disminuciones reversibles del recuento y la motilidad de espermatozoides. Si se prescribe, la sulfasalazina debe administrarse con alimentos, al principio en una dosificación baja (p. ej., 0,5 g VO 2 veces al día), con aumento gradual a lo largo de varios días a 1-2 g de 2 a 3 veces al día. Los pacientes deben tomar suplementos diarios de ácido fólico, 1 mg por vía oral, y realizarse controles de hemograma completo y pruebas hepáticas cada 6-12 meses. La nefritis intersticial aguda por mesalamina es rara; se recomienda control periódico de la función renal, porque la mayoría de los casos son reversibles si se los reconoce temprano.

Los fármacos más modernos que consisten en complejos de 5‑ASA con otros vehículos parecen casi igual de eficaces pero tienen menos efectos adversos. La olsalazina (un dímero de 5‑ASA) y la balsalazida (5‑ASA conjugado con un compuesto inactivo) son escindidos por azorreductasas bacterianas (como la sulfasalazina). Estos fármacos se activan principalmente en el colon y son menos eficaces para la enfermedad del segmento proximal del intestino delgado. La dosificación de olsalazina es de 500 a 1.500 mg VO 2 veces al día, y la de balsalazida es de 2,25 g VO 3 veces al día. En ocasiones, la olsalazina causa diarrea, especialmente en pacientes con pancolitis. El aumento gradual de la dosis y la administración con las comidas minimizan este problema.

Otras formas de 5‑ASA usan cubiertas de liberación diferida. El Asacol (dosis habitual de 800 a 1.200 mg VO 3 veces al día) es 5‑ASA recubierto de un polímero acrílico cuyo pH de solubilidad retrasa la liberación del fármaco hasta el ingreso en el segmento distal del íleon y el colon. La pentasa (1 g VO 4 veces al día) es 5‑ASA encapsulado en microgránulos de etilcelulosa, que liberan el 35% del fármaco en el intestino delgado. Hay 2 formulaciones de administración 1 vez al día de mesalamina (Lialda, Apriso); esta dosificación menos frecuente puede mejorar el cumplimiento.

El 5‑ASA también se presenta en supositorios (500 o 1.000 mg al acostarse o 2 veces al día) o enemas (4 g al acostarse o 2 veces al día) para los casos de rectitis y enfermedad del hemicolon izquierdo. Estos preparados rectales son eficaces tanto para el tratamiento agudo como para el mantenimiento a largo plazo en la rectitis y la enfermedad del hemicolon izquierdo; su beneficio puede aumentar cuando se combinan con 5‑ASA oral.

Corticoides

Los corticoides son útiles para las exacerbaciones agudas de la mayoría de las formas de enfermedad inflamatoria intestinal cuando los compuestos de 5-ASA son inadecuados. En cambio, no son apropiados para el mantenimiento. En la enfermedad grave, se indica hidrocortisona IV en dosis de 300 mg/día o metilprednisolona en dosis de 60 a 80 mg/día por goteo continuo o en dosis divididas (p. ej., 30 a 40 mg VO 2 veces al día); en la enfermedad moderada, se puede prescribir prednisona o prednisolona oral en dosis de 40 a 60 mg una vez al día. Se continúa con el tratamiento hasta que remiten los síntomas (por lo general, de 7 a 28 días), y después se lo disminuye de manera gradual en 5-10 mg semanales hasta alcanzar 20 mg una vez al día. Luego, se reduce más la medicación en 2,5-5 mg semanales mientras se instituye tratamiento de mantenimiento con 5‑ASA o inmunomoduladores. Los efectos adversos de los corticoides en altas dosis son hiperglucemia, hipertensión, insomnio, hiperactividad y episodios psicóticos agudos.

Pueden usarse enemas o espuma de hidrocortisona en la rectitis y la enfermedad del hemicolon izquierdo; como enema, se administran 100 mg en 60 mL de solución isotónica una o 2 veces al día. Debe retenerse el enema en el intestino el mayor tiempo posible; la instilación por la noche, con el paciente en decúbito lateral izquierdo con las caderas elevadas, puede prolongar la retención y extender la distribución. Si es eficaz, debe continuarse el tratamiento todos los días durante 2-4 semanas y después discontinuarlo de manera gradual en 1-2 semanas.

La budesonida es un corticoide con un alto metabolismo hepático de primer pasaje (> 90%); por consiguiente, la administración oral puede tener un efecto significativo sobre la enfermedad digestiva, pero mínima supresión suprarrenal. La budesonida oral tiene menos efectos adversos que la prednisolona, pero no es tan rápidamente eficaz y suele usarse en la enfermedad menos grave. La budesonida puede ser eficaz para mantener la remisión durante 3-6 meses, pero todavía no ha probado ser eficaz para el mantenimiento a largo plazo. La dosificación es de 9 mg una vez al día. También se comercializa fuera de los EE. UU. como enema.

Fármacos inmunomoduladores

La azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina inhiben la función de los linfocitos T. Son eficaces a largo plazo y pueden disminuir los requerimientos de corticoides y mantener la remisión durante años. A menudo, estos fármacos requieren de 1 a 3 meses para inducir beneficios clínicos, de manera que no pueden suspenderse los corticoides hasta por lo menos el segundo mes. Por lo general, la dosificación de la azatioprina es de 2,5 a 3,0 mg/kg VO una vez al día, y la de 6‑mercaptopurina, de 1,5 a 2,5 mg/kg VO una vez al día, pero varía según el metabolismo individual. Deben buscarse signos de supresión de la médula ósea mediante recuentos leucocitarios regulares (2 veces por semana durante 1 mes; después, cada 1-2 meses). Alrededor del 3-5% de los pacientes presenta pancreatitis o fiebre alta; una u otra contraindica una nueva prueba de provocación. La hepatotoxicidad es más rara y puede ser investigada mediante pruebas sanguíneas cada 6-12 meses. Las pruebas sanguíneas más recientes que miden la actividad de una de las enzimas que metabolizan la azatioprina y la 6-mercaptopurina y que miden directamente los niveles de metabolitos a veces pueden ser útiles para garantizar dosificaciones seguras y eficaces de medicación.

El metotrexato de 15 a 25 mg VO o SC por semana es beneficioso en muchos pacientes con enfermedad de Crohn resistente a corticoides o dependiente de corticoides, aun en aquellos que no han respondido a la azatioprina o la 6-mercaptopurina. Los efectos adversos son náuseas, vómitos y anormalidades de las pruebas de funcionalidad hepática asintomáticas. El ácido fólico en dosis de 1 mg VO una vez al día puede disminuir algunos de los efectos adversos. Las mujeres que toman metotrexato deben utilizar por lo menos un método anticonceptivo. Además, las mujeres y tal vez los hombres deben suspender el metotrexato durante no menos de 3 meses antes de intentar concebir. Se deben realizar hemogramas completos y pruebas de funcionalidad hepática, con albúmina, en forma mensual durante los primeros 3 meses de tratamiento y, después, cada 8 a 12 semanas mientras dure el tratamiento. El consumo de alcohol, la obesidad, la diabetes y posiblemente la psoriasis son factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es preferible no tratar con metotrexato a los pacientes con estas enfermedades. No se recomiendan biopsias hepáticas pretratamiento; estas se practican si los resultados de 6 de 12 pruebas realizadas en un periodo de 1 año muestran concentraciones elevadas de AST. El tratamiento con metotrexato también puede causar mielosupresión, toxicidad pulmonar y nefrotoxicidad.

La ciclosporina, que bloquea la activación de linfocitos, puede beneficiar a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responden a los corticoides y que pueden, de lo contrario, requerir colectomía. Su única indicación bien documentada en la enfermedad de Crohn son fístulas o pioderma resistentes al tratamiento. La dosis inicial es de 4 mg/kg IV en infusión continua durante 24 horas; en los pacientes que responden, se rota a una dosis oral de 6-8 mg/kg una vez al día, con introducción temprana de azatioprina o 6-mercaptopurina. El uso prolongado (> 6 mo) está contraindicado por efectos adversos múltiples (p. ej., nefrotoxicidad, convulsiones, infecciones oportunistas, hipertensión, neuropatía). Por lo general, no se propone ciclosporina a los pacientes, a menos que haya una razón para evitar la opción curativa más segura de la colectomía. Si el fármaco se usa, deben mantenerse los niveles sanguíneos valle entre 200 a 400 ng/mL considerarse profilaxis contra Pneumocystis jirovecii durante el período de tratamiento concomitante con corticoides, ciclosporina y antimetabolitos. El tacrolimús, un inmunosupresor también usado en pacientes con trasplante, parece tan eficaz como la ciclosporina.

Fármacos anticitocinas

El infliximab, el certolizumab y el adalimumab son anticuerpos contra el TNF. Estos agentes son útiles en la enfermedad de Crohn; además, el infliximab y, probablemente, el adalimumab son beneficiosos en la colitis ulcerosa cuando la enfermedad es resistente al tratamiento o dependiente de corticoides. Varios anticuerpos antiinterleucina e interleucinas pueden reducir la respuesta inflamatoria y están siendo estudiados en la enfermedad de Crohn. Se ha aprobado un anticuerpo contra moléculas de adhesión leucocitaria (natalizumab) como agente de segunda línea a través de un programa de prescripción restringida para los casos de enfermedad de Crohn muy resistentes al tratamiento; también se están estudiando otros análogos (p. ej., vedolizumab, tofacitinib).

Se administra infliximab como una infusión IV única de 5 mg/kg en 2 horas. Es seguida de infusiones reiteradas en las semanas 2 y 6. Posteriormente, se administra cada 8 sem. En muchos pacientes, si no en la mayoría, se debe aumentar la dosis o acortar el intervalo en el término de más o menos un año con el fin de mantener la remisión. El adalimumab se administra con una dosis de carga inicial de 160 mg SC y, luego, 80 mg SC en la semana 2. Después de esa dosis, se administran 40 mg SC cada 2 semanas. Un tercer agente anti-TNF, certolizumab, también está aprobado para uso en la enfermedad de Crohn. La monoterapia con agentes anti-TNF es claramente eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión, pero algunos estudios sugieren mejores resultados cuando se inician agentes anti-TNF en combinación con una tiopurina (p. ej., azatioprina). Sin embargo, dado el posible aumento de los efectos adversos con el tratamiento combinado, se deben individualizar las recomendaciones terapéuticas. La reducción gradual de corticoides puede comenzar después de 2 semanas. Los efectos adversos durante la infusión (reacción a la infusión) comprenden reacciones de hipersensibilidad inmediata (p. ej., erupción, prurito, a veces reacciones anafilactoides), fiebre, escalofríos, cefalea y náuseas. También se han observado reacciones de hipersensibilidad retardada. Los fármacos anti-TNF administrados por vía subcutánea (p. ej., adalimumab) no causan reacciones a la infusión, aunque pueden provocar eritema, dolor y prurito (reacción en el sitio de inyección). Los pacientes que son intolerantes o que han perdido su respuesta inicial a infliximab pueden responder al tratamiento con adalimumab.

Varios pacientes han muerto por sepsis tras la administración de agentes anti-TNF, de manera que estos fármacos están contraindicados en caso de infección bacteriana no controlada. Además, se ha atribuido a estos fármacos la reactivación de TBC; por lo tanto, se requiere investigación con PPD o análisis de liberación de interferón gamma y radiografía de tórax antes de usarlos.

Hay otras preocupaciones potenciales respecto del tratamiento con anticuerpos anti-TNF, como linfoma, enfermedad desmielinizante, y toxicidad hepática y hematológica. Se están investigando otros factores de crecimiento, anticitocinas y antiintegrinas, así como la leucoforesis para inducir depleción de inmunocitos activados.

Antibióticos y probióticos

Los antibióticos pueden ser útiles en la enfermedad de Crohn, pero son de limitada utilidad en la colitis ulcerosa. El metronidazol, 500-750 mg VO 3 veces al día durante 4-8 semanas, puede controlar la enfermedad de Crohn leve y ayuda a cicatrizar las fístulas. Sin embargo, los efectos adversos (en particular, neurotoxicidad) suelen impedir la finalización del tratamiento. La ciprofloxacina, 500-750 mg VO 2 veces al día, puede resultar menos tóxica. Muchos expertos recomiendan metronidazol y ciprofloxacina en combinación. La rifaximina, un antibiótico no absorbible, en una dosis de 200 mg VO 3 veces al día u 800 mg VO 2 veces al día, puede ser beneficioso como tratamiento de la enfermedad de Crohn activa.

Diversos microorganismos no patógenos (p. ej., Escherichia coli, comensal, especies de Lactobacillus, Saccharomyces) administrados todos los días sirven como probióticos y pueden ser eficaces para prevenir la inflamación del reservorio (ver Cirugía), pero aún no se han esclarecido otras funciones terapéuticas. Se ha intentado la intervención terapéutica con el parásito Trichuris suis para tratar de estimular la inmunidad de linfocitos T2 auxiliares, y puede reducir la actividad de la enfermedad en la colitis ulcerosa.

Tratamiento de sostén

La mayoría de los pacientes y sus familias están interesados en la dieta y el manejo del estrés. Si bien hay informes anecdóticos de mejoría clínica con ciertas dietas, incluida una con estrictas restricciones de hidratos de carbono, los ensayos controlados no han mostrado beneficios. El manejo del estrés puede ser de utilidad.

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