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Tratamiento farmacológico de las crisis comiciales

Por Bola Adamolekun, MD, Department of Neurology, University of Tennessee Health Sciences Center

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Ningún anticonvulsivo aislado controla todos los tipos de crisis epilépticas, y cada paciente requiere fármacos diferentes. Algunos necesitan múltiples fármacos. (Véase también la guía práctica para el treatment of refractory epilepsy, tratamiento de la epilepsia refractaria de la American Academy of Neurology y la American Epilepsy Society).

Principios del tratamiento a largo plazo

Hay algunos principios generales para el uso de anticonvulsivos:

  • Un agente único, habitualmente el primero o segundo que se intenta, controla las crisis epilépticas en un 60% de los pacientes.

  • Cuando las crisis son difíciles de controlar desde el inicio (en el 30 al 40% de los pacientes), finalmente pueden ser necesarios 2 fármacos.

  • Cuando las crisis son intratables (refractarias a un ensayo suficiente de 2 fármacos), los pacientes deben ser derivados a un centro de epilepsia para determinar si son candidatos adecuados para la cirugía.

Algunos fármacos (p. ej., fenitoína, valproato), administrados IV o por boca, alcanzan el rango terapéutico deseado muy rápidamente. Otros (p. ej., lamotrigina, topiramato) deben ser iniciados en una dosis relativamente baja y aumentados de forma gradual en varias semanas hasta la dosis terapéutica estándar, según la masa corporal magra del paciente. La dosis debe ser adaptada a la tolerancia al fármaco del paciente. Algunos pacientes tienen síntomas de toxicidad por fármacos cuando las concentraciones sanguíneas del agente son bajas; otros toleran concentraciones altas sin síntomas. Cuando las convulsiones continúan, se aumenta la dosis diaria en pequeños incrementos. La dosis apropiada de cualquier fármaco es la más baja que interrumpe todas las convulsiones y que tiene menos efectos adversos, cualquiera sea su concentración sanguínea. Las concentraciones sanguíneas del fármaco sólo son pautas. Una vez conocida la respuesta al fármaco, es más útil seguir la evolución clínica que medir las concentraciones en sangre.

Si aparece toxicidad antes de controlar las crisis, se reduce la dosis a la previa. Entonces, se añade otro antinconvulsivo en una dosis baja, que se aumenta gradualmente hasta controlar las crisis. Los pacientes deben ser controlados de cerca porque los dos fármacos pueden interactuar, lo que puede interferir con la velocidad de degradación metabólica del producto. A continuación, se reduce lentamente el anticonvulsivo inicial que no resultaba eficaz y, por último, se retira por completo. El uso de múltiples anticonvulsivos debe evitarse siempre que sea posible, porque aumenta considerablemente la incidencia de efectos adversos, disminuye el cumplimiento terapéutico y aumenta las interacciones farmacológicas. El agregado de un segundo fármaco consigue una respuesta más o menos en el 10% de los pacientes, pero la incidencia de efectos adversos se duplica o incluso sube algo más. Muchos fármacos modifican la concentración sanguínea de los anticonvulsivos y viceversa. Los médicos deben estar al corriente de todas las posibles interacciones entre ellos antes de recetar un producto nuevo.

Una vez que están controladas las convulsiones, el paciente debe seguir tomando el fármaco hasta un mínimo de 2 años sin presentar convulsiones. En ese momento, debe plantearse su interrupción. La mayoría de los anticonvulsivos pueden reducirse en un 10% cada 2 semanas. La recaída es más probable en los pacientes que han tenido alguno de los siguientes problemas:

  • Un trastorno convulsivo desde la infancia

  • Requieren > un anticonvulvo para permanecer sin crisis

  • Sufrieron crisis previas mientras recibían un anticonvulsivo

  • Crisis parciales o mioclónicas

  • Encefalopatía estática subyacente

  • Resultados alterados en el EEG del último año

  • Lesiones estructurales (observadas en los estudios de imágenes)

Entre los pacientes que sufren una recaída, alrededor del 60% lo hacen en 1 año, y el 80% en 2. Aquellos que sufren una recidiva cuando no están tomando anticonvulsivos deben recibir un tratamiento indefinidamente.

Elección del fármaco para el tratamiento a largo plazo

Los agentes preferidos varían según el tipo de crisis epiléptica ( Elección de los fármacos para las crisis epilépticas). Para una información más detallada específica de cada fármaco, ver Tratamiento farmacológico de las crisis comiciales : Anticonvulsivos específicos. Tradicionalmente, los fármacos han sido separados en grupos más antiguos y más recientes sobre la base de cuándo estuvieron disponibles. Sin embargo, algunos de los llamados medicamentos más nuevos han estado disponibles desde hace muchos años.

Los anticonvulsivos de amplio espectro (que son eficaces para las crisis parciales y distintos tipos de crisis generalizadas) incluyen lamotrigina, levetiracetam, topiramato, valproato y zonisamida.

Para las crisis parciales y las tonicoclónicas generalizadas, los agentes anticonvulsivos más nuevos (p. ej., clobazam, clonazepam, ezogabina, felbamato, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, zonisamida) no son más eficaces que los fármacos establecidos. Sin embargo, los agentes más nuevos suelen tener menos efectos adversos y son mejor tolerados.

Los espasmos infantiles, las crisis atónicas y las crisis mioclónicas son difíciles de tratar. Se prefiere el valproato o la vigabatrina, seguidos por el clonazapem. En los espasmos infantiles, los corticoides durante 8 a 10 semanas a menudo son eficaces. El régimen original es controvertido. Se puede utilizar ACTH 20 a 60 unidades IM 1 vez al día. Puede ayudar una dieta cetogénica (una dieta con un contenido de grasas muy elevado que induce cetosis), pero es difícil de mantener.

En la epilepsia mioclónica juvenil, suele recomendarse el tratamiento a largo plazo. La carbamacepina, la oxcarbacepina o la gabapentina pueden exacerbar las crisis.

Para las convulsiones febriles no se recomiendan fármacos a menos que los niños tengan convulsiones posteriores sin fiebre. Antes muchos médicos administraban fenobarbital u otros anticonvulsivos a los niños con convulsiones febriles complicadas para prevenir la aparición de crisis, pero este tratamiento no parece ser eficaz y el uso prolongado de fenobarbital reduce la capacidad de aprendizaje.

Para las convulsiones secundarias a una abstinencia alcóholica, no se recomienda el uso de fármacos. En cambio, el tratamiento del síndrome de abstinencia suele prevenir las crisis. Por lo general, el tratamiento incluye una benzodiazepina.

Elección de los fármacos para las crisis epilépticas

Tipo

Fármacos

Uso

Crisis tonicoclónicas generalizadas

Valproato

Monoterapia de primera línea

Lamotrigina

Levetiracetam

Topiramato

Monoterapia de segunda línea o terapia coadyuvante

Zonisamida

Terapia coadyuvante

Fenobarbital

Si bien es eficaz, a menudo se la considera una monoterapia de segunda línea porque es sedante y puede producir problemas conductuales y de aprendizaje en los niños

Crisis parciales con generalización secundaria o sin ella

Carbamacepina

Lamotrigina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Fenitoína

Topiramato

Monoterapia de primera línea

Gabapentina

Lacosamida

Pregabalina

Valproato

Zonisamida

Monoterapia de segunda línea o terapia coadyuvante

Clobazam

Ezogabine

Felbamato

Tiagabina

Vigabatrina

Monoterapia de tercera línea o terapia coadyuvante

Fenobarbital

Si bien es eficaz, a menudo se lo considera menos conveniente porque es sedante y puede producir problemas conductuales en los niños

Crisis de ausencia atípicas

Etosuximida

Lamotrigina

Valproato

Monoterapia de primera línea

Clobazam

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

También son eficaces

Crisis de ausencia atípicas

Crisis de ausencia asociadas con otros tipos de crisis

Felbamato

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia de primera línea

Clonazepam

También es eficaz, pero a menudo se desarrolla tolerancia

Acetazolamida

Se reserva para los casos refractarios

Espasmos infantiles

Crisis atónicas

Crisis mioclónicas

Valproato

Vigabatrina

Monoterapia de primera línea; riesgo de defectos campimétricos irreversibles

Clonazepam

Segunda línea

Crisis tónicas y/o atónicas en el síndrome de Lennox-Gastaut

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia de primera línea

Clobazam

Felbamato

Zonisamida

A veces, terapia alternativa o coadyuvante para las crisis atónicas

Epilepsia mioclónica juvenil

Valproato

Monoterapia de primera línea

Lamotrigina

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Monoterapia de segunda línea o terapia coadyuvante

Crisis no clasificadas

Valproato

Monoterapia de primera línea

Lamotrigina

Monoterapia de segunda línea

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Monoterapia de tercera línea o terapia coadyuvante

Efectos adversos

Todos los anticonvulsivos pueden causar una erupción escarlatiniforme o morbiliforme, y ninguno es completamente seguro durante el embarazo ( Convulsiones en el embarazo). La carbamacepina, la fenitoína y el valproato son fármacos categoría D en el embarazo (es decir, ocurre teratogenicidad en gestaciones animales y humanas). El riesgo de defectos del tubo neural es algo mayor con valproato que con otros anticonvulsivos de uso habitual. Los agentes más nuevos son categoría C (es decir, ocurre teratogenicidad en animales, pero el riesgo en los seres humanos es desconocido).

El síndrome fetal por antiepilépticos (labio leporino, fisura palatina, defectos cardíacos, microcefalia, retardo de crecimiento, retardo del desarrollo, facies anormales, hipoplasia de extremidades o dedos) se presenta en el 4% de los hijos de mujeres que reciben anticonvulsivos durante el embarazo. No obstante, como las crisis generalizadas no controladas durante el embarazo pueden conducir al daño y la muerte del feto, por lo general se aconseja continuar el tratamiento con fármacos (ver Convulsiones en el embarazo). Debería ponerse en perspectiva el riesgo: el alcohol es más tóxico para el feto en desarrollo que cualquier anticonvulsivo. Los suplementos de folatos sirven para reducir el riesgo de defectos del tubo neural y debe recomendarse en todas las mujeres que están en edad reproductiva y reciben anticonvulsivos.

Muchos anticonvulsivos reducen las concentraciones séricas de folato y vitamina B12; los suplementos vitamínicos orales pueden prevenir este efecto.

Otros efectos adversos varían según el fármaco (ver Tratamiento farmacológico de las crisis comiciales : Anticonvulsivos específicos).

Anticonvulsivos específicos

La dosificación se basa en un peso de 70 kg si no está específicado.

Acetazolamida

Este fármaco está indicado para las crisis de ausencia refractarias.

La dosificación es

  • Adultos: 4 a 15 mg/kg VO 2 veces al día (sin exceder 1g/día)

  • Niños: 4 a 15 mg/kg VO 2 veces al día (sin exceder 1g/día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 8 a 14 μg/mL (34 a 59 μmol/L)

  • Tóxicas: > 25 μg/mL(> 106 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen cálculos renales, deshidratación y acidosis metabólica

Carbamacepina

Este medicamento está indicado para las crisis parciales, generalizadas y mixtas pero no para las crisis de ausencia o mioclónicas.

La dosificación es

  • Adultos: 200 a 600 mg VO 2 veces al día (la dosis de inicio es la misma para los comprimidos corrientes y los de liberación prolongada)

  • Niños < 6 años: 5 a 10 mg/kg VO 2 veces al día (comprimidos) o 2,5 a 5 mg/kg VO 4 veces al día (suspensión)

  • Niños de 6 a 12 años: 100 mg VO 2 veces al día (tabletas) o 2,5 mL (50 mg) VO 4 veces al día (suspensión)

  • Niños > 12 años: 200 mg VO 2 veces al día (tabletas) o 5 mL (100 mg) VO 4 veces al día (suspensión)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 4 a 12 μg/mL (17 a 51 μmol/L)

  • Tóxicas: > 14 μg/mL (> 59 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen diplopía, mareos, nistagmo, malestar gastrointestinal, disartria, somnolencia, un bajo recuento de glóbulos blancos (3.000 a 4.000/μL) y erupción grave (en el 5%). Los efectos adversos Idiosincráticos incluyen granulocitopenia, trombocitopenia, toxicidad hepática y anemia aplásica.

Si la personas tienen el alelo HLA-B*1502, especialmente los asiáticos, el riesgo de erupción cutánea grave (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica) es superior a la tasa habitual de 5%. Por lo tanto, antes de prescribir la carbamacepina, los médicos deben evaluar el HLA, por lo menos en los asiáticos.

Hay que controlar el hemograma sistemáticamente durante el primer año de tratamiento. Las disminuciones en el recuento de glóbulos blancos y la neutropenia dosis-dependiente (recuento de neutrófilos < 1000/μL) son frecuentes. A veces, cuando no puede sustituirse fácilmente por ningún otro fármaco, la disminución de la dosis puede controlar estos efectos. Sin embargo, cuando el recuento de glóbulos blancos disminuye con rapidez, debe retirarse la carbamacepina.

Clobazam

Este fármaco está indicado para las crisis de ausencia; como tratamiento coadyuvante para las crisis tónicas o atónicas en el síndrome de Lennox-Gastaut y para las crisis parciales refractarias con o sin generalización secundaria.

La dosificación es

  • Adultos: 5 mg a 20 mg VO 2 veces al día

  • Niños: 5 a 10 mg VO 2 veces al día (hasta 20 mg VO 2 veces al día en niños > 30 kg)

Las concentraciones terapéuticas no están claramente definidas.

Los efectos adversos incluyen somnolencia, sedación, estreñimiento, ataxia, ideas suicidas, drogadependencia, irritabilidad y disfagia.

Clonazepam

Este fármaco está indicado para las crisis de ausencia atípicas en el síndrome de Lennox-Gastaut, crisis atónicas y mioclónicas, espasmos infantiles, y posiblemente crisis de ausencia refractarias a la etosuximida.

La dosificación es

  • Adultos: Inicialmente, 0,5 mg VO 3 veces al día, hasta 5 a 7 mg VO 3 veces al día para el mantenimiento (máximo: 20 mg/día)

  • Niños: inicialmente, 0,01mg/kg VO 3 veces al día (dosis máxima: 0,05 mg/kg/día), se aumenta de a 0,25 a 0,5 mg cada 3 días hasta que se controlen las crisis o hasta que se produzcan efectos adversos (dosis de mantenimiento habitual: 0,03 a 0,06 mg/kg VO 3 veces al día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 25 a 30 ng/mL

  • Tóxicas: > 80 ng/mL

Los efectos adversos incluyen somnolencia, ataxia, alteraciones del comportamiento y tolerancia parcial o completa a los efectos beneficiosos (normalmente en 1 a 6 meses); las reacciones graves son raras.

Divalproex

Este fármaco tiene las mismas indicaciones que el valproato; es decir, que está indicado para las crisis de ausencia (típicas y atípicas), crisis parciales, crisis tonicoclónicas, crisis mioclónicas, epilepsia mioclónica juvenil, espasmos infantiles y convulsiones neonatales o febriles. También está indicado para las crisis tónicas o atónicas en el síndrome de Lennox-Gastaut.

La dosificación es

  • Adultos: 5 mg/kg VO 3 veces al día, se aumenta lentamente (p. ej., de a 1,67 a 3,33 mg/kg 3 veces al día a intervalos semanales, especialmente cuando se ingieren otros fármacos) (máximo: 20 mg/kg 3 veces al día)

  • Niños: al principio, 5 mg/kg VO 2 o 3 veces al día, se aumenta de a 5 a 10 mg/kg/día a intervalos semanales (dosis de mantenimiento habitual: 10 a 20 mg/kg VO 3 veces al día)

Los niños pueden recibir comprimidos de liberación diferida (lenta) en una dosificación de una vez al día. La dosis diaria total es de 8 a 20% más alta que para los comprimidos regulares. El divalproex de liberación retardada puede tener menos efectos adversos, lo que posiblemente mejore el cumplimiento.

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Concentraciones terapéuticas: 50 a 100 μg/mL (347 a 693 μmol/L) antes de la dosis am

  • Concentraciones tóxicas: > 150 μg/mL (> 1.041 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen náuseas y vómitos, intolerancia digestiva, aumento de peso, alopecia reversible (en el 5%), somnolencia transitoria, neutropenia transitoria y temblor Puede ocurrir una encefalopatía hiperamoniémica idiosincrática. Pocas veces ocurre una necrosis hepática fatal, particularmente en niños pequeños con deterioro neurológico tratados con múltiples anticonvulsivos El riesgo de defectos del tubo neural es algo mayor con valproato que con otros anticonvulsivos de uso habitual.

Como es posible que ocurran efectos colaterales hepáticos, los pacientes que reciben divalproex deben someterse a las pruebas de función hepática cada 3 meses a 1 año; cuando las concentraciones de transaminasas o amoníaco en suero aumentan significativamente (> 2 veces el límite superior de la normalidad), el fármaco debe suspenderse. Un aumento del amoníaco hasta 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad puede tolerarse sin peligro.

Etosuximida

Este fármaco está indicado para las crisis de ausencia.

La dosificación es

  • Adultos: 250 mg VO 2 veces al día, se aumenta a incrementos de 250 mg cada 4 a 7 días (dosis máxima habitual: 1.500 mg/día)

  • Niños de 3 a 6 años: 250 mg VO 1 vez al día (dosis máxima habitual: 20 a 40 mg/kg/día)

  • Niños > 6 años: al principio, 250 mg VO 2 veces al día, se aumenta de a 250 mg/día según las necesidades cada 4 a 7 días (dosis máxima habitual: 1.500 mg/día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 40 a 100 μg/mL (283 a 708 μmol/L)

  • Tóxicas: > 100 μg/mL (> 708 μmol/L)

Las concentraciones tóxicas no han sido bien establecidas.

Los efectos adversos incluyen náuseas, somnolencia, mareos y cefalea. Los efectos adversos idiosincráticos incluyen leucocitopenia o pancitopenia, dermatitis y LES.

Ezogabina

Este fármaco está indicado para crisis parciales como monoterapia de tercera línea o terapia coadyuvante para pacientes ≥ 18 años.

La dosificación es

  • Adultos: 200 a 400 mg VO 3 veces al día

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos incluyen retención urinaria, síntomas neuropsiquiátricos (p. ej., confusión, psicosis, alucinaciones, ideas suicidas), prolongación del intervalo QT, mareos y somnolencia.

Felbamato

Este fármaco está indicado para las crisis parciales refractarias y las crisis de ausencia atípicas en el síndrome de Lennox-Gastaut.

La dosificación es

  • Adultos: al principio, 400 mg VO 3 veces al día (dosis máxima: 3.600 mg/día)

  • Niños: al principio, 15 mg/kg/día VO (dosis máxima: 45 mg/kg/día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 30 a 60 μg/mL (125 a 250 μmol/L)

  • Tóxicas: no aplicable.

Los efectos adversos incluyen cefalea, fatiga, insuficiencia hepática y, pocas veces, anemia aplásica. Se requiere el consentimiento informado por escrito por parte del paciente.

Fosfenitoína

Este fármaco está indicado para el estado de mal epiléptico. También tiene las mismas indicaciones que la fenitoína IV. Ellas incluyen crisis tonicoclónicas, crisis parciales complejas, la prevención de las convulsiones secundarias a traumatismo de cráneo y el estado de mal epiléptico convulsivo.

La dosificación es

  • Adultos: 10 a 20 equivalentes de fenitoína (PE)/kg IV o IM una vez (ritmo máximo de infusión: 150 PE/min)

  • Niños: igual que para los adultos

La frecuencia cardíaca y la presión arterial deben ser controladas si se utiliza el ritmo máximo de infusión, pero no a un ritmo más lento.

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 10 a 20 μg/mL (40 a 80 μmol/L).

  • Tóxicas: > 25 μg/mL (> 99 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen ataxia, mareos, somnolencia, cefalea, prurito y parestesias.

Gabapentina

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para crisis parciales en pacientes de 3 a 12 años y como terapia coadyuvante para crisis parciales con o sin convulsiones tonicoclónicas secundariamente generalizadas en pacientes ≥ 12 años.

La dosificación es

  • Adultos: 300 mg VO 3 veces al día (dosis máxima habitual: 1.200 mg 3 veces al día)

  • Niños de 3 a 12 años: 12,5 a 20 mg/kg VO 2 veces al día (dosis máxima habitual: 50 mg/kg 2 veces al día)

  • Niños ≥ 12 años: 300 mg VO 3 veces al día (dosis máxima habitual: 1.200 mg 3 veces al día)

Las concentraciones terapéuticas y toxicas no han sido determinadas.

Los efectos adversos incluyen somnolencia, mareos, aumento de peso y cefalea y, en pacientes de 3 a 12 años, somnolencia, conducta agresiva, labilidad emocional e hiperactividad.

Lacosamida

Este fármaco está indicado como monoterapia de segunda línea o terapia coadyuvante para crisis parciales en pacientes ≥ 17 años.

La dosificación es

  • Adultos: 100 a 200 mg VO 2 veces al día

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 5 a 10 ug/mL

  • Tóxicas: no han sido bien establecidas.

Los efectos adversos incluyen mareos, diplopía e ideas suicidas.

Lamotrigina

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para crisis parciales en pacientes ≥ 2 años, crisis generalizadas en el síndrome de Lennox-Gastaut y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. En los pacientes ≥ 16 años, la lamotrigina se utiliza como monoterapia de sustitución para las crisis parciales o secundariamente generalizadas después de suspender un anticonvulsivante inductor enzimático (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o valproato que se utilizaba simultáneamente.

El metabolismo de la lamotrigina es aumentado por los anticonvulsivos inductores enzimáticos y disminuido por los anticonvulsivos inhibidores enzimáticos (p. ej., valproato). El valproato inhibe un amplio espectro de las enzimas hepáticas. La lamotrigina puede tener un efecto sinergista especial cuando se utiliza con valproato.

La dosificación en adultos es

  • Con anticonvulsivos inductores enzimáticos y sin valproato: 50 mg VO 1 vez al día durante 2 semanas, seguidos por 50 mg VO 2 veces al día durante 2 semanas, luego se aumenta de a 100 mg/día cada 1 a 2 semanas hasta la dosis de mantenimiento habitual (150 a 250 mg VO 2 veces al día)

  • Con valproato y con anticonvulsivos inductores enzimáticos o sin ellos: 25 mg VO una vez día por medio durante 2 semanas, seguidos por 25 mg VO 1 vez al día durante 2 semanas, luego se aumenta de a 25 a 50 mg/día cada 1 a 2 semanas hasta la dosis de mantenimiento habitual (100 mg VO 1 vez al día hasta 200 mg VO 2 veces al día)

La dosificación en pacientes <16 años es

  • Con anticonvulsivos inductores enzimáticos y sin valproato: al inicio, 1 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, seguidos por 2,5 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, luego 5 mg/kg VO 2 veces al día (dosis máxima habitual 15 mg/kg o 250 mg/día)

  • Con antinconvulsivos inductores enzimáticos y valproato: al principio, 0,1 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, seguidos por 0,2 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, luego 0,5 mg/kg VO 2 veces al día (dosis máxima habitual: 5 mg/kg o 250 mg/día)

  • Con valproato y sin anticonvulsivos inductores enzimáticos: al principio, 0,1 a 0,2 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, seguidos por 0,1 a 0,25 mg/kg VO 2 veces al día durante 2 semanas, luego 0,25 a 0,5 mg/kg VO 2 veces al día (dosis máxima habitual: 2 mg/kg o 150 mg/día)

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos frecuentes incluyen cefalea, mareos, somnolencia, insomnio, cansancio, náuseas, vómitos, diplopía, ataxia, temblor, alteraciones menstruales y erupción (en el 2 a 3%), que a veces progresa hasta el síndrome de Stevens-Johnson (en 1/50 a 100 niños y en 1/1.000 adultos). Puede reducirse el riesgo de erupción con un aumento más lento de la dosificación (sobre todo si se agrega lamotrigina al valproato).

Levetiracetam

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante en las siguientes situaciones: crisis parciales en pacientes ≥ 4 años, crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes > 6 años, crisis mioclónicas en pacientes > 12 años y epilepsia mioclónica juvenil.

La dosificación es

  • Adultos: 500 mg VO 2 veces al día (dosis máxima: 2.000 mg 2 veces al día)

  • Niños: 250 mg VO 2 veces al día (dosis máxima: 1.500 mg 2 veces al día)

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos incluyen fatiga, debilidad, ataxia y cambios del estado de ánimo y de la conducta.

Oxcarbacepina

Este fármaco está indicado para las crisis parciales en pacientes de 4 a 16 años como tratamiento coadyuvante y para las crisis parciales en adultos.

La dosificación es

  • Adultos: 300 mg VO 2 veces al día, se aumenta de a 300 mg 2 veces al día a intervalos semanales según las necesidades hasta 1.200 mg VO 2 veces al día

  • Niños: al principio, 4 a 15 mg/kg VO 2 veces al día, luego se aumenta en 2 semanas hasta 15 mg/kg VO 2 veces al día (dosis de mantenimiento habitual)

La concentración terapéutica es

  • 15 a 25 μg/mL

Los efectos adversos incluyen fatiga, náuseas, dolor abdominal, cefalea, mareos, somnolencia, leucopenia, diplopía e hiponatremia (en el 2,5%).

Fenobarbital

Este fármaco está indicado para crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales, estado de mal epiléptico y convulsiones neonatales.

La dosificación es generalmente una vez al día, pero se pueden utilizar dosis divididas. Para todas las indicaciones, excepto el estado de mal epiléptico, la dosis es

  • Adultos: 1,5 a 4 mg/kg VO al acostarse

  • Los neonatos: 3 a 4 mg/kg VO una vez al dia, luego se aumenta (sobre la base de la respuesta clínica y las concentraciones sanguíneas)

  • Lactantes: 5 a 8 mg/kg VO 1 vez al día

  • Niños de 1 a 5 años: 3 a 5 mg/kg VO 1 vez al día

  • Niños de 6–12 años: 4 a 6 mg/kg VO 1 vez al día

La dosificación para el estado de mal epiléptico es

  • Adultos: 15 a 20 mg/kg IV (velocidad máxima de infusión: 60 mg/min o 2 mg/kg/min)

  • Niños: 10 a 20 mg/kg IV (velocidad de infusión máxima: 100 mg/min o 2 mg/kg/min)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 10 a 40 μg/mL (43 a 129 μmol/L)

  • Tóxicas: > 40 μg/mL (> 151 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen somnolencia, nistagmo, ataxia y dificultades del aprendizaje y, en los niños, hiperactividad paradójica. Los efectos adversos idiosincráticos incluyen anemia y erupción.

Fenitoína

Este fármaco está indicado para crisis tonicoclónicas secundariamente generalizadas, crisis parciales complejas y el estado de mal epiléptico convulsivo. También se utiliza para prevenir las crisis secundarias a un traumatismo de cráneo.

La dosificación para todas las indicaciones excepto para el estado de mal epiléptico es

  • Adultos: 4 a 7 mg/kg VO al acostarse

  • Neonatos: al principio, 2,5 mg/kg VO 2 veces al día (dosis de mantenimiento habitual: 2,5 a 4 mg/kg VO 2 veces al día)

La dosificación para el estado de mal epiléptico es

  • Adultos: 15 a 20 mg/kg IV

  • Niños de 6 meses a 3 años: 8 a 10 mg/kg IV

  • Niños de 4 a 6 años: 7,5 a 9 mg/kg IV

  • Niños de 7 a 9 años: 7 a 8 mg/kg IV

  • Niños de 10 a 16 años: 6 a 7 mg/kg IV

El ritmo de infusión máximo es de 1 a 3 mg/kg/min para los niños (hasta 16 años) y de 50 mg/min para los adultos.

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 10 a 20 μg/mL (40 a 80 μmol/L)

  • Tóxicas: > 25 μg/mL (> 99 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen anemia megaloblástica, hiperplasia gingival, hirsutismo, adenopatías y pérdida de densidad ósea. Los suplementos de ácido fólico (0,5 mg/día) pueden disminuir notablemente la hiperplasia gingival. Con concentraciones sanguíneas elevadas, la fenitoína puede causar nistagmo, ataxia, disartria, somnolencia, irritabilidad, náuseas, vómitos y confusión. Los efectos adversos idiosincráticos incluyen erupción, dermatitis exfoliativa y pocas veces una exacerbación de las crisis.

Pregabalina

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para crisis parciales.

La dosificación es

  • Adultos: al principio, 50 mg VO 3 veces al día o 75 mg VO 2 veces al día, se aumenta según las necesidades y la tolerancia hasta 200 mg VO 3 veces al día o 300 mg VO 2 veces al día (dosis máxima: 600 mg/día)

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos incluyen mareos, somnolencia, ataxia, visión borrosa, diplopía, temblor y aumento de peso.

Primidona

Este fármaco está indicado para las crisis parciales y tonicoclónicas generalizadas.

La dosificación es

  • Adultos y niños: al principio, 100 a 125 mg VO al acostarse, seguidos por 100 a 125 mg VO 2 veces al día los días 4 a 6 y 100 a 125 mg VO 3 veces al día los días 7 a 9, luego 250 mg VO 3 veces al día

  • Niños < 8 años: al principio, 50 a 125 mg VO al acostarse, se aumenta de a 50 a 125 mg/día cada 3 a 7 días (dosis de mantenimiento habitual: 3 a 8 mg/kg 3 veces al día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Terapéuticas: 5 a 12 μg/mL (23 a 55 μmol/L)

  • Tóxicas: > 15 μg/mL (> 69 μmol/L)

Los efectos adversos son los mismos que los del fenobarbital: somnolencia, nistagmo, ataxia, y dificultades del aprendizaje y, en los niños, hiperactividad paradójica. Los efectos adversos idiosincráticos incluyen anemia y erupción.

Tiagabina

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para crisis parciales en pacientes ≥ 12 años.

La dosificación es

  • Adultos: 4 mg VO 1 vez al día, se aumenta de a 4 a 8 mg/día a intervalos semanales hasta 28 mg VO 2 veces al día o 14 mg VO 4 veces al día (dosis máxima: 56 mg/día)

  • Niños ≥ 12 años: 4 mg VO 1 vez al día, se aumenta de a 4 mg/día según las necesidades a intervalos semanales hasta 16 mg VO 2 veces al día o 8 mg VO 4 veces al día (dosis máxima: 32 mg/día)

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos incluyen mareos, embotamiento, confusión, pensamiento lento, cansancio, temblor, sedación, náuseas y dolor abdominal.

Topiramato

Este fármaco está indicado para las crisis parciales en pacientes ≥ 2 años, para las crisis de ausencia atípicas, y como monoterapia de segunda línea o terapia coadyuvante para las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias.

La dosificación es

  • Adultos: 50 mg VO 1 vez al día, se aumenta de a 25 a 50 mg/día a intervalos de 1 a 2 semanas (dosis máxima habitual: 200 mg 2 veces al día)

  • Niños de 2 a 16 años: 0,5 a 1,5 mg/kg VO dos veces la día (dosis máxima: 25 mg/día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • 5 a 20 mg/mL (probablemente)

Los efectos adversos incluyen disminución de la concentración, parestesias, cansancio, disfunción de la palabra, confusión, anorexia, pérdida de peso, reducción de la sudoración, acidosis metabólica, nefrolitiasis (en el 1 al 5%), psicosis (en el 1%).

Valproato

Este fármaco está indicado para las crisis de ausencia (típicas y atípicas), crisis parciales, crisis tonicoclónicas, crisis mioclónicas, epilepsia mioclónica juvenil, espasmos infantiles y convulsiones neonatales o febriles. También está indicado para las crisis tónicas y atónicas en el síndrome de Lennox-Gastaut. El valproato inhibe un amplio espectro de las enzimas hepáticas.

La dosificación es

  • Adultos: 5 mg/kg VO 3 veces al día, se aumenta lentamente (p. ej., de a 1,67 a 3,33 mg/kg 3 veces al día a intervalos semanales, especialmente cuando se ingieren otros fármacos) (máximo: 20 mg/kg 3 veces al día)

  • Niños: al principio, 5 mg/kg VO 2 o 3 veces al día, se aumenta de a 5 a 10 mg/kg/día a intervalos semanales (mantenimiento habitual: 10 a 20 mg/kg 3 veces al día)

Las concentraciones terapéuticas son

  • Concentraciones terapéuticas: 50 a 100 μg/mL (347a 693 μmol/L) antes de la dosis am

  • Concentraciones tóxicas: > 150 μg/mL (> 1.041 μmol/L)

Los efectos adversos incluyen náuseas y vómitos, intolerancia digestiva, aumento de peso, alopecia reversible (en el 5%), somnolencia transitoria, neutropenia transitoria y temblor. Puede ocurrir una encefalopatía hiperamoniémica idiosincrática. Pocas veces ocurre una necrosis hepática fatal, particularmente en niños pequeños con deterioro neurológico tratados con múltiples anticonvulsivos. El riesgo de defectos del tubo neural es algo mayor con valproato que con otros anticonvulsivos de uso habitual.

Como son posibles los efectos adversos hepáticos, los pacientes que reciben valproato deben someterse a las pruebas de función hepática cada 3 meses a 1 año; cuando las concentraciones de transaminasas o amoníaco en suero aumentan significativamente (> 2 veces el límite superior de la normalidad), el fármaco debe suspenderse. Un aumento del amoníaco hasta 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad puede tolerarse sin peligro.

Vigabatrina

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para crisis parciales; también está indicado para los espasmos infantiles.

La dosificación es

  • Adultos: al principio, 0,5 a 1 g/día VO, se aumenta de a 0,5 a 1 g cada 1 a 2 semanas hasta la dosis de mantenimiento habitual de 2 a 4 g/día

  • Niños: titulada hasta 100 mg/kg/día VO en 1 semana, luego dosis de mantenimiento habitual de 100 a 150 mg/kg/día

No se ha observado ninguna relación apreciable entre las concentraciones sanguíneas y el efecto farmacológico.

Los efectos adversos son somnolencia, mareos, cefalea, fatiga y defectos irreversibles del campo visual (requiere evaluaciones regulares del campo visual).

Zonisamida

Este fármaco está indicado como tratamiento coadyuvante para la crisis parciales en pacientes ≥ 16 años; también está indicado como tratamiento alternativo o complementario para las crisis tónicas o atónicas en el síndrome de Lennox-Gastaut.

La dosificación es

  • Adultos: 100 mg VO 1 vez al día, se aumenta hasta 100 mg/día cada 2 semanas (dosis máxima habitual: 300 mg 2 veces al día)

Las concentraciones terapéuticas y tóxicas son

  • Concentraciones terapéuticas: 15 a 40 mg/mL (en > 30 g/mL, es posible un aumento de los efectos adversos sobre el SNC)

  • Concentraciones tóxicas: > 40 mg/mL

Los efectos adversos incluyen sedación, fariga, mareos, ataxia, confusión, deterioro cognitivo (p. ej., deterioro en el hallazgo de palabras), pérdida de peso, anorexia y náuseas Menos habitualmente, la zonisamida produce depresión, psicosis, cálculos urinarios y oligohidrosis.

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