La miastenia grave se caracteriza por debilidad muscular episódica y fatigabilidad fácil causada por la destrucción de los receptores de acetilcolina mediada por autoanticuerpos y células. Es más frecuente entre las mujeres jóvenes y los hombres mayores, pero puede aparecer en hombres y mujeres a cualquier edad. Los síntomas se pierden con la actividad muscular y disminuyen con el reposo. El diagnóstico se realiza mediante la medición de los niveles de anticuerpos séricos del receptor de acetilcolina (AChR), la electromiografía y pruebas en la cabecera del paciente (prueba de la bolsa de hielo, prueba de reposo). El tratamiento incluye los agentes anticolinesterásicos, los inmunosupresores, los corticoides, la plasmaféresis, la inmunoglobulina IV y, posiblemente, la timectomía.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos del sistema nervioso periférico).
La miastenia grave se desarrolla principalmente en mujeres de 20 a 40 años y en hombres de 50 a 80 años, pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la infancia.
La miastenia grave es el resultado de un ataque autoinmunitario contra los receptores de acetilcolina postsinápticos, que interrumpe la transmisión neuromuscular. El desencadenante para la producción de anticuerpos es desconocido, pero el trastorno se asocia con alteraciones del timo, hipertiroidismo autoinmunitario y otros trastornos autoinmunitarios (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia perniciosa).
El papel del timo en la miastenia es poco claro, pero el 65% de los pacientes tiene hiperplasia tímica y el 10% presenta un timoma. Alrededor del 50% de los timomas son malignos.
Los factores desencadenantes para la miastenia grave incluyen
Infección
Cirugía
Ciertos fármacos (p. ej., aminoglucósidos, quinina, sulfato de magnesio, procainamida, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors])
Anticuerpos anormales
La mayoría de los pacientes con miastenia grave desarrollan anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AChR); estos anticuerpos se unen a los AChR en la membrana postsináptica en la unión neuromuscular e interrumpen la transmisión neuromuscular. Alrededor del 10 al 20% de los pacientes con miastenia generalizada no tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AChR) en el suero. Hasta el 50% de estos pacientes sin anticuerpos contra AChR tienen anticuerpos contra la tirocinacinasa del receptor específico del músculo (MuSK, muscle-specific receptor tyrosine kinase), una enzima de la membrana de superficie que ayuda a las moléculas de AChR a agregarse durante el desarrollo de la unión neuromuscular. Sin embargo, los anticuerpos anti-MuSK no aparecen en la mayoría de los pacientes con anticuerpos AChR o con una miastenia ocular aislada.
La importancia clínica de los anticuerpos anti-MuSK sigue estando en estudio, pero es mucho menos probable que los pacientes con estos anticuerpos tengan hiperplasia tímica o un timoma, pueden responder menos a los agentes anticolinesterásicos y pueden requerir una inmunoterapia temprana más agresiva que aquellos que presentan anticuerpos AChR.
Formas poco frecuentes
La miastenia grave ocular afecta sólo a los músculos extraoculares. Representa alrededor de 15% de los casos.
La miastenia congénita es un raro trastorno autosómico recesivo que comienza en la infancia. No está mediada por el sistema inmunitario y es el resultado de anomalías presinápticas o postsinápticas, incluyendo las siguientes:
Reducción de la resíntesis de acetilcolina debido a la deficiencia de colina acetiltransferasa
Deficiencia de acetilcolinesterasa en la placa terminal
Alteraciones estructurales en el receptor postsináptico
La oftalmoplejía es común en pacientes con miastenia congénita.
La miastenia neonatal afecta al 12% de los hijos de mujeres con miastenia grave. Se debe a los anticuerpos IgG que atraviesan progresivamente la placenta. Produce debilidad muscular generalizada, que resuelve en días a semanas, a medida que disminuyen los títulos de anticuerpos. Por lo tanto, el tratamiento suele ser sintomático.
Síntomas y signos de la miastenia grave
Los síntomas más comunes de la miastenia grave son:
Ptosis
Diplopía
Debilidad muscular después del uso del músculo afectado
La debilidad se resuelve cuando los músculos afectados están en reposo, pero se repite cuando se utilizan nuevamente. La debilidad secundaria debida a miastenia disminuye a temperaturas más frías.
Los músculos oculares se ven afectados al principio en el 40% de los pacientes y finalmente en el 85% y son los únicos músculos afectados en el 15%. Si va a desarrollarse una miastenia generalizada después de los síntomas oculares, habitualmente lo hace en el 78% de los pacientes dentro del primer año y en el 94% dentro de los 3 primeros años.
La prensión manual puede alternar entre débil y normal (mano de la lechera). Los músculos cervicales pueden volverse débiles. La debilidad proximal de los miembros es frecuente. Algunos pacientes se presentan con síntomas bulbares (p. ej., alteración de la voz, regurgitación nasal, asfixia, disfagia). La sensibilidad y los reflejos osteotendinosos son normales. Las manifestaciones fluctúan en intensidad en minutos a horas y a días.
Aparece una crisis miasténica, una cuadriparesia generalizada grave o una debilidad muscular respiratoria potencialmente fatal en alrededor del 15 al 20% de los pacientes al menos una vez en la vida. Muchas veces se debe a una infección sobreagregada que reactiva el sistema inmunitario. Una vez que comienza la insuficiencia respiratoria, la falla respiratoria puede aparecer rápidamente.
La crisis colinérgica es la debilidad muscular que puede resultar cuando la dosis de agentes anticolinesterásicos (p. ej., neostigmina, piridostigmina) es demasiado alta. Una crisis leve puede ser difícil de diferenciar del empeoramiento de la miastenia. La crisis colinérgica grave habitualmente puede ser diferenciada porque, al contrario de la miastenia, conduce a fasciculaciones musculares, a un aumento del lagrimeo y de la salivación, taquicardia y diarrea.
Diagnóstico de la miastenia grave
Pruebas en la cabecera del paciente (prueba de la bolsa de hielo, prueba de reposo)
Concentraciones de anticuerpos contra el AChR o electromiografía
El diagnóstico de la miastenia grave es sugerido por los signos y los síntomas y es confirmado por las pruebas.
Pruebas junto a la cama del paciente
La prueba tradicional de anticolinesterasa, realizada en la cama del paciente y utilizando el agente edrofonio de acción breve (< 5 minutos), no se usa en los Estados Unidos y en muchos otros países y el edrofonio ya no está disponible en los Estados Unidos.
Dado que la debilidad debida a la miastenia disminuye en la temperatura más fría, los pacientes con ptosis pueden ser evaluados mediante la prueba de la bolsa de hielo. Para esta prueba, una bolsa de hielo se aplica a los ojos cerrados de un paciente durante 2 minutos, luego se retira. Un resultado positivo es la resolución completa o parcial de la ptosis. La prueba de bolsa de hielo por lo general no funciona si los pacientes tienen oftalmoparesia.
Los pacientes con oftalmoparesia pueden ser evaluados mediante la prueba del reposo. Para esta prueba, a los pacientes se les pide que se recuesten en silencio en una habitación oscura durante 5 minutos con los ojos cerrados. Si la oftalmoparesia resuelve después de este descanso, el resultado es positivo.
La determinación de anticuerpos y electromiografía
Incluso cuando una prueba junto a la cama del paciente es inequívocamente positiva, se requieren uno o ambos de los siguientes para confirmar el diagnóstico:
Niveles séricos de anticuerpos AChR
Electromiografía (EMG)
Los anticuerpos contra el AChR están presentes en 80 a 90% de los pacientes con miastenia generalizada, pero sólo en el 50% con la forma ocular. Las concentraciones de anticuerpos no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Hasta el 50% de los pacientes sin anticuerpos contra el AChR obtienen pruebas positivas para los anticuerpos anti-MuSK.
El EMG utilizando estímulos repetitivos (2 a 3/segundo) muestra una disminución > 10% en la amplitud de la respuesta del potencial de acción muscular compuesto en el 60% de los pacientes. El EMG de fibra única puede detectar una transmisión neuromuscular anormal en > 95% de los casos.
Pruebas adicionales
Una vez diagnosticada la miastenia, debe realizarse una TC o una RM de tórax para descartar una hiperplasia tímica y un timoma.
Otras pruebas deben llevarse a cabo para evaluar la presencia de trastornos autoinmunitarios asociados con frecuencia a la miastenia grave (p. ej., anemia perniciosa, hipertiroidismo autoinmunitario, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico).
Los pacientes en crisis miasténica deben ser evaluados para buscar un desencadenante infeccioso.
Las pruebas de función pulmonar en la cabecera del paciente (p. ej., capacidad vital forzada) ayudan a detectar una insuficiencia respiratoria inminente.
Tratamiento de la miastenia grave
Agentes anticolinesterásicos para aliviar los síntomas
Corticosteroides, tratamientos inmunomoduladores (p. ej., inmunoglobulina IV [IGIV], plasmaféresis), agentes inmunosupresores o timectomía para disminuir la reacción autoinmunitaria
Tratamiento de sostén
En los pacientes que tienen miastenia congénita, los agentes anticolinesterásicos y los tratamientos inmunomoduladores no son beneficiosos y deben evitarse. Los pacientes con insuficiencia respiratoria requieren intubación y ventilación mecánica.
Tratamiento sintomático
Los agentes anticolinesterásicos son el fundamento del tratamiento sintomático pero no alteran el proceso patológico subyacente. Más aún, pocas veces alivian todos los síntomas, y la miastenia puede volverse refractaria a estos fármacos.
Se inicia piridostigmina a 60 mg por vía oral cada 3 a 4 horas y se titula hasta un máximo de 120 mg/dosis según los síntomas. Cuando es necesario el tratamiento parenteral (p. ej., debido a una disfagia), puede sustituirse por neostigmina (1 mg = 60 mg de piridostigmina). Los agentes anticolinesterásicos pueden causar cólicos abdominales y diarrea, que se tratan con atropina oral 0,4 a 0,6 mg (administrados con piridostigmina o neostigmina) o propantelina 15 mg 3 a 4 veces al día.
Los pacientes que han estado respondiendo bien al tratamiento y luego se deterioran requieren asistencia respiratoria, ya que pueden tener crisis colinérgica y los fármacos anticolinesterásicos deben ser suspendidos durante varios días.
Tratamiento inmunomodulador
Los agentes inmunosupresores (p. ej., corticosteroides, azatioprina, ciclosporina) interrumpen la reacción autoinmunitaria y retardan la evolución de la enfermedad, pero no alivian inmediatamente los síntomas. Por lo tanto, los pacientes con crisis miasténica requieren tratamiento con IVIG o plasmaféresis. Después de comenzar la administración de 400 mg/kg de IVIG 1 vez al día durante 5 días, el 70% de los pacientes mejora en 1 a 2 semanas. Los efectos pueden durar 1 a 2 meses. La plasmaféresis (p. ej., 5 intercambios de 3 a 5 L de plasma durante 7 a 14 días) puede tener efectos similares.
Los corticoides son necesarios como tratamiento de mantenimiento para muchos pacientes, pero tienen pocos efectos inmediatos en la crisis miasténica. Más de la mitad de los pacientes empeora en el tratamiento agudo después de comenzar la dosis alta de corticoides. Al inicio, se administran 10 mg de prednisona por vía oral 1 vez al día; la dosis se aumenta de a 10 mg semanales hasta 60 mg, que luego se administran durante unos 2 meses, y luego se reducen lentamente. La mejoría puede tardar varios meses; luego, la dosis debe reducirse hasta el mínimo necesario para controlar los síntomas.
La azatioprina, 2,5 a 3,5 mg/kg por vía oral 1 vez al día, puede ser tan eficaz como los corticoides, aunque es posible que el beneficio importante no ocurra durante muchos meses. La ciclosporina, 2 a 2,5 mg/kg por vía oral 2 veces al día, puede permitir una reducción de la dosis de corticoides. Estos fármacos requieren las precauciones habituales.
Otros fármacos que pueden ser beneficiosos incluyen el metotrexato, la ciclofosfamida y miclofenolato de mofetilo. Para los pacientes con enfermedad refractaria, los anticuerpos monoclonales (p. ej., rituximab, eculizumab) y el nuevo fragmento Fc de IgG1 monoclonal modificado efartigimod pueden ser beneficiosos, pero son costosos.
La timectomía puede estar indicada para los pacientes con miastenia generalizada cuando tienen < 80 años; debe realizarse en todos aquellos con timoma. Con posterioridad, ocurre la remisión en 80% o puede reducirse la dosis de mantenimiento del fármaco.
La plasmaféresis o la IVIG (el tratamiento habitual para la crisis miasténica) también puede ser útil si los pacientes no responden a los fármacos antes de la timectomía.
Conceptos clave
Considerar la miastenia grave en los pacientes con ptosis, diplopía y debilidad muscular después del uso del músculo afectado.
Para confirmar el diagnóstico, medir los niveles séricos de anticuerpos AChR (generalmente presentes en la miastenia grave), hacer la electromiografía (EMG), o ambos.
Después de que se confirme el diagnóstico, evaluar para la hiperplasia del timo, los timomas, el hipertiroidismo, y los trastornos autoinmunitarios, que comúnmente acompañan a la miastenia grave.
Para la mayoría de los pacientes, utilizar fármacos anticolinesterásicos para aliviar los síntomas y el tratamiento inmunomodulador para frenar la progresión de la enfermedad y ayudar a disminuir los síntomas; no utilizar estos tratamientos en pacientes con miastenia congénita.
Si los pacientes tienen una crisis miasténica, se debe indicar tratamiento con IVIG o plasmaféresis.
Si los pacientes se deterioran súbitamente después de responder bien al tratamiento, aplicar soporte respiratorio y suspender los agentes anticolinesterásicos durante varios días porque pueden experimentar crisis colinérgicas.
