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Carcinoma pulmonar

Por Anne S. Tsao, MD, Director, Mesothelioma Program; Director, Thoracic Chemo-radiation Program, Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

Información:
para pacientes

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El carcinoma pulmonar es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden incluir tos, malestar o dolor en el tórax, pérdida de peso y, con menor frecuencia, hemoptisis; sin embargo, muchos pacientes se presentan con enfermedad metastásica sin ningún síntoma clínico. El diagnóstico se hace en general por radiografía de tórax o exploración por TC y se confirma por biopsia. Según el estadio de la enfermedad, el tratamiento consiste en cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estas modalidades. Durante las últimas décadas, el pronóstico de un paciente con cáncer de pulmón fue malo, con sólo 15% de los pacientes que sobrevive > 5 años desde el momento del diagnóstico. Para los pacientes con enfermedad en estadio IV (metastásica), la tasa de supervivencia a los 5 años fue < 1%. Sin embargo, los resultados han mejorado debido a la identificación de ciertas mutaciones que pueden ser objetivos para la terapia.

Epidemiología

En 2012 se diagnosticaron en los Estados Unidos unos 226.160 casos nuevos de cáncer de pulmón y alrededor de 160.340 personas fallecieron por la enfermedad. La incidencia de cáncer de pulmón ha estado disminuyendo en los hombres durante las últimas dos décadas y en las mujeres se ha nivelado e inició una ligera disminución.

Etiología

El hábito de fumar cigarrillos es la causa más importante de cáncer de pulmón y representa alrededor del 85% de los casos. El riesgo de cáncer difiere según la edad, la intensidad y la duración del tabaquismo; el riesgo de cáncer disminuye después de dejar de fumar, pero nunca vuelve a los valores basales. Cerca del 15 al 20% de las personas que desarrollan cáncer de pulmón nunca ha fumado o lo ha hecho mínimamente.

El riesgo de cáncer de pulmón aumenta con la exposición combinada a toxinas y tabaquismo. Otros posibles factores de riesgo incluyen la contaminación del aire, la exposición activa y pasiva al humo del cigarrillo y la exposición a agentes carcinógenos (p.ej., el amianto, la radiación, el radón, el arsénico, los cromatos, el níquel, los éteres del clorometilo, los hidrocarburos aromáticos policíclicos, el gas mostaza, las emisiones de horno de coque, las cocinas primitivas, la calefacción en chozas o cabañas). Se supone que también la EPOC, la deficiencia de α1-antitripsina y la fibrosis pulmonar pueden aumentar la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Las personas cuyos pulmones presentan cicatrices por otras enfermedades pulmonares (p. ej., tuberculosis) corren un riesgo potencialmente mayor de cáncer de pulmón. Asimismo, los fumadores activos que toman suplementos de β-caroteno tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.

Las células epiteliales respiratorias requieren una exposición prolongada a los agentes que promueven el cáncer y la acumulación de múltiples mutaciones genéticas antes de convertirse en neoplásicas (un efecto llamado carcinogenia de campo). En algunos pacientes con cáncer de pulmón, las mutaciones secundarias o adicionales en los genes que estimulan el crecimiento celular (K-ras, MYC) causan alteraciones en la señalización del receptor del factor de crecimiento (EGFR, HER2/neu), e inhiben la apoptosis contribuyendo a la proliferación de células anormales. Además, las mutaciones que inhiben los genes supresores tumorales (p53, APC) pueden conducir al cáncer. Otras mutaciones que pueden ser responsables incluyen la translocación EML-4-ALK y las mutaciones en ROS-1, BRAF, y PI3KCA. Genes como estos que son los principales responsables del cáncer de pulmón se denominan mutaciones conductoras. Aunque las mutaciones conductoras pueden causar o contribuir al cáncer de pulmón entre los fumadores, es especialmente probable que estas mutaciones sean una causa de cáncer de pulmón entre los no fumadores. En un análisis de 2011, el Consorcio de Mutaciones en Cáncer de Pulmón (LCMC por sus siglas en inglés: Lung Cancer Mutation Consortium) encontraron mutaciones conductoras en el 54% de 516 cánceres de pulmón entre fumadores y no fumadores (23% de mutaciones de K-ras, 18% de EGFR, 9% de EML-4-ALK, y 2% de mutaciones de BRAF). Se están desarrollando nuevas terapias dirigidas a las mutaciones conductoras.

Clasificación

El cáncer de pulmón se clasifica en 2 categorías principales:

  • Cáncer pulmonar microcítico (CPM), alrededor del 15% de los casos

  • Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), alrededor del 85% de los casos

El CPM es muy agresivo y casi siempre aparece en los fumadores. Crece rápidamente y alrededor del 80% de los pacientes tiene enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.

El comportamiento clínico del CPNM es más variable y depende del tipo histológico, pero cerca del 40% de los pacientes tendrá enfermedad metastásica fuera del tórax en el momento del diagnóstico. Las mutaciones conductoras se han identificado principalmente en el adenocarcinoma, aunque se están haciendo intentos para identificar mutaciones similares en el carcinoma epidermoide.

Otras características de ambas categorías (p. ej., localización, riesgos, tratamiento, complicaciones) también varían (véase Características del cáncer de pulmón).

Características del cáncer de pulmón

Característica

Microcítico

No microcítico

Adenocarcinoma

Epidermoide

De células grandes

% de los cánceres de pulmón

13–15%

25–35%

30–35%

10–15%

Su localización

Submucosa de vías aéreas, masa perihiliar

Nódulo o masa periférica

Central, endobronquial

Nódulo o masa periférica

Factores de riesgo

Tabaquismo

Tabaquismo (80-85% de los pacientes; 15 a 20% nunca ha fumado o fumaban sólo mínimamente), los fumadores y los no fumadores en particular a menudo tienen mutaciones conductoras

Posiblemente las exposiciones ambientales y ocupacionales (principalmente al amianto, la radiación, el radón, el humo en forma pasiva, hidrocarburos aromáticos policíclicos, arsénico, cromatos, o níquel)

Tratamiento

Etopósido más cisplatino o carboplatino

A veces irinotecán o topotecán en lugar de etopósido en la enfermedad diseminada

Radioterapia simultánea en enfermedad limitada

No es importante la cirugía

Estadio I y II: cirugía con quimioterapia auxiliar o sin ella

Estadio IIIA: cirugía con quimioterapia auxiliar o sin ella o quimioterapia concurrente o radioterapia, quimioterapia más radioterapia y cirugía, quimioterapia con cirugía, o quimioterapia más radioterapia

Estadio IIIB: radioterapia con quimioterapia o sin ella

Estadio IV: Terapia sistémica dirigida o quimioterapia con radioterapia paliativa o sin ella

Complicaciones

Síndrome de la vena cava superior (SVCS)

Síndromes paraneoplásicos

Hemoptisis, obstrucción de las vías aéreas, neumonía, compromiso pleural con dolor, derrame pleural, síndrome de la VCS, tumor de Pancoast (que causa dolor en el hombro o el brazo), ronquera debido al compromiso del nervio laríngeo, síntomas neurológicos debido a metástasis cerebral, fracturas patológicas por metástasis óseas, ictericia debido a metástasis hepática

Supervivencia a los 5 años con tratamiento

Limitada: 20%

Extensa: < 1%

Estadio I: 60–70%

Estadio II: 39–55%

Estadio III: 5–25%

Estadio IV: < 1%

VCS = vena cava superior.

Signos y síntomas y

De los cánceres de pulmón, cerca del 25% son asintomáticos y se detectan en forma accidental mediante estudios por la imagen del tórax. Los signos y síntomas son consecuencia de la progresión tumoral local, la diseminación regional o las metástasis a distancia. Los síndromes paraneoplásicos y los síntomas constitucionales pueden aparecer en cualquier estadio de la enfermedad. Aunque los síntomas no son específicos para la clasificación o la histología del cáncer, ciertas complicaciones pueden ser más probables con los diferentes tipos (véase Características del cáncer de pulmón).

Tumor local

El tumor local puede causar tos y, con menor frecuencia, disnea debido a la obstrucción de las vías aéreas, atelectasia posobstructiva y pérdida de parénquima debido a la diseminación linfangítica. En el caso de neumonía posobstructiva, puede aparecer fiebre. Hasta la mitad de los pacientes refiere dolor torácico vago o localizado. La hemoptisis es menos común, y la pérdida de sangre es mínima, salvo en raras ocasiones cuando el tumor erosiona en una arteria principal y causa hemorragia masiva y a menudo la muerte por asfixia o exanguinación.

Diseminación regional

La diseminación regional del tumor puede causar dolor torácico pleurítico o disnea debido al desarrollo de un derrame pleural, ronquera debida a la invasión del tumor en el nervio laríngeo recurrente y disnea e hipoxia por parálisis diafragmática debido al compromiso del nervio frénico.

El síndrome de la vena cava superior (SVCS) es consecuencia de la compresión o la invasión de la VCS y puede causar cefalea o una sensación de embotamiento, hinchazón facial o del miembro superior, falta de aire en decúbito supino, dilatación de las venas del cuello, cara y parte superior del tronco, y rubor facial y del tronco (plétora).

Los tumores apicales, en general CPNM (tumor de Pancoast), pueden invadir el plexo braquial, la pleura o las costillas y causan dolor de hombro y del miembro superior y debilidad o atrofia de la mano homolateral. El síndrome de Horner (ptosis, miosis, anhidrosis) se produce cuando se ve afectada la cadena simpática paravertebral o el ganglio estrellado cervical. La propagación del tumor al pericardio puede ser asintomática o conducir a una pericarditis constrictiva o taponamiento cardíaco. En casos raros, la compresión esofágica por el tumor provoca disfagia.

Metástasis

Con el tiempo, las metástasis causan síntomas que varían según la localización. Las metástasis hepáticas causan dolor, náuseas, saciedad temprana y, en última instancia, insuficiencia hepática. Las metástasis cerebrales causan cambios de comportamiento, confusión, afasia, convulsiones, paresia o parálisis, náuseas y vómitos y, por último, coma y muerte. Las metástasis óseas pueden provocar dolor intenso y fracturas patológicas. Aunque el cáncer de pulmón con frecuencia produce metástasis en las glándulas suprarrenales, rara vez es causa de insuficiencia suprarrenal.

Síndromes paraneoplásicos

Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que se producen en sitios distantes del tumor o de sus metástasis (ver Síndromes paraneoplásicos). Síndromes paraneoplásicos comunes en pacientes con cáncer de pulmón son la hipercalcemia (en aquellos con carcinomas epidermoides, ocasionado porque el tumor produce una proteína relacionada con la hormona paratiroidea), síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIHAD), hipocratismo digital con osteoartropatía pulmonar hipertrófica o sin ella, hipercoagulabilidad con tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de Trousseau), síntomas tipo miastenia (síndrome de Eaton-Lambert), síndrome de Cushing, y varios otros síndromes neurológicos, como neuropatías, encefalopatías, encefalitides, mielopatías y enfermedad cerebelosa. Los mecanismos para los síndromes neuromusculares implican la expresión tumoral de autoantígenos con producción de autoanticuerpos, pero se desconoce la causa de la mayoría de los otros síndromes.

Diagnóstico

  • Radiografía de tórax

  • TC o PET–TC combinadas

  • Examen citopatológico del líquido pleural o del esputo

  • En general, biopsia guiada por broncoscopia y biopsia con aguja gruesa (biopsia del núcleo o core biopsia)

  • A veces, biopsia de pulmón a cielo abierto

Estudios de diagnóstico por la imagen

La radiografía de tórax suele ser el estudio por la imagen inicial. Puede mostrar anomalías claramente definidas, como una sola masa o masas multifocales o un nódulo pulmonar solitario (ver Nódulo pulmonar solitario), hilio agrandado, mediastino ensanchado, estrechamiento traqueobronquial, atelectasias, infiltrados parenquimatosos, lesiones cavitarias o engrosamiento pleural o derrame inexplicable. Estos hallazgos son sugerentes pero no diagnósticos de cáncer de pulmón y requieren un seguimiento con TC o combinación de PET–TC y confirmación citopatológica.

La TC demuestra muchos patrones y aspectos anatómicos característicos que sugieren fuertemente el diagnóstico. La TC también puede guiar la biopsia con aguja gruesa (biopsia del núcleo o core biopsia) de las lesiones accesibles y es útil para la estadificación. Si una lesión en la radiografía simple tiene mucha probabilidad de ser un cáncer de pulmón, puede hacerse PET–TC. Este estudio combina imágenes anatómicas de la TC con imágenes funcionales de la PET. Las imágenes de la PET pueden ayudar a diferenciar procesos inflamatorios y malignos.

Citología

El método utilizado para obtener células o tejidos para la confirmación diagnóstica depende de la accesibilidad del tejido y la localización de las lesiones. La citología del esputo o del líquido pleural es el método menos invasivo. En pacientes con tos productiva, las muestras de esputo obtenidas al despertar pueden contener concentraciones elevadas de células malignas, pero el rendimiento global para este método es < 50% El líquido pleural es otra fuente adecuada de células; un derrame maligno es un signo de pronóstico desfavorable. En general, pueden minimizarse los resultados falsos negativos de la citología mediante la obtención de volúmenes tan grandes de esputo o líquido pleural como sea posible a la mañana temprano y el envío de la muestra al laboratorio de anatomía patológica de inmediato para minimizar los retrasos en el procesamiento, dado que estas demoras conducen a la destrucción celular. Se pueden hacer estudios moleculares (genéticos) en los sedimentos de células tumorales del líquido pleural embebidos en parafina si el líquido se centrifuga y el sedimento celular se conserva el tiempo justo. La biopsia, cuando se hace, consiste en aguja gruesa o core biopsia; la biopsia con aguja fina recupera muy poco tejido para estudios genéticos precisos.

Procedimientos

La biopsia percutánea es el siguiente procedimiento menos invasivo. Es más útil para sitios metastásicos (p.ej., ganglios supraclaviculares u otros ganglios linfáticos periféricos, pleura, hígado, glándulas suprarrenales) que para las lesiones pulmonares. Los riesgos incluyen una probabilidad de 20 a 25% de neumotórax (principalmente en pacientes con enfisema significativo) y el riesgo de obtener un resultado falso negativo.

La broncoscopia es el procedimiento más utilizado para el diagnóstico de cáncer de pulmón. En teoría, el procedimiento de elección para obtener tejido es aquel que sea menos invasivo. En la práctica, la broncoscopia se realiza además de o en lugar de procedimientos menos invasivos porque los rendimientos diagnósticos son mayores y es importante para la estadificación. Una combinación de lavados, cepillados y biopsias de las lesiones endobronquiales visibles y de los ganglios linfáticos paratraqueales, subcarinales, mediastínicos e hiliares a menudo brinda un diagnóstico tisular.

La mediastinoscopia es la prueba de referencia para evaluar los ganglios linfáticos mediastínicos, pero es un procedimiento de alto riesgo que en general se utiliza antes de la cirugía torácica para confirmar o descartar la presencia de tumor en ganglios linfáticos mediastínicos agrandados. La biopsia guiada por ecografía endobronquial (EEB) se puede hacer de una manera similar a la broncoscopia.

La biopsia pulmonar a cielo abierto, realizada a través de una toracotomía o utilizando asistencia por video (ver Toracoscopia y cirugía toracoscópica asistida por video), está indicada cuando los métodos menos invasivos no proporcionan un diagnóstico en pacientes cuyas características clínicas y radiográficas sugieren con firmeza que el tumor es resecable.

Cribado

Hasta la fecha, no hay estudios de cribado universalmente aceptados. Ensayos clínicos previos han evaluado el cribado con radiografías de tórax en pacientes de alto riesgo (fumadores) para intentar detectar cánceres de pulmón en estadios más tempranos, pero las tasas de mortalidad no disminuyeron en gran medida. El cribado con TC está siendo evaluado, ya que es más sensible. No obstante, la TC produce más resultados falsos positivos, lo que aumenta el número de procedimientos diagnósticos invasivos innecesarios para verificar los hallazgos de la tomografía. Estos procedimientos son costosos y tienen riesgo de complicaciones adicionales.

Estudios recientes han sugerido una disminución del 20% en las muertes por cáncer de pulmón entre los exfumadores o fumadores activos (principalmente entre 55 y 74 años con antecedentes de tabaquismo crónico) cuando el cribado anual se realiza mediante TC helicoidal con baja dosis (LDCT) en comparación con las radiografías de tórax. Sin embargo, la detección por TC helicoidal con baja dosis puede no ser apropiada para los pacientes que no tienen alto riesgo.

En el futuro, el cribado del cáncer de pulmón podría involucrar alguna combinación de análisis molecular para marcadores genéticos (p. ej., K-ras, p53, EGFR), citometría de esputo y la detección de compuestos orgánicos volátiles relacionados con el cáncer (p. ej., alcano, benceno) en el aire espirado.

Estadificación

El CPM tiene 2 etapas:

  • Limitado

  • Diseminado

El CPM en estadio limitado es un cáncer confinado a un hemitórax (que incluye los ganglios linfáticos homolaterales) que puede incluirse dentro de un puerto de radioterapia tolerable, a menos que exista un derrame pleural o pericárdico.

El estadio extenso de la enfermedad es el cáncer fuera de un solo hemitórax o la presencia de células malignas detectadas en los derrames pleurales o pericárdicos. Menos de un tercio de los pacientes con CPM se presentará con enfermedad limitada; el resto a menudo tiene metástasis a distancia extensas.

El CPNM tiene 4 estadios, I a IV (utilizando el sistema TNM). La estadificación TNM se basa en el tamaño y localización del tumor, los ganglios linfáticos y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (véase Nuevo sistema de estadificación internacional propuesto para el cáncer de pulmón).

Pruebas para la evaluación inicial y la estadificación

Todos los pacientes con cáncer de pulmón necesitan estudios por imágenes de todo el cuerpo. Pueden realizarse diferentes combinaciones de estudios. Algunos se realizan en forma sistemática y otros dependen de si los resultados pueden impactar en las decisiones terapéuticas:

  • PET o PET–TC integradas

  • TC desde el cuello a la pelvis y gammagrafía ósea (si no se dispone de PET–TC)

  • RM de tórax (para los tumores cercanos al vértice o al diafragma para evaluar la irrigación)

  • Biopsia de los ganglios cuestionables (si la PET no es determinante)

  • TC de cabeza o RM de cerebro

Si no se dispone de PET–TC, la exploración con TC de alta resolución con cortes delgados desde el cuello a la parte superior del abdomen (para detectar metástasis cervicales y supraclaviculares, hepáticas y suprarrenales) es una de las primeras pruebas de estadificación para el CPM y el CPNM. Sin embargo, la TC a menudo no permite distinguir los cambios posinflamatorios del aumento de tamaño maligno de los ganglios linfáticos intratorácicos o las lesiones benignas de las lesiones malignas hepáticas o suprarrenales (distinciones que determinan el estadio). Por lo tanto, cuando existen alteraciones en estas áreas, suelen realizarse otras pruebas.

La exploración con PET es un estudio no invasivo, razonablemente preciso, utilizado para identificar ganglios mediastínicos malignos y otras metástasis a distancia (estadificación metabólica). La exploración con PET–TC integrada, en la que las imágenes obtenidas por PET y TC se combinan en una única imagen mediante tomógrafos en un único portal de exploración (gantry), es más exacta para la estadificación del CPNM que la TC o la PET solas o que la correlación visual de ambas pruebas. El uso de PET y PET–TC integrada está limitado por el costo, la disponibilidad y la especificidad (es decir, la prueba es muy sensible y tiene un excelente valor predictivo negativo, pero su valor predictivo positivo no es tan alto). Cuando los resultados de la exploración con PET son indeterminados, puede utilizarse la broncoscopia, la mediastinoscopia o la cirugía toracoscópica asistida por video (CTAV) para tomar biopsias de los ganglios mediastínicos cuestionables. Sin la PET, las lesiones hepáticas o suprarrenales deben ser evaluadas por biopsia con aguja.

La RM de tórax es ligeramente más precisa que la TCAR de la parte superior del tórax para tumores apicales y cánceres cercanos al diafragma y proporciona una evaluación de la vasculatura que rodea los tumores.

En general se realizan análisis de sangre. Las concentraciones de Ca y de fosfatasa alcalina, si están elevadas, sugieren posibles metástasis óseas. Otros exámenes de sangre, como hemograma completo, concentraciones de albúmina sérica, AST, ALT, bilirrubina total, electrolitos y creatinina, no cumplen ninguna función en la estadificación, pero proporcionan información pronóstica importante sobre la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento y pueden demostrar la presencia de síndromes paraneoplásicos.

Después del diagnóstico, todos los pacientes con cáncer de pulmón deben ser sometidos a imágenes del cerebro; se prefiere la resonancia magnética a la TC. Éstos son especialmente necesarios en aquellos con cefaleas o alteraciones neurológicas.

Los pacientes con dolor óseo o concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina o calcemia deben realizarse una PET–TC o una gammagrafía ósea si la PET–TC no está disponible.

Nuevo sistema de estadificación internacional propuesto para el cáncer de pulmón

Categoría

Descripción

Tumor primario (T)

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumor 3 cm sin invasión más proximal que el bronquio lobar

T1a

Tumor 2 cm

T1b

Tumor > 2 pero 3 cm

T2

Tumor > 3 cm pero ≤ 7 cm o con cualquiera de las características siguientes:

  • Afecta el bronquio principal 2 cm distal a la carina

  • Invade la pleura visceral

  • Asociado con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no afecta todo el pulmón

T2a

Tumor > 3 pero 5 cm

T2b

Tumor > 5 pero 7 cm

T3

Tumor > 7 cm o con cualquiera de las características siguientes:

  • Invade la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal o el bronquio principal < 2 cm distal a la carina pero no la incluye

  • Atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón

  • Nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo

T4

Tumor de cualquier tamaño con cualquiera de las características siguientes:

  • Invade el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral o la carina

  • 1 tumor satélite en un lóbulo homolateral diferente

Ganglios linfáticos regionales (N)

N0

Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis en el ganglio linfático peribronquial homolateral o hiliar homolateral o ambos y en los ganglios linfáticos intrapulmonares, por extensión directa del tumor primario

N2

Metástasis al ganglio linfático homolateral mediastínico, subcarinal o ambos

N3

Metástasis a los ganglios linfáticos mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno homolateral o contralateral, o supraclavicular o una combinación de ellos

Metástasis a distancia (M)

M0

Sin metástasis a distancia

M1

Metástasis a distancia

M1a

Tumor con cualquiera de las características siguientes:

  • 1 nódulo tumoral en el pulmón contralateral

  • Nódulos pleurales

  • Derrame pleural o pericárdico maligno

M1b

Metástasis a distancia (extratorácica)

Estadio por agrupación

Estadio 0: Tis N0 M0

Estadio IIB: T2b N1 M0 o

T3 N0 M0

Estadio IA: T1 (a o b) N0 M0

Estadio IIIA: T1–T3 N2 M0 o

T3 N1 M0 o

T4 N0–N1 M0

Estadio IB: T2a N0 M0

Estadio IIIB: T1–T4 N3 M0 o

T4 N2 M0

Estadio IIA: T1–T2a N1 M0 o

T2b N0 M0

Estadio IV: T (cualquiera) N (cualquiera) M1a–M1b

Adaptado de Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 7th Edition. Nueva York, Springer, 2010.

Pronóstico

El pronóstico global del cáncer de pulmón microcítico es malo. La mediana del tiempo de supervivencia del CPM en estadio limitado es de 20 meses, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 20%. Los pacientes con CPM en estadio extenso es especialmente malo, con una tasa de supervivencia a los 5 años < 1%.

La tasa de supervivencia a los 5 años de pacientes con CPNM varía según el estadio, del 60 al 70% para los pacientes con enfermedad en estadio I a < 1% para los pacientes con enfermedad en estadio IV. En promedio, los pacientes con CPNM metastásico sin tratar sobreviven 6 meses, mientras que la mediana de supervivencia para los pacientes tratados es de alrededor de 9 meses. Recientemente se ha mejorado la supervivencia de los pacientes con CPNM tanto en estadio temprano como más tardío. La evidencia muestra una mejoría en la supervivencia en estadios tempranos de la enfermedad (estadios IB a IIIB) cuando los regímenes de quimioterapia basada en platino se utilizan después de la resección quirúrgica. Además, las terapias dirigidas han mejorado la supervivencia en pacientes con enfermedad en estadio IV; en particular pacientes con una mutación EGFR o una translocación EML-4-ALK.

Tratamiento

  • Cirugía (según el tipo celular y el estadio)

  • Quimioterapia

  • Radioterapia

El tratamiento varía según el tipo celular y el estadio de la enfermedad. Muchos factores del paciente no relacionados con el tumor afectan la elección del tratamiento. La reserva cardiopulmonar deficiente, la desnutrición, la debilidad o el estado físico inadecuado, las enfermedades concomitantes, incluyendo las citopenias, y la enfermedad psiquiátrica o cognitiva pueden llevar a una decisión de tratamiento paliativo más que curativo o a no realizar ningún tratamiento en absoluto, a pesar de que técnicamente sería posible una curación con un tratamiento intensivo.

La radioterapia acarrea el riesgo de neumonitis por radiación cuando se exponen grandes zonas del pulmón a altas dosis de radiación en el tiempo. La neumonitis por radiación puede aparecer hasta 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. La tos, la disnea, la fiebre leve o el dolor torácico pleural puede indicar este cuadro, y también los crepitantes o un roce de fricción pleural detectado en la auscultación del tórax. La radiografía de tórax puede revelar hallazgos inespecíficos; la TC puede mostrar un infiltrado inespecífico sin una masa evidente. El diagnóstico suele ser por exclusión. La neumonitis por radiación puede tratarse con un corticoide que se disminuye gradualmente durante varias semanas y broncodilatadores para el alivio de los síntomas.

La ablación por radiofrecuencia, en la que se utiliza corriente eléctrica de alta frecuencia para destruir las células cancerosas, es una técnica más nueva que a veces puede utilizarse en pacientes que tienen tumores pequeños, incipientes o tumores pequeños que han reaparecido en un tórax previamente irradiado. Este procedimiento puede preservar la función pulmonar más que la cirugía a cielo abierto y, como es menos invasiva, puede ser apropiada para pacientes que no son candidatos para la cirugía a cielo abierto.

CPM

El CPM en cualquier estadio en general responde inicialmente al tratamiento, pero las respuestas suelen ser de corta duración. La quimioterapia, con radioterapia o sin ella, se administra dependiendo del estadio de la enfermedad. En muchos pacientes, la quimioterapia prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida lo suficiente como para justificar su uso. En general, la cirugía no cumple ninguna función en el tratamiento del CPM, aunque puede ser curativa en pacientes ocasionales que tienen un pequeño tumor focal sin propagación (como un nódulo pulmonar solitario) y quienes fueron sometidos a resección quirúrgica antes de que el tumor fuera identificado como CPM.

Con frecuencia se utilizan regímenes quimioterápicos de etopósido y un compuesto de platino (cisplatino o carboplatino), así como otros fármacos: irinotecán, topotecán, alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), doxorrubicina, taxanos (docetaxel, paclitaxel) y gemcitabina. Cuando la enfermedad está confinada a un hemitórax, la radioterapia mejora más los resultados clínicos; esta respuesta a la terapia radiante fue la base para la definición de enfermedad en estadio limitado. También se recomienda el uso de radiación craneal para prevenir las metástasis cerebrales en ciertos casos; las micrometástasis son frecuentes en el CPM y la quimioterapia tiene menos capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.

En la enfermedad en estadio extendido, el tratamiento se basa en la quimioterapia más que en la radioterapia, aunque esta última a menudo se utiliza como tratamiento paliativo para las metástasis óseas o cerebrales. En pacientes con excelente respuesta a la quimioterapia, a veces se utiliza la irradiación profiláctica al cerebro como en el CPM en etapa limitada para prevenir el crecimiento del CPM en el cerebro. No está claro si la sustitución de etopósido con inhibidores de la topoisomerasa (irinotecán o topotecán) mejora la supervivencia. Estos fármacos solos o en combinación con otros también se utilizan con frecuencia en la enfermedad resistente al tratamiento y en el cáncer de cualquier estadio que ha recidivado.

En general, el CPM recidivante conlleva un mal pronóstico, aunque a los pacientes que mantienen un buen estado funcional se les debe ofrecer el ingreso en un ensayo clínico.

CPNM

El tratamiento para el CPNM normalmente implica la evaluación de elegibilidad para la cirugía seguida por la elección de la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia o una combinación de modalidades según el caso, dependiendo del tipo de tumor y el estadio.

Para los estadios I y II de la enfermedad, el enfoque estándar es la resección quirúrgica con lobectomía o neumonectomía combinada con toma de muestras de los ganglios linfáticos mediastínicos o disección completa de los ganglios linfáticos. Las resecciones menores, que comprenden la segmentectomía y la resección en cuña, son consideradas para los pacientes con mala reserva pulmonar. La cirugía es curativa en cerca del 55 al 70% de los pacientes con enfermedad en estadio I y del 35 al 55% de aquellos con enfermedad en estadio II.

Se evalúa la función pulmonar preoperatoria. La cirugía se realiza sólo si los pacientes con CPNM tendrán reserva pulmonar adecuada una vez resecado un lóbulo o el pulmón. Los pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) > 2 L antes de la operación en general toleran la neumonectomía. A los pacientes que tienen un VEF1< 2 L se les debe realizar una gammagrafía de perfusión cuantitativa con el radionúclido xenón para determinar la proporción de la función que pueden esperar que se pierda como resultado de la resección. El VEF1 posoperatorio puede predecirse mediante la multiplicación del porcentaje de perfusión del pulmón no resecado por el VEF1 preoperatorio. Un VEF1 esperado > 800 mL o > 40% del VEF1 esperado normal sugiere una función pulmonar posoperatoria adecuada, aunque estudios de cirugía de reducción del volumen pulmonar en los pacientes con EPOC sugieren que aquellos con VEF1 < 800 mL pueden tolerar la resección si el cáncer se encuentra en las regiones de pulmón bullosas (en general, apical) con mal funcionamiento. Los pacientes sometidos a resección en hospitales en los que ésta es una práctica usual tienen menos complicaciones y más probabilidades de sobrevivir que aquellos que se someten a cirugía en hospitales que hacen menos procedimientos para el cáncer de pulmón.

La quimioterapia adyuvante después de la cirugía es ahora práctica estándar para los pacientes con enfermedad en estadio II o III y posiblemente también para aquellos con enfermedad IB y tumores > 4 cm. Los ensayos clínicos mostraron un aumento en las tasas de supervivencia a los 5 años con el uso de quimioterapia adyuvante. Sin embargo, la decisión de usar quimioterapia adyuvante depende de las enfermedades concomitantes del paciente y de la evaluación de los riesgos. Un régimen de quimioterapia de uso general se basa en cisplatino combinado (combinación de cisplatino y otro quimioterápico, como vinorelbina, docetaxel, paclitaxel). La quimioterapia neoadyuvante (preoperatoria) en el CPNM en estadios tempranos también se usa con frecuencia y consiste en 4 ciclos de una combinación de cisplatino con otro fármaco. En los pacientes que no pueden recibir cisplatino, puede sustituirse con carboplatino.

La enfermedad en estadio III se trata con quimioterapia, radioterapia, cirugía o una combinación de terapias; la secuencia y la elección del tratamiento dependen de la localización de la enfermedad y las comorbilidades del paciente. En general, la radioterapia y la quimioterapia simultáneas se considera el tratamiento estándar para la enfermedad clínicamente irresecable del estadio IIIA, pero la supervivencia sigue siendo mala (mediana de la supervivencia, de 10 a 14 meses). A los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con enfermedad ganglionar mediastínica contralateral o enfermedad ganglionar supraclavicular se les ofrece radioterapia o quimioterapia. Los pacientes con tumores localmente avanzados que invaden el corazón, los grandes vasos, el mediastino o la columna vertebral en general reciben radioterapia. En algunos pacientes (es decir, aquellos con tumores T4 N0 M0) puede ser factible la resección quirúrgica combinada con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y radioterapia. La tasa de supervivencia a los 5 años para pacientes con enfermedad tratada en estadio IIIB es del 5%.

En la enfermedad en estadio IV, el objetivo es el alivio de los síntomas. La quimioterapia, los fármacos dirigidos y la radioterapia pueden utilizarse para reducir la carga tumoral, aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, si no se ha identificado una mutación tratable con un fármaco dirigido, la mediana de la supervivencia es de sólo 9 meses y < 25% de los pacientes sobrevive 1 año. Pueden necesitarse procedimientos quirúrgicos paliativos, como toracocentesis y pleurodesis de derrames recidivantes, colocación de catéteres permanentes para el drenaje pleural, fulguración broncoscópica de tumores que afecten la tráquea y el bronquio principal, colocación de endoprótesis para evitar la obstrucción de las vías respiratorias y, en algunos casos, estabilización vertebral para la compresión inminente de la médula espinal.

En pacientes con carcinoma no epidermoide, el bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular, puede utilizarse en combinación con quimioterapia estándar (p.ej., un esquema combinado basado en platino, como carboplatino más paclitaxel) para mejorar los resultados. En pacientes en estadio IV con mutaciones EGFR sensibles (es decir, deleción del exón 19, mutación del exón 21 L858), los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (TKI) se pueden administrar como terapia de primera línea; las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión son mejores que las obtenidas con la quimioterapia estándar. Los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR TKIs incluyen gefitinib y erlotinib. Los pacientes que tienen translocaciones EML -4-ALK deben recibir crizotinib, un inhibidor ALK y ROS-1. Se están realizando esfuerzos para que el crizotinib esté disponible para los pacientes con mutaciones ROS-1. Los pacientes con mutaciones BRAF pueden beneficiarse con los inhibidores de BRAF (p. ej., vemurafenib). Del mismo modo, es esperable que los pacientes con mutaciones PI3K respondan a los inhibidores de PI3K, que se están desarrollando. Muchos otros agentes biológicos están bajo investigación, incluyendo algunos que se dirigen específicamente a las vías de transducción de la señal de las células cancerosas o a las vías de la angiogénesis que aportan O2 y nutrición para el crecimiento de las células tumorales.

Enfermedad recidivante

Las opciones terapéuticas para la enfermedad que recidiva después del tratamiento varían según la localización e incluyen la repetición de la quimioterapia o los fármacos dirigidos para las metástasis, la radioterapia para la recidiva local o el dolor causado por las metástasis y la braquiterapia para la enfermedad endobronquial cuando no puede tolerarse la radiación externa adicional. En raras ocasiones, se considera la resección de una metástasis solitaria o con fines paliativos. El tratamiento de un CPNM recidivante localmente sigue las mismas pautas que para el tumor primario en estadios I a III. Si la cirugía se utilizó inicialmente, la radioterapia es la modalidad principal. Si la recidiva se manifiesta como metástasis a distancia, los pacientes se tratan como si tuvieran una enfermedad en estadio IV, con un enfoque paliativo. El tratamiento para el CPNM recurrente o metastásico en estadio IV incluye quimioterapia o los nuevos medicamentos dirigidos. La elección depende de la histología del tumor, el estado funcional del paciente y sus preferencias. Por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR, tal como gefitinib o erlotinib, se puede utilizar como terapia de segunda o tercera línea incluso entre los pacientes que no tienen mutaciones EGFR sensibles.

Complicaciones

Los derrames pleurales malignos asintomáticos no requieren tratamiento. El tratamiento inicial de un derrame sintomático es la toracocentesis. Los derrames sintomáticos que recidivan a pesar de las múltiples toracocentesis se drenan a través de un tubo de tórax. La infusión de talco (o, en ocasiones, tetraciclina o bleomicina) dentro del espacio pleural (un procedimiento llamado pleurodesis) escarifica la pleura, elimina el espacio pleural y es eficaz en > 90% de los casos (ver Derrame pleural).

El tratamiento del síndrome de la VCS es igual al del cáncer de pulmón, con quimioterapia (CPM), radioterapia (CPNM) o ambos (CPNM). Con frecuencia se utilizan los corticoides, si bien su beneficio no está comprobado.

El tratamiento del síndrome de Horner causado por tumores apicales consiste en la cirugía con terapia radiante preoperatoria o sin ella, o en la radioterapia con quimioterapia adyuvante o sin ella.

El tratamiento de los síndromes paraneoplásicos varía según cada caso (ver Síndromes paraneoplásicos).

Cuidados terminales

Dado que muchos pacientes con cáncer de pulmón mueren, debe anticiparse la necesidad de cuidados terminales (ver El paciente moribundo). Los estudios han informado que una intervención temprana de cuidados paliativos conduce a un menor uso de la quimioterapia al final de la vida e incluso puede prolongar la vida (es decir, al evitar los efectos adversos de los tratamientos agresivos). Los síntomas de disnea pueden tratarse con suplementación con O2 y broncodilatadores. La disnea preterminal se puede tratar con opioides. El dolor, la ansiedad, las náuseas y la anorexia son especialmente frecuentes y pueden tratarse con morfina parenteral, opiáceos orales, transdérmicos o parenterales y antieméticos. La atención proporcionada por los programas especiales para pacientes desahuciados es muy bien aceptada por los pacientes y las familias; sin embargo, esta intervención está marcadamente subutilizada.

Prevención

Ninguna intervención activa para prevenir el cáncer de pulmón ha probado ser eficaz, salvo dejar de fumar (ver Tabaquismo). La corrección de los niveles elevados de radón en residencias privadas elimina la radiación conocida que favorece el cáncer, si bien no está comprobada la reducción de la incidencia del cáncer de pulmón. El aumento del consumo de frutas y vegetales con alto contenido de retinoides y β-carotenos parece no tener efecto sobre la incidencia de cáncer de pulmón. El suplemento de vitaminas no está probado (vitamina E) o es perjudicial (β-carotenos) en fumadores. Hay evidencia preliminar que sugiere que los AINE y los suplementos con vitamina E pueden proteger a los ex fumadores de cáncer de pulmón, aunque esto requiere confirmación. Se investigan nuevas estrategias moleculares dirigidas a las vías de señalización y al ciclo celular, así como a los antígenos asociados al tumor.

Conceptos clave

  • El principal factor que contribuye al cáncer de pulmón es fumar.

  • Alrededor del 15% de todos los pacientes con cáncer de pulmón nunca ha fumado cigarrillos y puede tener mutaciones conductoras.

  • El cáncer de pulmón puede ser un carcinoma pulmonar de células pequeñas o microcítico (CPM) o carcinoma de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM).

  • En el CPNM se han identificado varias mutaciones genéticas conductoras que son susceptibles a los medicamentos dirigidos.

  • Las manifestaciones pueden incluir tos, fiebre, ronquera, derrame pleural, neumonía, tumor de Pancoast, síndromes paraneoplásicos, síndrome de vena cava superior, síndrome de Horner, y metástasis al cerebro, el hígado y los huesos.

  • Sospechar el diagnóstico sobre la base de la información y los estudios clínicos de imágenes (p. ej., TC, PET-TC), y confirmarlo histológicamente (p. ej., mediante la citología de esputo o líquido pleural o biopsia con aguja gruesa).

  • Considerar el cribado anual con TC helicoidal con dosis baja para fumadores ≥ 55 años con alto riesgo.

  • Hacer los estudios, comenzando con estudios de imágenes de todo el cuerpo, para estadificar el cáncer.

  • Tratar el CPNM en etapa temprana con resección cuando la reserva pulmonar es adecuada, a menudo seguida de quimioterapia.

  • Tratar los estadios avanzados de CPM y CPNM con quimioterapia.

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