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Endocrinología reproductiva masculina

Por Irvin H. Hirsch, MD, Clinical Professor, Department of Urology, Thomas Jefferson University

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El desarrollo sexual y la función hormonal masculinos dependen de un complejo circuito de retroalimentación que involucra al hipotálamo, la hipófisis y los testículos, modulados por el sistema nervioso central. Las disfunciones sexuales masculinas (ver Disfunción sexual masculina) pueden ser secundarias a hipogonadismo, trastornos neurovasculares, fármacos u otros trastornos.

Fisiología

El hipotálamo produce la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), que se secreta en pulsos cada 60 a 120 minutos. Su órgano diana, la glándula hipofisaria anterior, responde ante cada pulso de liberación de GnRH liberando hormona luteinizante (LH) y, en menor cantidad, hormona foliculoestimulante (FSH). Si los pulsos de GnRH no se producen con la amplitud, la frecuencia y la variación diurna adecuadas, puede producirse hipogonadismo. (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). La estimulación continua (no en pulsos) por acción de los agonistas de GnRH (p. ej., en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado) suprime de hecho la liberación de LH y FSH en la hipófisis, y por ende la producción de testosterona.

Las células de Leydig de los testículos responden a la LH produciendo diariamente entre 5 y 10 mg de testosterona. Las concentraciones de testosterona son más altas temprano por la mañana y más bajas en horas de la noche; sin embargo, en varones de edad avanzada, este patrón diurno puede estar mitigado.

La testosterona se sintetiza a partir del colesterol, a través de varios compuestos intermediarios, entre ellos dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. La testosterona circulante se encuentra principalmente unida a proteínas: alrededor de 40% se une ávidamente a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone–binding globulin), y el 58% se une en forma laxa a albúmina. Por lo tanto, sólo alrededor del 2% de la testosterona en la circulación está biodisponible como testosterona libre.

En los tejidos diana, aproximadamente un 4 a 8% de la testosterona se convierte en un metabolito más potente, la dihidrotestosterona (DHT), por acción de la enzima 5α-reductasa. La DHT tiene importantes efectos tróficos en la próstata, y media la alopecia androgénica. En los adultos, la espermatogénesis requiere cantidades intratesticulares adecuadas de testosterona, pero el papel de la DHT en este proceso no está claro.

La testosterona y la DHT tienen efectos metabólicos y de otros tipos, entre ellos

  • Estimular el anabolismo de proteínas (aumento de la masa muscular y la densidad ósea)

  • Estimular la producción de eritropoyetina renal (lo que aumenta la masa de glóbulos rojos)

  • Estimular a las células madre de la médula ósea (modulando el sistema inmunitario)

  • Causar efectos cutáneos (es decir, la producción de sebo, el crecimiento del cabello)

  • Causan efectos neuronales (afectan a la cognición, el aumento de la libido y, posiblemente, la agresión)

La testosterona se convierte en estradiol así como en DHT; el estradiol es el mediador de la mayoría de las acciones de la testosterona en órganos como los huesos y el cerebro.

La testosterona, la DHT y el estradiol ejercen una acción de retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario. En los varones, el estradiol es el principal inhibidor de la producción de LH, mientras que la producción de FSH está inhibida tanto por el estradiol como por la inhibina B, un péptido producido por las células de Sertoli de los testículos. En presencia de testosterona, la FSH estimula a las células de Sertoli e induce la espermatogénesis. En ella, cada célula germinal (espermatogonia), ubicada al lado de las células de Sertoli, se diferencia en 16 espermatocitos primarios, cada uno de los cuales genera 4 espermátides. Cada espermátide madura para formar un espermatozoide. La espermatogénesis tarda de 72 a 74 días, y produce unos 100 millones de espermatozoides nuevos por día. Al madurar, los espermatozoides se liberan a la rete testis, donde migran al epidídimo y finalmente a los conductos deferentes. La migración requiere unos 14 días más. Durante la eyaculación, los espermatozoides se mezclan con secreciones de las vesículas seminales, de la próstata y de las glándulas bulbouretrales.

Diferenciación sexual, adrenarquia y pubertad

En el embrión, la presencia de un cromosoma Y desencadena el desarrollo y el crecimiento de los testículos, que comienzan a secretar testosterona y un inhibidor de los conductos müllerianos aproximadamente a las 7 semanas de gestación. La testosterona viriliza el conducto de Wolff (que se diferencia en el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales). La DHT promueve el desarrollo de los genitales externos. La concentración de testosterona alcanza un máximo en el segundo trimestre y cae casi hasta cero en el nacimiento. La producción de testosterona aumenta brevemente durante los primeros 6 meses de vida, y luego se mantiene en niveles bajos de testosterona hasta la pubertad.

Las concentraciones de LH y FSH son elevadas en el nacimiento, pero disminuyen en los primeros meses posteriores y se mantienen muy bajas o indetectables durante la etapa prepuberal. Por un mecanismo desconocido, las concentraciones en sangre de los andrógenos suprarrenales DHEA y sulfato de DHEA comienzan a aumentar varios años antes de la pubertad. Su conversión en testosterona, en pequeñas cantidades, inicia el crecimiento del vello pubiano y axilar (adrenarquia). La adrenarquia puede ocurrir en forma temprana, a los 9 o 10 años de edad.

Los mecanismos que inician la pubertad no están claros aún, aunque en las primeras etapas el hipotálamo se hace menos sensible a los efectos inhibidores de las hormonas sexuales. Esta desensibilización aumenta la secreción de LH y FSH en respuesta a la secreción pulsátil de GnRH, y estimula la producción de testosterona y espermatozoides. En los niños, el incremento de la concentración de testosterona causa los cambios de la pubertad, el primero de los cuales es el crecimiento de los testículos y el escroto. Luego aumentan la longitud del pene, la masa muscular y la densidad ósea; la voz se hace más grave y el vello pubiano y axilar se torna más denso y grueso (ver figura Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas.).

Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas.

Las barras indican los rangos normales. No hay un promedio disponible para el cambio de las características físicas.

Efectos del envejecimiento

Tanto la secreción hipotalámica de GnRH como la respuesta de las células de Leydig a la FSH y la LH disminuyen con el envejecimiento. En los ancianos, las células de Leydig disminuyen también en número. A partir de los 30 años, aproximadamente, las concentraciones séricas totales de testosterona del hombre se reducen en un 1 a 2% por año. Los varones de 70 a 80 años tienden a tener concentraciones séricas de testosterona que son aproximadamente la mitad o dos tercios de las de los de 20. Además, las concentraciones de SHBG aumentan con la edad, lo que hace aún mayor la disminución de testosterona libre en el suero y biodisponible. Las concentraciones de FSH y LH tienden a ser normales o algo elevadas. Estas modificaciones relacionadas con la edad se denominan andropausia, aunque no hay cambios abruptos en las concentraciones hormonales (ni síntomas correspondientes) como los que se producen en la menopausia. La disminución de la testosterona puede contribuir a una combinación de síntomas que se ha denominado deficiencia de andrógenos del envejecimiento masculino (ADAM), que incluye

  • Pérdida muscular relacionada con la edad

  • Aumento del depósito de grasas

  • Osteopenia

  • Pérdida de la libido y de la función eréctil

  • Deterioro cognitivo

Si los hombres tienen estos síntomas más una concentración baja de testosterona en suero, se diagnostican con hipogonadismo (ver Hipogonadismo masculino) y son candidatos para el tratamiento con suplementos de testosterona.

La administración de suplementos de testosterona a hombres con concentraciones normales pero bajas de testosterona es tema de controversia. Algunos expertos recomiendan probar la administración de testosterona en hombres de edad más avanzada con signos o síntomas de hipogonadismo y cuyas concentraciones séricas de testosterona están levemente por debajo del límite normal inferior. No hay datos que apoyen la administración de ninguna formulación de testosterona en la ADAM, aunque las aplicaciones transcutáneas diarias parecen ser las más fisiológicas y mejor toleradas.

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