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Selectividad del lugar de acción

Por Angela Cafiero Moroney, PharmD, Senior Clinical Science Manager, Renal CSM Organization, Global Medical Affairs, GPRD, AbbVie, Inc

Una vez que los fármacos han sido ingeridos, inyectados, inhalados o absorbidos a través de la piel, pasan al torrente sanguíneo y circulan por todo el organismo. Algunos fármacos se administran directamente en el lugar donde deben actuar. Por ejemplo, las gotas oftálmicas se aplican directamente en los ojos. Entonces el medicamento interacciona con las células o tejidos donde produce el efecto deseado (zonas diana). Esta interacción se denomina selectividad. La selectividad es el grado en que un fármaco actúa sobre un sitio determinado con respecto a otros sitios. Algunos fármacos son relativamente no selectivos. Su acción se dirige a muchos y distintos órganos o tejidos. Por ejemplo, la atropina, un fármaco que se utiliza como relajante muscular del sistema digestivo, también puede producir relajación en los músculos oculares y en las vías respiratorias. Otros fármacos, en cambio, son relativamente selectivos. Por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina (ácido acetilsalicílico) y el ibuprofeno (ver Analgésicos no opiáceos), tienen como diana cualquier área donde exista inflamación. También hay fármacos que son altamente selectivos y afectan principalmente a un único órgano o sistema. Por ejemplo, la digoxina, que se administra para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, afecta sobre todo al corazón, incrementando su eficacia de bombeo. La acción de los somníferos se dirige de forma específica a determinadas neuronas cerebrales.

¿Pero cómo saben los fármacos dónde tienen que ejercer su efecto? La respuesta puede encontrarse en la forma en que interaccionan con las células o con sustancias como las enzimas.

Receptores celulares

La mayoría de las células presentan muchos tipos de receptores en su superficie. Un receptor es una molécula con una estructura tridimensional específica, que permite la fijación únicamente de sustancias que se unen a ella con precisión, del mismo modo que una llave encaja en su cerradura.

Los receptores facilitan que las sustancias naturales (producidas en el organismo) que se encuentran en el exterior de la célula ejerzan influencia sobre la actividad celular. Ejemplos de tales sustancias incluyen neurotransmisores (sustancias químicas que transmiten mensajes entre las células en el sistema nervioso) y hormonas (sustancias químicas liberadas en el torrente sanguíneo por un órgano y que actúan sobre otro órgano). Esta influencia puede consistir en estimular o inhibir un proceso interno de la célula. Los fármacos tienden a imitar la acción de estas sustancias naturales, utilizando los receptores de forma similar. Por ejemplo, la morfina y otros analgésicos relacionados actúan sobre los mismos receptores cerebrales que utilizan las endorfinas, sustancias producidas por el cuerpo para conseguir el control del dolor.

Algunos fármacos se fijan solo a un tipo de receptor, y otros actúan como una llave maestra y pueden unirse a diferentes tipos de receptores en todo el cuerpo. La selectividad de un fármaco suele definirse en función de la manera específica en que se fija a los receptores.

Unión perfecta

Un receptor en la superficie de una célula tiene una estructura tridimensional que permite a una sustancia específica (como un fármaco, una hormona o un neurotransmisor) unirse a ella, ya que la sustancia también tiene una estructura tridimensional que se adapta perfectamente al receptor, como una llave encaja en una cerradura.

Agonistas y antagonistas

Los fármacos que tienen receptores diana se clasifican en agonistas o antagonistas. Los fármacos agonistas activan o estimulan sus receptores específicos, desencadenando una respuesta que incrementa o disminuye la actividad de la célula. Los antagonistas bloquean el acceso o la fijación a los receptores de los agonistas naturales del cuerpo, que suelen ser neurotransmisores, y mediante este tipo de actuación impiden o reducen las respuestas de la célula a sus agonistas naturales.

En las personas con asma pueden utilizarse de forma simultánea agonistas y antagonistas. Por ejemplo, el salbutamol (albuterol) puede administrarse con ipratropio. El salbutamol, un agonista, se une a receptores específicos (receptores adrenérgicos) en las células del tracto respiratorio, provocando la relajación de las células del músculo liso, lo que da lugar a un aumento en el calibre de las vías respiratorias (broncodilatación). El ipratropio, un antagonista, se adhiere a otro tipo de receptores (colinérgicos), bloqueando la unión de la acetilcolina, un neurotransmisor que causa la contracción de las células del músculo liso y produce un estrechamiento de las vías respiratorias (broncoconstricción). Ambos fármacos dilatan la vía aérea (y facilitan la respiración), pero lo hacen de forma diferente.

Los betabloqueantes, como el propranolol, constituyen un grupo de antagonistas ampliamente utilizado. Estos fármacos se emplean en el tratamiento de la hipertensión arterial, en la angina de pecho (dolor torácico causado por un aporte inadecuado de sangre al músculo cardíaco), en ciertas arritmias cardíacas y en la prevención de las jaquecas o migrañas. Bloquean o reducen la estimulación cardíaca producida por los neurotransmisores agonistas, epinefrina (adrenalina) y norepinefrina (noradrenalina), que son liberadas durante el estrés. Los antagonistas como los betabloqueantes son más efectivos cuando la concentración del agonista es elevada en una determinada parte del organismo. De la misma forma que en un control de carretera se detienen más vehículos en horas punta que durante la madrugada, los betabloqueantes, administrados a dosis que apenas influyen en la función normal del corazón, pueden tener un efecto mucho mayor cuando se producen descargas repentinas de hormonas liberadas en situaciones de estrés, y de este modo protegen al corazón de una estimulación excesiva.

Zonas diana en el organismo: receptores celulares

Ciertas sustancias naturales presentes en el organismo, como los neurotransmisores y las hormonas, tienen receptores diana específicos situados en la superficie de las células. Cuando estas sustancias se unen al receptor de una célula, estimulan ese receptor para realizar su función, que es producir o inhibir una acción específica en la célula. Los fármacos pueden localizar la diana específica y unirse a estos receptores.

Algunos fármacos actúan como agonistas, estimulando al receptor, de la misma manera que lo hacen las sustancias naturales del organismo, y otros actúan como antagonistas, bloqueando la acción de las sustancias naturales sobre el receptor. Cada tipo de receptor tiene muchos subtipos, y los fármacos pueden actuar sobre uno o varios subtipos de receptores.

Tipo de receptor

Agonista natural del organismo

Acción resultante

Fármacos que se dirigen al receptor

Adrenérgicos

Alfa1

Epinefrina y norepinefrina

Reacciones de «huida o lucha»: constricción de los vasos sanguíneos de la piel, el tracto digestivo y el aparato urinario

Degradación de la glucosa en el hígado (liberando energía)

Disminución de la actividad del estómago y del intestino

Contracción del músculo liso en el aparato genital y urinario

Agonista: metoxamina y fenilefrina

Antagonista: doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina

Alfa2

Epinefrina y norepinefrina

Disminución de la secreción de insulina, de la agregación plaquetaria, de la constricción de los vasos sanguíneos de la piel y el intestino, y de la liberación de norepinefrina por parte de los nervios

Agonista: clonidina

Antagonista: yohimbina

Beta1

Epinefrina y norepinefrina

Aumento en la frecuencia cardíaca, en la fuerza de contracción del corazón y en la secreción de renina (una hormona implicada en el control de la presión arterial)

Agonista: dobutamina e isoproterenol

Antagonista: betabloqueantes (utilizados para el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardíacas), como el atenolol y el metoprolol

Beta2

Epinefrina y norepinefrina

Dilatación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en las vías respiratorias y en los tractos digestivo y urinario

Degradación del glucógeno en el músculo esquelético (liberando glucosa para producir energía)

Agonista: salbutamol (albuterol), isoetarina y terbutalina

Antagonista: Propranolol

Colinérgicos

Muscarínicos

Acetilcolina

Disminución de la frecuencia cardíaca y de la capacidad de contracción del corazón

Constricción de las vías respiratorias

Dilatación de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo

Aumento de la actividad del estómago, el intestino, la vejiga y las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas

Agonista: betanecol y carbacol

Antagonista: atropina, ipratropio y escopolamina

Nicotínicos

Acetilcolina

Contracción del músculo esquelético

Agonista: ninguno utilizado habitualmente

Antagonista: atracurio, pancuronio y tubocurarina

Histaminérgicos

H1

Histamina

Producción de una respuesta alérgica

Contracción de los músculos de las vías respiratorias y del tracto digestivo

Dilatación de los vasos sanguíneos de pequeño calibre

Somnolencia (sedación)

Agonista: ninguno utilizado habitualmente

Antagonista: cetirizina, clorfeniramina, clemastina, difenhidramina, fexofenadina y loratadina

H2

Histamina

Estimulación de las secreciones estomacales

Agonista: ninguno utilizado habitualmente

Antagonista: cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina

Serotoninérgico

Serotonina

Constricción de los vasos sanguíneos del cerebro

Estimulación de la actividad (motilidad) del tracto digestivo

Contracción de los vasos sanguíneos

Efectos sobre el sueño, la memoria, la percepción sensorial, la regulación de la temperatura, el estado de ánimo, el apetito y la secreción hormonal

Agonista parcial: Buspirona

Agonista*: sumitriptán y zolmitriptán

Antagonista: metisergida y ondansetrón

Dopaminérgico

Dopamina

Implicación en el movimiento, el estado de ánimo, la capacidad reflexiva, el aprendizaje y la búsqueda de recompensa

También aumenta el flujo sanguíneo hacia los riñones, lo que permite una mayor excreción de orina

Agonista: pramipexol y ropinirol

Antagonista: olanzapina y risperidona

*Los antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) actúan potenciando los efectos de la serotonina, pero no son agonistas (no actúan sobre el receptor de serotonina).

Enzimas

En lugar de los receptores, algunos fármacos tienen como diana las enzimas, que son las encargadas de regular la velocidad a la que se producen las reacciones químicas. Los fármacos dirigidos a enzimas se clasifican en inhibidores o activadores (inductores). Por ejemplo, la lovastatina, un fármaco que reduce el nivel de colesterol, inhibe una enzima denominada HMG-CoA reductasa, que es fundamental en la producción de colesterol por el organismo. Un efecto adverso producido por el antibiótico rifampicina es la activación de las enzimas implicadas en el metabolismo de los anticonceptivos orales. Cuando una mujer que está tomando un anticonceptivo oral toma rifampicina de forma simultánea, el anticonceptivo es metabolizado (es decir, descompuesto en componentes inactivos) y eliminado del cuerpo con más rapidez de lo habitual, y por lo tanto puede ser ineficaz.

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