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Difteria

Por Larry M. Bush, MD, Affiliated Associate Professor of Medicine;Affiliated Professor of Biomedical Sciences, University of Miami-Miller School of Medicine;Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University ; Maria T. Perez, MD, Associate Pathologist, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

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La difteria es una infección aguda faríngea o cutánea causada principalmente por cepas toxigénicas de Corynebacterium diphtheriae, y raramente por otras especies de Corynebacterium, menos comunes. Los síntomas pueden ser infecciones no específicas de la piel o faringitis seudomembranosa, seguidas por daños en el tejido miocárdico o nervioso, secundarios a la exotoxina. Existe también un estado de portador asintomático. El diagnóstico se realiza desde la presentación clínica y se confirma con un cultivo. El tratamiento incluye la antitoxina, y penicilina o eritromicina. La vacunación infantil debe ser de rutina.

El Corynebacterium diphtheriae generalmente infecta la nasofaringe (difteria respiratoria) o la piel.

Toxina diftérica

Las cepas de difteria infectadas por un fago β, que porta el gen que codifica la toxina, producen esta potente sustancia. La toxina primero causa inflamación y necrosis de los tejidos locales, y luego puede dañar el corazón, los nervios y en ocasiones los riñones. Las cepas no toxigénicas de C. diphtheriae también pueden causar infección nasofaríngea y a veces enfermedad sistémica (endocarditis, artritis séptica).

Epidemiología y transmisión

El ser humano es el único reservorio conocido del C. diphtheriae. El microorganismo se disemina por

  • Gotas respiratorias

  • Contacto con secreciones nasofaríngeas

  • Contacto con lesiones infectadas de la piel

  • Fómites (raramente)

El estado de portador es común en las regiones endémicas, pero no en los países desarrollados. La inmunidad derivada de la vacunación o de la infección activa podría no impedir que los pacientes se conviertan en portadores; sin embargo, la mayoría de los pacientes que recibe un tratamiento adecuado no se transforma en portadores. Los pacientes con la enfermedad activa o los portadores asintomáticos pueden transmitir la infección.

La higiene inadecuada tanto a nivel personal como comunitario contribuye a la diseminación de la difteria cutánea. En los EE.UU., las mayores tasas de incidencia en el pasado se informaron en los estados con poblaciones importantes de nativos americanos. Sin embargo, en la actualidad no existe una concentración geográfica de casos en los EE.UU.

La difteria es endémica en muchas regiones de África, Sudamérica, el sur y el sudeste de Asia y el Oriente Medio, y en Haití y la República Dominicana (antes de viajar a estas zonas, puede consultarse la información sobre difteria del sitio web de los Centers for Disease Control and Prevention [CDC]). En la actualidad, la difteria es rara en los países desarrollados porque es habitual la inmunización en la niñez. Sin embargo, después del desmembramiento de la ex Unión Soviética, las tasas de vacunación en los países que la formaban disminuyeron, y posteriormente aumentaron mucho los casos de difteria. La susceptibilidad también ha aumentado porque las tasas de inmunización de refuerzo están disminuyendo en los adultos.

Signos y síntomas

Los síntomas varían de acuerdo con el lugar donde se produce la infección y si la cepa es productora de toxina. La mayoría de las infecciones respiratorias están causadas por cepas toxigénicas. Las infecciones cutáneas están ocasionadas por cepas toxigénicas y no toxigénicas. La toxina se absorbe poco en la piel; por ello, las complicaciones de la difteria cutánea son raras.

Infección faríngea

Después del período de incubación, que en promedio es de 5 días, y un período prodrómico de 12 a 24 horas, los pacientes presentan dolor de garganta leve, disfagia, febrícula y taquicardia. En los niños, son comunes las náuseas, la emesis, los escalofríos, la cefalea y la fiebre.

Si la cepa implicada es toxigénica, aparece una membrana característica en la zona de las amígdalas. Inicialmente, puede aparecer como un exudado blanquecino brillante, pero luego suele adquirir un aspecto sucio, grisáceo, espeso, fibrinoso y adherente, cuya remoción produce sangrado. El edema local puede causar una notable hinchazón del cuello (cuello de toro), ronquera, estridor y disnea. La membrana puede extenderse hacia la laringe, la tráquea y los bronquios, puede obstruir parcialmente la vía aérea o desprenderse de repente causando la obstrucción completa.

En pacientes que presentan sólo difteria nasal, se produce un cuadro leve con secreciones serosanguinolentas o purulentas, e irritación de las narinas externas y el labio superior.

Infección de la piel

Por lo general, las lesiones de la piel se producen en los miembros y tienen apariencia variable; a menudo no son distinguibles de otras enfermedades crónicas de la piel (como eccema, psoriasis o impétigo). Algunos pacientes presentan úlceras que no curan, perforadas, en ocasiones con una membrana grisácea. Son típicos el dolor, la sensibilidad al tacto, el eritema y el exudado. Si se produce exotoxina, las lesiones pueden ser no sensibles. La infección nasofaríngea concurrente se produce en el 20 a 40% de los casos, por inoculación directa o indirecta con el microorganismo, a menudo a partir de lesiones crónicas preexistentes de la piel.

Complicaciones

Las principales complicaciones son cardíacas y neurológicas.

La miocarditis por lo general es evidente entre los días 10 y 14, pero puede aparecer en cualquier momento durante la primera a la sexta semanas, aún cuando los síntomas respiratorios estén desapareciendo; el riesgo de toxicidad cardíaca se relaciona con el grado de infección local. En el 20 a 30% de los pacientes, se producen cambios no significativos en el ECG, pero pueden presentarse también disociación auriculoventricular, bloqueo cardíaco completo y arritmias ventriculares, que se asocian con una alta tasa de mortalidad. Puede evolucionarse a una insuficiencia cardíaca.

La toxicidad del sistema nervioso es infrecuente (alrededor del 5%) y se limita a pacientes con difteria respiratoria grave. La toxina causa polineuropatía por desmielinización, que afecta los nervios craneales y periféricos. En general, los efectos tóxicos comienzan durante la primera semana de enfermedad, con pérdida de la acomodación ocular y parálisis bulbar, que causa disfagia y regurgitación nasal. La neuropatía periférica aparece durante las semanas tercera a sexta. Es tanto motora como sensitiva, aunque predominan los síntomas motores. La resolución se produce tras muchas semanas.

Diagnóstico

  • Tinción de Gram y cultivo

Debe considerarse el diagnóstico de difteria en pacientes con hallazgos no específicos de faringitis, adenopatías cervicales y febrícula, si además presentan toxicidad sistémica más ronquera, parálisis palatina o estridor. La aparición de la membrana característica es indicativa del diagnóstico.

La tinción de Gram de la membrana puede revelar bacilos grampositivos con tinción metacromática (en forma de cuentas), típicamente en forma de letras chinas. Las muestras para cultivo deben obtenerse de debajo de la membrana, o puede analizarse una porción de la membrana misma. Debe notificarse al laboratorio que se sospecha la presencia del C. diphtheriae para que se utilice un medio de cultivo especial (medio de Loeffler o de Tindale). Se realiza una prueba in vitro de la producción de toxina (prueba de Elek modificada) para diferenciar las cepas toxigénicas de las que no lo son.

La difteria cutánea debe sospecharse cuando un paciente desarrolla lesiones en la piel durante un brote de difteria respiratoria. Deben someterse a cultivo muestras de hisopado o de biopsia de las lesiones. Los pacientes con difteria cutánea pueden tener una coinfección por estreptococos del grupo A o por Staphylococcus aureus.

Debe realizarse un ECG para detectar cambios en la onda ST-T, prolongaciones del intervalo QTc, y/o bloqueos cardíacos de primer grado relacionados con miocarditis, que a menudo se hacen evidentes al resolverse los síntomas respiratorios.

Tratamiento

  • Antitoxina diftérica

  • Penicilina o eritromicina

Los pacientes sintomáticos con difteria respiratoria deben ser internados en una UCI para controlar la aparición de complicaciones respiratorias y cardíacas. Es necesario el aislamiento con precauciones respiratorias y de contacto, y debe mantenerse hasta que 2 cultivos, obtenidos 24 y 48 horas después de la finalización del tratamiento con antibióticos, arrojen resultados negativos.

La antitoxina diftérica debe administrarse sin esperar la confirmación por cultivo, ya que sólo neutraliza a la toxina que no está unida a las células. El uso de antitoxina para la enfermedad cutánea, sin evidencias de enfermedad respiratoria, es cuestionable debido a que raramente se han informado secuelas tóxicas en la difteria cutánea; sin embargo, algunos expertos la recomiendan. En los Estados Unidos, la antitoxina debe obtenerse de los CDC, llamando al número 404-639-2889 (véase también la información de los CDC respecto de la disponibilidad de antitoxina diftérica). precaución: la antitoxina diftérica se obtiene en caballos; por lo tanto, siempre antes de administrarla debe realizarse una prueba para descartar la sensibilidad cutánea o conjuntival (ver Trastornos atópicos y alérgicos : Pruebas específicas). La dosis, que varía entre 20.000 y 100.000 unidades IM o IV, se determina según el sitio y la gravedad de los síntomas, la duración de la enfermedad y las complicaciones. Si se produce una reacción alérgica, debe inyectarse inmediatamente 0,3 a 1 mL de adrenalina 1:1.000 (0,01 mL/kg) por vía SC, IM, o IV lenta. En pacientes muy sensibles, está contraindicada la administración de antitoxina IV.

Los antibióticos son necesarios para erradicar el microorganismo y prevenir la diseminación; no sustituyen a la antitoxina. Los adultos pueden tratarse con eritromicina 40 mg/kg/día (máximo, 2 g/día) por vía oral o inyectable cada 6 hs durante 14 días o penicilina G procaína IM diaria (300.000 unidades/día para aquellos con un peso ≤ 10 kg y 600.000 unidades/día para las personas de peso > 10 kg) durante 14 días. Cuando los pacientes son capaces de tolerar los medicamentos orales, el tratamiento debe cambiarse por penicilina 250 mg orales, 4 veces por día, o eritromicina 500 mg orales cada 6 hs, por un total de 14 días de tratamiento. Los niños se tratan con penicilina G procaína, en dosis de 12.500 a 25.000 unidades/kg IM cada 12 horas, o eritromicina en dosis de 10 a 15 mg/kg (con un máximo de 2 g/día) IV cada 6 horas, con un paso similar a la medicación oral cuando sea tolerada. La vancomicina o la linezolida se pueden usar si se detecta resistencia a los antibióticos. La eliminación del microorganismo se documenta con 2 cultivos negativos consecutivos de muestras de la garganta o de la nasofaringe, realizados 1 a 2 días y 2 semanas después de finalizado el tratamiento con antibiótico.

La vacunación es necesaria después de la recuperación de los pacientes con difteria, ya que la infección no garantiza que se adquiera inmunidad.

La recuperación de la difteria grave es lenta, y debe recomendarse a los pacientes que no retomen sus actividades habituales demasiado rápidamente. Incluso el esfuerzo físico normal puede afectar en forma negativa al paciente que se recupera de una miocarditis. La mortalidad general es del 3%; es más alta entre quienes son tratados en forma tardía, presentan miocarditis o tienen menos de 15 años.

Para la difteria cutánea, se recomiendan el lavado concienzudo de las lesiones con agua y jabón, y la administración de antibióticos sistémicos durante 10 días.

Prevención

La prevención consiste en medidas de control de las infecciones (aislamiento de gotitas respiratorias hasta que 2 cultivos separados al menos por 24 hs sean negativos) más

  • Vacunación (primaria y posexposición)

  • Antibióticos

Vacunación

La vacuna contra la difteria contiene el toxoide diftérico; sólo se dispone de ella en combinación con otras vacunas.

Todas las personas deben recibir, con los intervalos prescriptos, la vacuna contra difteria, tétanos y pertussis acelular (DTaP) para los niños, y la vacuna contra tétanos y difteria (Td) o la de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y pertussis acelular (Tdap) para adolescentes y adultos (ver Vacuna contra difteria-tétanos-pertussis). (Véase también Childhood and Adolescent Immunization Schedule and their Adult Immunization Recommendations del Programa Nacional de Inmunizaciones de los CDC).

Después de la exposición, la inmunización frente a la difteria debe actualizarse en todos los contactos (incluso en el personal del hospital) que no han completado una serie primaria o que han recibido el último refuerzo hace más de 5 años. La vacuna también se administra en caso de desconocerse el estado de inmunización. Se usa la vacuna que contenga toxoide diftérico adecuada para la edad de cada persona.

Antibióticos posexposición

Todos los contactos deben examinarse; se mantiene durante 7 días la vigilancia para observar indicios de enfermedad. Independientemente del estado de inmunización, deben realizarse cultivos de muestras nasofaríngeas y de la garganta para detectar C. diphtheriae.

Los contactos asintomáticos deben tratarse con 500 mg de eritromicina (10 a 15 mg/kg en niños) por vía oral, cada 6 horas, durante 7 días o, si la adherencia al tratamiento es incierta, una dosis única de penicilina G benzatínica (600.000 unidades IM para pacientes < 30 kg y 1,2 millones de unidades IM para aquellos > 30 kg).

Si los cultivos resultan positivos, debe administrarse eritromicina durante 10 días más; los portadores no deben recibir la antitoxina. Después de 3 días de tratamiento, los portadores pueden retomar sus actividades habituales, mientras continúan recibiendo el antibiótico. Los cultivos deben repetirse; 24 horas después de concluida la terapia antimicrobiana, deben obtenerse 2 cultivos consecutivos de la nariz y la garganta con 24 horas de diferencia. Si éstos arrojan resultados positivos, se administra otro ciclo de antibióticos y vuelven a realizarse los cultivos.

Conceptos clave

  • Por lo general, la difteria es una infección cutánea o nasofaríngea, pero una potente toxina producida por los microorganismos infectados por fagos puede dañar el corazón, los nervios y, a veces, los riñones.

  • La difteria es poco común en los países desarrollados a causa de la vacunación generalizada, pero es endémica en muchos países en desarrollo; las tasas están aumentando levemente en los países desarrollados porque están disminuyendo las tasas de vacunación y revacunación.

  • La infección faríngea produce una membrana característica en el area de las amígdalas; inicialmente, puede aparecer como un exudado blanquecino brillante, pero luego suele adquirir un aspecto sucio, grisáceo, espeso, fibrinoso y adherente.

  • Tratar con antitoxina diftérica, y penicilina o eritromicina; documentar la curación con cultivos.

  • Vacunar a los pacientes después de la recuperación, y vacunar a los contactos cercanos que no hayan completado una serie primaria o que han recibido el último refuerzo hace más de 5 años.

  • Realizar cultivos de muestras nasofaríngeas y de las fauces de los contactos cercanos, independientemente de su estado de inmunización.

  • Administrar antibióticos a los contactos cercanos; la duración del tratamiento depende de los resultados de los cultivos.

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