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Tuberculosis (TBC)

Por Dylan Tierney, MD, Instructor;Associate Physician, Division of Global Health Equity, Harvard Medical School;Brigham and Women's Hospital ; Edward A. Nardell, MD, Associate Professor;Associate Physician, Harvard Medical School, Departments of Medicine, Social, and Global Health;Brigham & Women's Hospital, Div. of Global Health Equity

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(Para tuberculosis perinatal, ver Tuberculosis (TBC) perinatal).

La tuberculosis (TBC) es una infección crónica y progresiva, que a menudo entra en un período de latencia después de la infección inicial. La TBC afecta habitualmente a los pulmones. Los síntomas incluyen tos productiva, fiebre, pérdida de peso y malestar general. El diagnóstico generalmente se establece con frotis y cultivos de esputo y, cada vez con mayor frecuencia, con pruebas moleculares de diagnóstico rápido. El tratamiento requiere una serie de antibióticos, administrados al menos durante 6 meses.

La TBC es una causa infecciosa importante de morbilidad y mortalidad en los adultos de todo el mundo y mató a alrededor de 1,3 millones de personas en 2012, la mayoría en países de ingresos bajos y medios. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) son los factores más importantes de predisposición para el desarrollo de TBC y para la muerte, en partes del mundo donde ambas infecciones son prevalentes.

Etiología

La TBC sólo designa en realidad a la enfermedad causada por el Mycobacterium tuberculosis (cuyo principal reservorio es el ser humano). En ocasiones puede encontrarse una enfermedad similar debido a una infección por micobacterias estrechamente relacionadas, como el M. bovis, el M. africanum y el M. microti, que se conocen en conjunto como complejo Mycobacterium tuberculosis.

La TBC se contagia casi exclusivamente a través de la inhalación de partículas transmitidas por el aire (aerosoles) que contienen M. tuberculosis y se dispersan sobre todo a través de la tos, el canto y otras maniobras respiratorias realizadas con esfuerzo por individuos con TBC pulmonar activa y con esputo cargado de un número significativo de microorganismos (en general, los suficientes para que una muestra sea positiva). Las personas con lesiones pulmonares cavitarias son las responsables del mayor número de contagios, debido al alto número de bacterias contenidas dentro de la lesión. Las partículas aerosolizadas (partículas de < 5 μ de diámetro) que contienen bacilos tuberculosos pueden permanecer suspendidas en las corrientes de aire ambiental durante horas, lo que aumenta el riesgo de diseminación. No obstante, una vez que las partículas se depositan sobre una superficie, resulta difícil volver a suspender los microorganismos (p. ej., al barrer el piso o sacudir ropa de cama) para que vuelvan a convertirse en partículas respirables. Si bien estas acciones pueden volver a suspender las partículas de polvo que contienen a los bacilos tuberculosos, son demasiado grandes para alcanzar las superficies alveolares donde se inicia la infección. El contacto con fómites (p. ej., superficies contaminadas, alimentos y respiradores personales) no parecen facilitar la diseminación .

La capacidad de contagio de los pacientes con TBC pulmonar activa no tratada es muy variable. Ciertas cepas de M. tuberculosis son más contagiosas, y los pacientes con baciloscopia positiva son más contagiosos que aquellos con resultados positivos sólo en el cultivo. Los pacientes con enfermedad cavitaria (que está estrechamente relacionada con la carga de micobacterias en el esputo) son más contagiosos que los que no la presentan. Los factores ambientales también son importantes. La transmisión aumenta ante la exposición frecuente o prolongada a pacientes no tratados que dispersan gran cantidad de bacilos tuberculosos en espacios cerrados superpoblados y poco ventilados; en consecuencia, los individuos que viven hacinados o en instituciones presentan mayor riesgo. Los profesionales sanitarios que entran en contacto estrecho con casos activos también tienen un riesgo más alto de contagiarse. Por lo tanto, las estimaciones de contagio varían ampliamente; algunos estudios sugieren que sólo 1 de cada 3 pacientes con TBC pulmonar no tratada infecta contactos estrechos; la OMS estima que cada paciente sin tratamiento puede infectar entre 10 y 15 personas al año. Sin embargo, la mayoría de las personas infectadas no desarrolla la enfermedad activa. La capacidad de contagio disminuye rápidamente una vez que se comienza un tratamiento eficaz; los microorganismos son menos infecciosos, incluso si persisten en el esputo, y la tos disminuye. Los estudios de los contactos familiares indican que la transmisibilidad termina dentro de las 2 semanas siguientes a que el paciente comienza un tratamiento eficaz.

Con mucha menor frecuencia, el contagio se produce como resultado de la aerosolización de los microorganismos tras la irrigación de heridas infectadas, en laboratorios de micobacteriología o en la morgue. En el pasado se informaban con frecuencia casos de TBC amigdalina, ganglionar, abdominal, ósea y articular como consecuencia de la ingestión de leche o productos lácteos (p. ej., queso) contaminados con M. bovis, pero esta vía de transmisión ha sido erradicada en los países desarrollados gracias al sacrificio de las vacas que obtenían resultados positivos en la prueba cutánea de tuberculina y a la pasteurización de la leche. La tuberculosis causada por M. bovis aún se halla en países en vías de desarrollo y en inmigrantes de estos países, donde la tuberculosis bovina es endémica (p. ej., algunos países de América Latina). La creciente popularidad de los quesos elaborados con leche sin pasteurizar plantea nuevas preocupaciones, si estos quesos provienen de países con problemas de tuberculosis bovina (p. ej., México, el Reino Unido).

Epidemiología

Alrededor de una tercera parte de la población mundial está infectada (según los estudios basados en pruebas de tuberculina). Entre los infectados, es probable que 15 millones desarrollen la enfermedad activa durante un período determinado. En 2011, se produjo un número estimado de 8,7 millones de nuevos casos de TBC en el mundo (125/100.000). Alrededor de 5,1 millones de estos casos ocurrieron en Asia, y unos 2,2 millones ocurrieron en África. La incidencia varía ampliamente según el país, la edad, la raza, el sexo y el nivel socioeconómico. India y China informaron el mayor número de casos nuevos, pero Sudáfrica tiene la incidencia máxima: 993/100.000.

Tasa de infección (para la tuberculosis sensible a los medicamentos) y la mortalidad están disminuyendo. Los casos nuevos se redujeron un 2,2% entre 2010 y 2011, prolongando una tendencia que se viene produciendo desde hace varios años. Estas tendencias probablemente se deban en parte a los esfuerzos de control de la tuberculosis a nivel mundial, que han proporcionado a más personas el acceso a los medicamentos para la tuberculosis y la infección por HIV.

En los Estados Unidos, la incidencia ha disminuido durante 20 años consecutivos. En 2012 se informaron 9.951 casos a los Centers for Disease Control and Prevention (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, CDC), lo que produjo una incidencia de 3,2/100.000; esto representa una reducción del 6,1% con respecto a 2011 y un mínimo histórico (la incidencia varía desde 0,4 en West Virginia hasta 10,2 en Washington DC). Más de la mitad de los casos se encontraron en pacientes extranjeros procedentes de áreas con alta prevalencia. La incidencia de TBC en extranjeros (15,8/100.000) fue 11,5 veces mayor que la informada para los estadounidenses nativos (1,4/100.000). Los individuos de raza negra presentaron el 37% de los casos nativos. En el sudeste de los Estados Unidos y en los suburbios de ciudades de todo el país, los nativos de raza negra y bajo nivel económico, las personas que viven en la calle, los convictos y otras minorías contribuyen desproporcionadamente a aumentar la incidencia. En estas poblaciones con riesgo elevado, la incidencia puede aproximarse a la encontrada en otras regiones del mundo con mayor prevalencia de la enfermedad.

En algunas partes de los Estados Unidos y en otros países desarrollados se observó un resurgimiento de la TBC entre 1985 y 1992, que se asoció con varios factores, como la coinfección por HIV, el aumento de las personas que viven en la calle, el deterioro de la infraestructura de salud pública y el surgimiento de TBC multirresistente a fármacos. Si bien en los Estados Unidos estas cepas están sujetas a un control intenso eficaz a través de medidas a cargo de salud pública y las instituciones, el problema de la TBC multirresistente, incluso con cepas superresistentes, parece aumentar en todo el mundo, alimentado por los recursos inadecuados, incluyendo los sistemas de diagnóstico y la administración del tratamiento. En la mayor parte del mundo, la tuberculosis resistente a los medicamentos no se puede diagnosticar rápidamente y tratar oportunamente con regímenes eficaces, incluido el manejo eficaz de los efectos adversos de los fármacos de segunda línea. Esta situación da lugar a la transmisión continua, las bajas tasas de curación, y el aumento de la resistencia. El tratamiento de la TBC superresistente se asocia con resultados aún menos favorables; la tasa de mortalidad es muy elevada en los pacientes coinfectados con HIV, incluso cuando están bajo tratamiento con medicamentos antirretrovirales. El tratamiento eficaz y el manejo de los efectos adversos, el compromiso de la comunidad y el apoyo social han generado una tendencia epidemiológica más favorable para la tuberculosis resistente a fármacos en algunas regiones (p. ej., Perú, la región de Tomsk de Rusia). China e India están comenzando a implementar programas para la TBC multirresistente en todo el país, y el futuro de esta enfermedad podría estar muy influenciado por el éxito o el fracaso de estos programas.

Fisiopatología

En un principio, el bacilo M. tuberculosis causa una infección primaria que no suele producir una enfermedad aguda. La mayoría (alrededor del 95%) de las infecciones primarias no produce síntomas y al finalizar ingresa en una fase latente. Un porcentaje variable de las infecciones latentes se reactiva con signos y síntomas de la enfermedad. La infección no suele transmitirse durante el estadio primario y no contagia en la fase latente.

Infección primaria

La infección requiere la inhalación de partículas bastante pequeñas para que atraviesen las defensas respiratorias altas y se depositen en las regiones profundas de los pulmones, en general en los espacios aéreos subpleurales de los lóbulos medio o inferior. Las gotas más grandes tienden a alojarse en las vías aéreas más proximales y no producen infección. La enfermedad suele originarse en un solo núcleo de gotas, que transporta unos pocos microorganismos. Tal vez un solo microorganismo pueda ser suficiente para causar la infección en personas susceptibles, pero las personas menos susceptibles pueden requerir la exposición repetida para desarrollar la infección.

Para iniciar la infección, los macrófagos alveolares deben ingerir a los bacilos M. tuberculosis. Los bacilos no destruidos por los macrófagos se replican dentro de ellos y, por último, matan a los macrófagos que los hospedan (con la cooperación de los linfocitos CD8); las células inflamatorias son atraídas al área, donde causan una neumonitis localizada que coalesce para formar los tubérculos característicos en el examen histológico. Durante las primeras semanas de la infección, algunos macrófagos infectados migran a los ganglios linfáticos regionales (p. ej., hiliar, mediastínico), donde acceden a la corriente sanguínea. Luego, los microorganismos se diseminan por vía hematógena hacia cualquier parte del cuerpo, en especial la porción apicoposterior de los pulmones, las epífisis de los huesos largos, los riñones, los cuerpos vertebrales y las meninges. La diseminación hematógena es menos probable en pacientes con inmunidad parcial debida a la vacunación o a una infección natural anterior con M. tuberculosis o micobacterias ambientales.

En el 95% de los casos, tras alrededor de 3 semanas de crecimiento ilimitado, el sistema inmunitario inhibe la replicación bacilar, generalmente antes de que aparezcan signos o síntomas. Los focos de bacilos en los pulmones u otros sitios se transforman en granulomas de células epitelioides, que pueden tener centros caseosos y necróticos. Los bacilos tuberculosos pueden sobrevivir en este material por años, y el balance entre la resistencia del huésped y la virulencia del microorganismo determina la posibilidad de que la infección resuelva sin tratamiento, permanezca latente o se active. Los focos infecciosos pueden dejar cicatrices fibronodulares en los ápices de uno o ambos pulmones (focos de Simon, que generalmente se generan como resultado de la llegada por vía hematógena desde otro sitio de infección) o pequeñas zonas de consolidación (focos de Ghon). Un foco de Ghon con afectación ganglionar es un complejo de Ghon que, si se calcifica, se llama complejo de Ranke. La prueba de la tuberculina (ver Tuberculosis (TBC) : Prueba cutánea) y los ensayos de liberación de interferón gamma en sangre (IGRA) se positivizan durante la fase latente de la infección. Los sitios de infección latente son procesos dinámicos, no del todo inactivos como se creía antes.

Con menor frecuencia, el foco primario progresa inmediatamente y causa una enfermedad aguda con neumonía (a menudo cavitaria), derrame pleural y aumento significativo del tamaño del mediastino o los ganglios linfáticos hiliares (que, en los niños, pueden comprimir los bronquios). Los derrames pleurales pequeños son sobre todo linfocíticos, contienen típicamente pocos microorganismos y resuelven en pocas semanas. Esta secuencia puede observarse con mayor frecuencia en niños pequeños y en pacientes inmunodeficientes infectados recientemente o reinfectados. La TBC extrapulmonar puede aparecer en cualquier sitio y manifestarse sin evidencias de compromiso pulmonar. Las adenopatías tuberculosas son la presentación extrapulmonar más común; no obstante, la meningitis es la más temida debido a su elevada tasa de mortalidad en los extremos de la vida.

Enfermedad activa

Las personas sanas que están infectadas por TBC tienen un riesgo del 5 al 10% de desarrollar la enfermedad activa durante su vida, aunque el porcentaje varía de manera significativa según la edad y otros factores de riesgo. En el 50 al 80% de las personas con enfermedad activa, la TBC se reactiva dentro de los primeros 2 años, pero ésta puede manifestarse también varias décadas más tarde. Cualquier órgano sembrado por la infección primaria puede alojar un foco de reactivación, aunque se identifican con mayor frecuencia en los vértices pulmonares, lo que puede deberse a las condiciones más favorables, como la tensión elevada de O2. Los focos de Ghon y los ganglios linfáticos hiliares comprometidos tienen menos probabilidades de reactivarse.

Las patologías que deterioran la inmunidad celular (que es esencial para la defensa contra la tuberculosis) facilitan significativamente la reactivación. Por lo tanto, los pacientes coinfectados por el HIV tienen un riesgo del 10% anual de desarrollar la enfermedad activa. Otras patologías que facilitan la reactivación, pero en menor medida que la infección por HIV, son la diabetes, el cáncer de cabeza y cuello, la gastrectomía, la cirugía de derivación yeyunoileal, la enfermedad renal crónica dependiente de diálisis, y la pérdida de peso significativa. Los medicamentos que suprimen el sistema inmunitario también facilitan el desarrollo de tuberculosis activa. Los pacientes que requieren inmunosupresión después de un trasplante de órganos sólidos presentan mayor riesgo, pero otros inmunosupresores, como los corticosteroides y los inhibidores del TNF, también causan reactivación. El tabaquismo es también un factor de riesgo.

En algunos pacientes, la enfermedad activa se desarrolla cuando son reinfectados, en lugar de cuando se reactiva la enfermedad latente. Es más probable que la reinfección sea el mecanismo en áreas donde la tuberculosis es prevalente y los pacientes están expuestos a un gran inóculo de bacilos. La reactivación de la infección latente predomina en zonas de baja prevalencia. En un paciente dado, es difícil determinar si la enfermedad activa es resultado de la reinfección o la reactivación.

La TBC lesiona los tejidos a través de una reacción de hipersensibilidad retardada (ver Tipo IV), que provoca necrosis granulomatosa típica con aspecto histológico de necrosis caseosa. Las lesiones pulmonares suelen ser cavitarias, en especial en pacientes inmunodeficientes con compromiso de la hipersensibilidad retardada. El derrame pleural se encuentra con menor frecuencia que en la TBC primaria progresiva, pero puede aparecer como resultado de la extensión directa de la infección o de la diseminación por vía hematógena. La rotura de una lesión tuberculosa grande en el espacio pleural puede causar un empiema con o sin fístula broncopleural, y a veces neumotórax. En la era previa a la quimioterapia, el empiema tuberculoso podía complicar el tratamiento de un neumotórax inducido por fármacos y producía la muerte rápidamente, y también podía hacerlo una hemoptisis súbita masiva secundaria a la erosión de la arteria pulmonar por una cavidad en vías de proliferación.

La evolución de la enfermedad varía mucho en función de la virulencia del microorganismo y de las defensas del huésped. La evolución puede ser rápida en miembros de poblaciones aisladas (p. ej., los nativos americanos) quienes, a diferencia de muchos europeos y sus descendientes americanos, no han experimentado siglos de presión selectiva para desarrollar la inmunidad innata o natural a la enfermedad. En las poblaciones europea y estadounidense, la evolución es más silenciosa y lenta.

A veces aparece un un síndrome de dificultad respiratoria aguda, que parece deberse al desarrollo de hipersensibilidad contra los antígenos del bacilo tuberculoso y se produce tras una diseminación hematógena rápida o de la rotura de una gran cavidad con sangrado intrapulmonar.

Signos y síntomas

En la TBC pulmonar activa, incluso moderada o grave, los pacientes pueden no presentar síntomas, salvo “no sentirse bien”, con anorexia, cansancio y pérdida de peso, que aparecen gradualmente a lo largo de varias semanas, o pueden aparecer síntomas más específicos. La tos es muy frecuente. Al principio, la tos puede ser poco productiva con esputo amarillo o verde, en general al levantarse a la mañana, pero puede tornarse más productiva a medida que la enfermedad avanza. La hemoptisis sólo aparece en presencia de TBC cavitaria (debido al daño granulomatoso de los vasos, o a veces a la proliferación de hongos en una cavidad). Con frecuencia, aunque no siempre, los pacientes presentan fiebre. La sudoración nocturna profusa es un síntoma clásico, pero no es frecuente ni específica de TBC. El paciente puede presentar disnea debido a la lesión del parénquima pulmonar, el desarrollo de un neumotórax espontáneo o de TBC pleural con derrame.

Cuando el paciente muestra coinfección con HIV, la presentación clínica suele ser atípica debido al compromiso de la hipersensibilidad retardada; los pacientes tienen más probabilidades de presentar síntomas de enfermedad extrapulmonar o generalizada.

La TBC extrapulmonar provoca diversas manifestaciones sistémicas y localizadas, según los órganos afectados (ver Tuberculosis Extrapulmonar).

Diagnóstico

  • Radiografía de tórax

  • Tinción ácido alcohol resistente y cultivo

  • Prueba cutánea de tuberculina (PCT) o prueba de liberación de interferón-γ (IGRA)

  • Cuando esté disponible, evaluación basada en ácidos nucleicos

La TBC pulmonar suele sospecharse en una radiografía de tórax solicitada debido a la aparición de síntomas respiratorios (tos > 3 semanas de evolución, hemoptisis, dolor torácico, disnea), mal estado general de causa desconocida, fiebre de origen dudoso o una prueba cutánea de tuberculina positiva (ver Tuberculosis (TBC) : Prueba cutánea) o IGRA realizado como prueba de cribado o durante la investigación de los contactos de un paciente. La sospecha de tuberculosis es mayor en los pacientes que tienen fiebre, tos de más de 2 o 3 semanas, sudoraciones nocturnas, pérdida de peso o adenopatía, y en pacientes con posible exposición a la tuberculosis (p. ej., a través de miembros infectados de la familia, amigos u otros contactos; exposición institucional; viajes a zonas endémicas).

La evaluación inicial se realiza con radiografía de tórax y examen y cultivo de esputo. Si el diagnóstico de TBC activa todavía no está claro después de la obtención de imágenes torácicas y el análisis del esputo, pueden realizarse PCT o IGRA. Las pruebas basadas en ácidos nucleicos (p. ej., PCR) pueden ser diagnósticas.

Una vez que se diagnostica la tuberculosis, los pacientes deben hacerse una prueba para la infección por HIV, y en aquellos con factores de riesgo para hepatitis B o C deben rastrearse estos virus. Generalmente se realizan pruebas para conocer los valores basales de la función hepática y renal.

Radiografía de tórax

En los adultos, el hallazgo de un infiltrado multinodular por encima o por detrás de la clavícula es más característico de la TBC activa; sugiere la reactivación de la enfermedad. Se lo visualiza mejor en una vista apical lordótica o con TC de tórax. Los infiltrados pulmonares en el lóbulo medio e inferior son inespecíficos, pero deben hacer sospechar una TBC primaria en pacientes (en general jóvenes) con síntomas o antecedentes de exposición que indiquen que se produjo una infección reciente, en especial en presencia de derrame pleural. Pueden hallarse ganglios linfáticos hiliares calcificados, que pueden haberse desarrollado durante la infección primaria, pero que también pueden ser secundarios a una histoplasmosis en áreas donde esta infección es endémica (p. ej., Ohio River Valley).

Examen y cultivo del esputo

Las pruebas de esputo constituyen el pilar fundamental para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar. Si el paciente no puede producir esputo en forma espontánea, es posible utilizar solución salina hipertónica en aerosol para inducirlo. Si esta maniobra no tiene éxito, pueden obtenerse lavados bronquiales mediante broncoscopia de fibra óptica, ya que estas pruebas son bastante sensibles. Debido a que la inducción de la producción de esputo y la broncoscopia implican algún riesgo de infección para el personal médico, estos procedimientos deben realizarse como último recurso en casos seleccionados. deben implementarse las precauciones apropiadas (p. ej., habitación con presión positiva, N-95 u otros respiradores apropiados).

El primer paso generalmente es el examen microscópico para detectar bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR). Los bacilos tuberculosos son grampositivos pero no se tiñen consistentemente con la tinción de Gram, por lo que resulta recomendable procesar las muestras con tinciones de Ziehl-Neelsen o Kinyoun para la observación bajo microscopia óptica convencional o con colorantes fluorocrómicos para la observación bajo microscopia de fluorescencia. La baciloscopia puede detectar alrededor de 10.000 bacilos/mL de esputo, lo que la hace poco sensible si hay menos bacilos presentes, como ocurre en la reactivación temprana o en pacientes con coinfección por HIV.

Aunque la presencia de BAAR en una muestra de esputo sugiere con intensidad TBC, el diagnóstico de certeza requiere un cultivo de micobacterias positivo o una prueba de amplificación de los ácidos nucleicos. También debe pedirse un cultivo para aislar las bacterias con el fin de determinar la susceptibilidad a los antibióticos y el genotipo. El cultivo puede detectar hasta 10 bacilos/mL de esputo y se puede hacer en medios sólidos o líquidos. Sin embargo, pueden necesitarse hasta 3 meses para la confirmación final de los resultados del cultivo. Los medios líquidos son más sensibles y más rápidos que los medios sólidos, con resultados disponibles en 2 a 3 semanas.

Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para TBC pueden acortar el tiempo de diagnóstico de 1 o 2 semanas a 1 o 2 días; algunas de las pruebas disponibles comercialmente pueden proporcionar resultados (incluyendo la identificación de la resistencia a la rifampicina) en 2 horas. No obstante, en áreas con baja prevalencia, estas pruebas sólo suelen llevarse a cabo en muestras con frotis positivos. Están aprobadas para muestras con frotis negativos, y están indicadas cuando se sospecha la infección y el diagnóstico rápido resulta fundamental para implementar el tratamiento médico o medidas de salud pública. Algunas pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son más sensibles que la baciloscopia y tan sensibles como el cultivo para el diagnóstico de la tuberculosis.

Si los resultados de la baciloscopia y las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos confirmatorias son positivos, debe sospecharse TBC e iniciarse el tratamiento. Si el resultado de las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos es positivo y el de la tinción con ácido y alcohol es negativo, debe evaluarse una nueva muestra con técnicas de amplificación de los ácidos nucleicos. Puede presumirse que el paciente tiene TBC si 2 muestras ofrecen resultados positivos en las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. Si ambas pruebas son negativas, debe emplearse el juicio clínico para determinar si es necesario iniciar el tratamiento antituberculoso mientras se aguardan los resultados del cultivo.

Las pruebas para determinar la susceptibilidad a los fármacos deben pedirse en las muestras iniciales de todos los pacientes para definir un régimen antituberculoso eficaz. Estas pruebas deben repetirse si los pacientes siguen produciendo esputo que dan cultivos positivos después de 3 meses de tratamiento o si los cultivos se positivizan tras un período de cultivos negativos. Los resultados de las pruebas de susceptibilidad pueden tardar hasta 8 semanas si se emplean los métodos bacteriológicos convencionales, pero varias pruebas moleculares nuevas pueden identificar resistencia a rifampicina o a rifampicina e isoniacida en una muestra de esputo en pocas horas.

Evaluación de otras muestras

Pueden pedirse biopsias transbronquiales en las lesiones invasoras, y las muestras obtenidas deben someterse a cultivo, evaluación histológica y molecular. Los lavados gástricos, cuyos cultivos son positivos en una proporción minoritaria de las muestras, no se emplean con frecuencia en la actualidad salvo en los niños pequeños, que no suelen producir buenas muestras de esputo. Sin embargo, la inducción de esputo se está utilizando en los niños pequeños que son capaces de cooperar. Idealmente, las muestras de biopsia de estos otros tejidos deben cultivarse en fresco, pero pueden aplicarse técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en tejidos fijados (p. ej., para un ganglio linfático biopsiado si el examen histológico detecta cambios granulomatosos). Esta última aplicación de las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos no está aprobada pero puede ser muy útil, aunque no se definieron los valores predictivos positivos y negativos.

Prueba cutánea

La prueba con múltiples púas (tine test) ya no se recomienda. Suele pedirse una prueba PCT (Mantoux o PPD [purified protein derivative, derivado proteico purificado]), a pesar de que detecta tanto la infección latente como la activa y no confirma su actividad. La dosis convencional en los Estados Unidos es de 5 unidades de PPD en 0,1 mL de solución, que se inyectan en la cara anterior del antebrazo. Resulta crucial aplicar la inyección por vía intradérmica y no subcutánea. La reacción inmediata consiste en la formación de una ampolla de límites netos o una roncha bien definida. Luego, debe medirse el diámetro de la induración (no el eritema) transversal al eje longitudinal entre 48 y 72 horas después de la inyección. Los valores de corte recomendados para que la reacción se considere positiva dependen de la situación clínica:

  • 5 mm: pacientes con riesgo elevado de desarrollar TBC activa si están infectados, como los que presentan evidencias radiológicas de TBC antigua, pacientes inmunodeficientes debido a infección por TBC o fármacos (p. ej., inhibidores del TNF-α, corticoides equivalentes a 15 mg de prednisona/día durante > 1 mes) o que tienen contactos cercanos con infección tuberculosa

  • 10 mm: pacientes con algunos factores de riesgo, como drogadictos por vía intravenosa, inmigrantes recientes de áreas con prevalencia elevada, residentes en situaciones de riesgo (p. ej., prisiones, asilos para individuos sin hogar), pacientes con algunas enfermedades específicas (p. ej., silicosis, insuficiencia renal, diabetes, cáncer de cabeza o cuello) y pacientes sometidos a gastrectomía o cirugía yeyunoileal

  • 15 mm: pacientes sin factores de riesgo (que no deben evaluarse)

Los resultados pueden ser falsos negativos, con mayor frecuencia en pacientes afebriles, infectados por HIV (sobre todo si el recuento de CD4+ es < 200 células/μL) o en individuos en mal estado general, muchos de los cuales no reaccionan a ninguna prueba cutánea (anergia). La anergia se puede deber a la presencia de anticuerpos inhibidores o a la movilización de un número desmedido de células T al sitio enfermo, lo que deja muy pocos linfocitos para desarrollar una reacción cutánea significativa. Pueden obtenerse resultados falsos positivos si los pacientes tienen infecciones por micobacterias no tuberculosas o han recibido la vacuna BCG. Sin embargo, el efecto de la vacuna BCG en la prueba de tuberculina se desvanece después de varios años; después de este tiempo, una prueba positiva es probable que sea debido a la infección por TBC.

IGRA

La sigla IGRA identifica una prueba en sangre que evalúa la liberación de interferón-γ por linfocitos expuestos in vitro a antígenos del bacilo tuberculoso. Aunque los resultados de la prueba IGRA no siempre coinciden con los de la PCT, parecen ser igual de sensibles y específicos en las investigaciones de contacto. Debe destacarse que estas pruebas suelen ser negativas en pacientes con infección tuberculosa de larga data. En la actualidad, se realizan estudios a largo plazo para determinar si los pacientes con PCT positiva y prueba de liberación de interferón-γ negativa (en particular inmunodeficientes) presentan un riesgo bajo de reactivación.

Pronóstico

En los pacientes inmunocompetentes con TBC pulmonar susceptible a todos los fármacos, incluso con la enfermedad grave con cavidades grandes, la terapia adecuada suele ser curativa si se instituye y se completa. No obstante, la TBC causa la muerte o contribuye a ésta en alrededor del 10% de los casos, con frecuencia en individuos debilitados debido a otras razones. La TBC generalizada y la meningitis tuberculosa pueden ser fatales en hasta el 25% de los pacientes aunque se instituya el tratamiento óptimo.

La TBC es mucho más agresiva en pacientes inmunocomprometidos y, si no se trata apropiada y agresivamente, puede causar la muerte en tan sólo 2 meses desde la presentación inicial del paciente, especialmente con cepas multirresistentes. Sin embargo, con la terapia antirretroviral eficaz (y el tratamiento antituberculoso apropiado), el pronóstico de los pacientes inmunodeficientes, incluso con TBC multirresistente, puede ser semejante al de los inmunocompetentes. Pueden esperarse pronósticos más desfavorables en pacientes con TBC superresistentes, porque hay muy pocos fármacos eficaces.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con TBC no complicada y todos aquellos con enfermedades que complican a la TBC (p. ej., sida, hepatitis, diabetes), reacciones adversas a fármacos o resistencia a fármacos deben derivarse a un especialista en TBC. (Véase también la Joint Statement de la American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, y de la Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis). La mayoría de los pacientes con TBC pueden ser tratados como pacientes ambulatorios, con instrucciones sobre cómo prevenir la transmisión que incluyan

  • Permanecer en el hogar

  • Evitar visitantes (excepto los miembros de la familia ya expuestos)

  • Cubrirse la boca al toser con un pañuelo de papel o el codo

La indicación del uso de máscaras de cirujano en los pacientes tuberculosos es estigmatizante y no se recomienda en general a los individuos que cooperan. Las precauciones son necesarias hasta que el tratamiento farmacológico haya logrado que el paciente sea suficientemente no contagioso. Para los pacientes con TBC con sensibilidad probada a los medicamentos o con TBC multirresistente, las precauciones se mantienen hasta que se observe una respuesta clínica a la terapia (generalmente, 1 a 2 semanas). Sin embargo, para la TBC superresistente, la respuesta al tratamiento puede ser más lenta y las consecuencias de la transmisión aún mayores, por lo cual se necesita una respuesta más convincente a la terapia (p. ej., una conversión de la baciloscopia o del cultivo) para interrumpir las medidas de precaución.

Hospitalización

Las principales indicaciones de internación son las siguientes

  • Enfermedad grave concomitante

  • Necesidad de procedimientos de diagnóstico

  • Aspectos sociales (p. ej., personas sin vivienda)

  • Necesidad de aislamiento respiratorio, como en congregaciones donde individuos aún no expuestos se encontrarían habitualmente con el paciente (importante especialmente si no puede asegurarse un tratamiento eficaz)

En un principio, todos los pacientes internados deben mantenerse en aislamiento respiratorio, idealmente en una habitación con presión negativa donde se realicen entre 6 y 12 cambios de aire por hora. Toda persona que ingrese en el cuarto debe usar un respirador (no una máscara) adaptado apropiadamente y autorizado por el National Institute for Occupational Safety and Health (Instituto Nacional Estadounidense para la Seguridad y Salud Ocupacional) (N-95 o superior). Dado que el riesgo de exposición de otros pacientes internados es elevado, a pesar de que los pacientes que reciben un tratamiento eficaz dejan de ser contagiosos antes de que la baciloscopia se haga negativa, la suspensión del aislamiento respiratorio en general requiere 3 muestras de esputo con resultados negativos durante 2 días, que incluya uno obtenido temprano a la mañana.

Perlas y errores

  • En los hospitales y clínicas, el mayor riesgo de transmisión de la tuberculosis es a partir de los pacientes que tienen TBC sin diagnosticar o con resistencia a fármacos no identificada y que reciben tratamiento inadecuado, no de los pacientes con TBC diagnosticada y que reciben un tratamiento eficaz.

Consideraciones de salud pública

Para mejorar la obediencia terapéutica, asegurar la curación y limitar la transmisión y el desarrollo de cepas resistentes, los programas de salud pública deben controlar estrechamente el plan terapéutico, incluso aunque el paciente esté bajo la atención de un médico particular. Las instituciones públicas sanitarias ofrecen a los pacientes con TBC la posibilidad de someterse a pruebas cutáneas y radiografías de tórax y de recibir fármacos gratuitamente, lo que reduce las barreras contra el acceso al tratamiento.

El manejo óptimo de los pacientes requiere una supervisión cada vez mayor por parte del personal de salud pública, que debe ser testigo del consumo de cada dosis de cada fármaco, estrategia denominada terapia bajo observación directa. Esta estrategia aumenta del 61 al 86% la probabilidad de completar el tratamiento (91% en el caso de la terapia de observación directa mejorada, que agrega incentivos y refuerzos positivos, vales para el transporte, guarderías, asistentes sociales y alimentos). La terapia bajo observación directa es importante, especialmente

  • En los niños y los adolescentes

  • En los pacientes con infección por HIV, enfermedades psiquiátricas o drogadicción

  • Después de un fracaso terapéutico, una recidiva o el desarrollo de resistencia a fármacos

En algunos programas se ofrece el autotratamiento selectivo a pacientes comprometidos con la terapia. Idealmente, se usan preparaciones farmacológicas combinadas con dosis fijas para evitar el riesgo de monoterapia, capaz de inducir resistencia. Se propuso el uso de dispositivos de monitoreo mecánico para mejorar el cumplimiento del autotratamiento selectivo.

Los departamentos de salud pública suelen enviar profesionales al domicilio para identificar potenciales impedimentos del tratamiento (p. ej., pobreza extrema, vivienda inestable, problemas en el cuidado de los niños, alcoholismo, enfermedad mental), para detectar casos activos y para evaluar a los contactos cercanos. Estos últimos son personas que comparten el mismo espacio durante períodos prolongados, típicamente compañeros de cuarto o de vivienda, aunque también pueden ser personas que trabajan, estudian o concurren a sitios recreativos juntas. La duración precisa y el grado de contacto que expone al riesgo varían porque los mismos pacientes con TBC pueden presentar diferentes grados de capacidad de contagio. En los pacientes muy contagiosos, como en los casos en que varios miembros de la familia están infectados o tienen pruebas cutáneas positivas, o incluso en el caso de contactos relativamente casuales (p. ej., pasajeros que toman siempre el mismo autobús), deben pedirse pruebas cutáneas y buscar la infección latente en todos los contactos (ver Tuberculosis (TBC) : Pruebas de cribado). Los pacientes que no infectan a sus contactos cercanos tienen pocas probabilidades de infectar a contactos casuales.

Fármacos de primera elección

Los fármacos de primera elección son la isoniacida (INH), la rifampicina (RIF), la piracinamida (PZA) y el etambutol (EMB), que se administran en forma conjunta como tratamiento inicial (para conocer los regímenes y las dosis, ver Tuberculosis (TBC) : Regímenes terapéuticos y Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección*).

Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección*

Fármaco

Adultos o niños

Diaria

1 vez a la semana

2 veces a la semana

3 veces a la semana

Isoniacida

Adultos (máxima)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Niños (máxima)

10–20 mg/kg (300 mg)

N/A

20–40 mg/kg (900 mg)

N/A

Rifampicina

Adultos (máxima)

10 mg/kg (600 mg)

N/A

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Niños (máxima)

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

Rifabutina

Adultos (máxima)

5 mg/kg (300 mg)

N/A

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Niños

10–20 mg/kg (300 mg)

N/A

10–20 mg/kg (300 mg)

10–20 mg/kg (600 mg)

Rifapentina

Adultos

N/A

10 mg/kg (600 mg)

N/A

N/A

Niños

N/A

N/A

N/A

N/A

Piracinamida

Adultos (comprimidos enteros):

40–55 kg

1 g

N/A

2 g

1,5 g

56–75 kg

1,5 g

N/A

3 g

2,5 g

76 kg§

2 g

N/A

4 g

3 g

Niños (máxima)

15–30 mg/kg (2 g)

N/A

50 mg/kg (2 g)

N/A

Etambutol

Adultos (comprimidos enteros):

40–55 kg

800 mg

N/A

2.000 mg

1.200 mg

56–75 kg

1.200 mg

N/A

2.800 mg

2.000 mg

76 kg§

1.600 mg

N/A

4.000 mg

2.400 mg

Niños (máxima)

15–20 mg/kg (1 g)

N/A

50 mg/kg (2,5 g)

N/A

*Los regímenes específicos se describen en el texto.

La dosis diaria puede administrarse 5 o 7 días por semana. Todos los regímenes que usen dosis < 7 días/semana deben supervisarse con terapia de observación directa.

Sólo en la fase de continuación.

§Dosis máxima.

N/A = no aplicable.

La INH se administra por vía oral 1 vez al día, penetra en los tejidos (incluso en el líquido cefalorraquídeo, LCR) en forma adecuada y es muy eficaz como bactericida. Sigue siendo el fármaco más útil y más barato para el tratamiento de la TBC. Décadas de uso descontrolado (a menudo como monoterapia) en muchos países (en especial de Asia oriental) han hecho que aumentara significativa el porcentaje de cepas resistentes. En los Estados Unidos, alrededor del 10% de las cepas aisladas es resistente a la INH.

Las reacciones adversas asociadas con la INH son exantema, fiebre y, rara vez, anemia y agranulocitosis. La INH promueve un aumento transitorio y asintomático de las aminotransferasas en hasta el 20% de los pacientes y hepatitis clínica (en general reversible) en alrededor de 1/1.000 individuos. La hepatitis clínica ocurre con mayor frecuencia, en pacientes > 35 años, alcohólicos, puérperas y pacientes con hepatopatía crónica. No se recomienda la evaluación mensual de la función hepática, salvo que los pacientes tengan factores de riesgo para hepatopatía. Los pacientes con cansancio crónico de causa desconocida, anorexia, náuseas, vómitos o ictericia pueden tener hepatotoxicidad, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento y obtener evaluaciones de la función hepática. En los pacientes con síntomas y elevación significativa de alguna aminotransferasa (o elevación > 5 veces el valor normal, asintomática), se diagnostica hepatotoxicidad y se suspende la INH. Una vez normalizada la concentración de aminotransferasas y desaparecidos los síntomas, los pacientes pueden iniciar sin inconvenientes una prueba con media dosis durante 2 o 3 días. Si toleran esta dosis (típicamente alrededor de la mitad de los pacientes la tolera), puede restablecerse la dosis completa con control estricto de la reaparición de síntomas y el deterioro de la función hepática. Si el paciente recibe INH, RIF y PZA, deben suspenderse todos los fármacos y realizar la prueba con la mitad de la dosis de cada fármaco por separado. La INH o la PZA es la causa más probable de la hepatotoxicidad, no así la RIF. Los pacientes con deficiencia de piridoxina (vitamina B6) inducida por INH pueden presentar una neuropatía periférica, sobre todo mujeres embarazadas o que amamantan, desnutridos, pacientes con diabetes mellitus o infección por HIV, alcohólicos, individuos con cáncer o uremia y ancianos. La administración de entre 25 y 50 mg de piridoxina 1 vez al día puede prevenir esta complicación, aunque esta medida no suele ser necesaria en los niños y los adultos jóvenes. La INH retrasa la metabolización hepática de la fenitoína y requiere una reducción de la dosis. También puede desencadenar una reacción violenta ante el consumo de disulfiram, usado ocasionalmente para el alcoholismo. Este fármaco es seguro durante el embarazo.

La RIF se administra por vía oral, es bactericida, se absorbe en forma adecuada, penetra bien en las células y el LCR y actúa rápidamente. También elimina los microorganismos en estado de latencia dentro de los macrófagos o de las lesiones caseosas, que son los responsables de las recidivas tardías. Por lo tanto, la RIF debe indicarse durante todo el tratamiento. Los efectos adversos incluyen ictericia colestásica (infrecuente), fiebre, trombocitopenia e insuficiencia suprarrenal. La RIF tiene un menor riesgo de hepatotoxicidad que la INH. Al administrar RIF deben tenerse en cuenta las interacciones con otros fármacos. interactúa con muchos medicamentos, ya que acelera el metabolismo de los anticoagulantes, los anticonceptivos orales, los corticoides, la digoxina, los hipoglucemiantes orales, la metadona y muchos otros fármacos. Las interacciones entre las rifampicinas y muchos antirretrovirales son bastante complejas y su uso combinado requiere experiencia específica. La RIF es segura durante el embarazo.

Se desarrollaron las siguientes nuevas rifampicinas para situaciones especiales:

  • La rifabutina se emplea en pacientes que consumen otros fármacos (en particular antirretrovirales) que interactúan de manera inaceptable con la RIF. Su acción es similar a la de la RIF, pero afecta menos el metabolismo de otros fármacos. Cuando se administra con claritromicina o fluconazol, la rifabutina se ha asociado con uveítis.

  • La rifapentina se administra 1 vez a la semana (ver Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección*), pero está contraindicada en los niños y en los pacientes con HIV (debido a las tasas de fracaso terapéutico inaceptables), así como también en la TBC extrapulmonar. También se utiliza en un régimen de 12 dosis, una vez a la semana, en una terapia observada combinada con INH para la profilaxis de la TBC. Esta combinación profiláctica no está recomendado para niños < 2 años, pacientes infectados por HIV que reciben tratamiento antirretroviral, mujeres embarazadas o mujeres que esperan tener un embarazo durante el tratamiento, porque la seguridad en estos grupos es desconocida.

La PZA es un bactericida que se consume por vía oral. Cuando se administra durante el tratamiento intensivo inicial de 2 meses de duración, acorta la duración de la terapia a 6 meses y previene el desarrollo de resistencia a la RIF.

Sus efectos adversos principales son malestar digestivo y hepatitis. Con frecuencia causa hiperuricemia, que en general es leve y sólo rara vez induce el desarrollo de gota. La PZA se usa comúnmente durante el embarazo, pero su seguridad no se ha confirmado.

El EMB se administra por vía oral y es el fármaco de primera elección mejor tolerado. Su principal toxicidad es la neuritis óptica, frecuente en dosis más elevadas (p. ej., 25 mg/kg) y en pacientes con compromiso de la función renal. Los pacientes con neuritis óptica manifiestan una incapacidad inicial de distinguir el azul del verde, seguida de una disminución de la agudeza visual. Dado que ambos síntomas se revierten si se detectan tempranamente, los pacientes deben someterse a una evaluación basal de la agudeza visual y la visión en colores y se les debe preguntar todos los meses si notaron cambios en su visión. En los pacientes que toman EMB durante > 2 meses o en dosis superiores a las indicadas en la tabla anterior se deben evaluar mensualmente la agudeza visual y la visión de los colores. Se justifica la implementación de otras medidas preventivas en presencia de limitaciones por el lenguaje o barreras culturales. Debido a razones similares, suele evitarse el EMB en los niños pequeños, que no pueden leer los optómetros para evaluar la agudeza visual, aunque puede indicarse si se considera necesario debido a resistencia o a tolerancia a otros fármacos. En caso de que se desarrolle neuritis óptica, el EMB se reemplaza por otro medicamento. Este fármaco puede administrarse con seguridad durante el embarazo. La resistencia al EMB es menos frecuente que aquella a otros fármacos de primera elección.

Fármacos de segunda elección

Otros antibióticos son activos contra TBC y se usan sobre todo en pacientes con TBC multirresistente a fármacos o que no toleran los medicamentos considerados de primera elección. Las 2 clases más importantes son los aminoglucósidos (y el fármaco polipeptídico estrechamente relacionado, capreomicina) y las fluoroquinolonas; los aminoglucósidos están disponibles solamente para uso parenteral.

La estreptomicina, que una vez fue el aminoglucósido empleado con mayor frecuencia, es muy eficaz y actúa como bactericida. La resistencia a este fármaco aún es relativamente infrecuente en los Estados Unidos, pero es más común en el resto del mundo. La penetración en el LCR es escasa y no debe indicarse la administración intratecal si se cuenta con otros fármacos eficaces.

Los efectos adversos relacionados con la dosis abarcan lesión tubular renal, lesión vestibular y ototoxicidad. La dosis es de aproximadamente 15 mg/kg por vía intramuscular. La dosis máxima es generalmente de 1 g en adultos, que se reduce a 0,75 g [10 mg/kg] en individuos 60 años. Con el fin de reducir los efectos adversos relacionados con la dosis, suele indicarse solamente 5 días a la semana durante hasta 2 meses. Luego, si se considera necesario, el fármaco puede administrarse 2 veces a la semana durante otros 2 meses . En los pacientes con insuficiencia renal, la frecuencia de la dosis debe reducirse (p. ej., entre 12 y 15 mg/kg/dosis 2 o 3 veces a la semana). Deben realizarse controles con evaluaciones apropiadas del equilibrio, la audición y la concentración sérica de creatinina. Entre las reacciones alérgicas, cabe citar el exantema, la fiebre, la agranulocitosis y la enfermedad del suero. A menudo, la inyección provoca eritema y parestesias periorales, que desaparecen rápidamente. La estreptomicina está contraindicada durante el embarazo porque puede causar toxicidad vestibular y ototoxicidad en el feto.

La kanamicina y la amikacina pueden mantener su eficacia aunque se desarrolle resistencia a la estreptomicina. Sus toxicidades renales y neurológicas son similares a las de la estreptomicina. La kanamicina es el fármaco inyectable más utilizado para la TBC resistente a fármacos.

La capreomicina, un bactericida no aminoglucósido relacionado que se administra por vía parenteral, presenta dosificaciones, niveles de eficacia y efectos adversos semejantes a los de los aminoglucósidos. El fármaco es importante en caso de TBC multirresistente porque las cepas resistentes a la estreptomicina suelen ser susceptibles a la capreomicina y, además, se tolera un poco mejor que los aminoglucósidos cuando se requiere su administración durante un período prolongado.

Algunas fluoroquinolonas (levofloxacina, moxifloxacina) son los fármacos más activos y seguros contra la TBC después de la INH y la RIF, pero no se consideran de primera elección en la TBC susceptible a INH y RIF. El moxifloxacina parece ser tan activo como la INH cuando se administra junto con RIF.

Otros fármacos de segunda elección son la etionamida, la cicloserina y el ácido paraaminosalicílico (PAS). Son menos eficaces y más tóxicos que los de primera elección, pero son fundamentales para el tratamiento de la TBC multirresistente a fármacos.

La bedaquilina, el delamanid y el sutezolid son nuevos fármacos contra la tuberculosis que se reservan en general para la TBC altamente resistente (las indicaciones exactas aún no están completamente definidas) o para pacientes que no pueden tolerar otros fármacos de segunda línea.

Resistencia farmacológica

La resistencia a los medicamentos se desarrolla a través de mutaciones genéticas espontáneas. El tratamiento incompleto, errático o con un solo fármaco selecciona a estos microorganismos resistentes. Una vez que una cepa resistente a un fármaco se desarrolla y prolifera, puede adquirir resistencia a otros fármacos a través del mismo proceso. De esta forma, el microorganismo puede llegar a ser resistentes a múltiples antibióticos en varios pasos.

La TBC multirresistente a fármacos es resistente a INH y RIF, con o sin resistencia a otros fármacos. Se informaron varios brotes de TBC multirresistente y su incidencia global está en aumento. La OMS estima que ocurrieron 220.000 a 440.000 nuevos casos en el mundo en 2011. En ciertas partes del mundo, donde la evaluación de la resistencia es inadecuada o no está disponible, muchos pacientes que no responden a la terapia de primera elección pueden tener TBC multirresistente no reconocida. La resistencia a múltiples fármacos afecta en forma negativa el control de la TBC, dado que los tratamientos alternativos son más prolongados y utilizan fármacos de segunda elección menos eficaces, más tóxicos y más costosos.

La tuberculosis pre-superresistente a fármacos es la tuberculosis con resistencia a múltiples fármacos más resistencia a una fluoroquinolona o un fármaco inyectable, pero no a ambos.

La TBC superresistente a fármacos extiende el perfil de resistencia de la TBC multirresistente para incluir a las fluoroquinolonas y al menos a un fármaco de administración parenteral (p. ej., estreptomicina, amikacina, kanamicina, capreomicina). Esta resistencia adicional tiene consecuencias terapéuticas nefastas. Aunque algunos pacientes con TBC superresistente pueden curarse, la tasa de mortalidad es más alta y el resultado depende del número de fármacos restantes, así como de la magnitud de la destrucción pulmonar causada por el bacilo. La cirugía para extirpar áreas localizadas de tejido pulmonar necrótico es importante en el tratamiento de casos avanzados de TBC multi o superresistente, pero no está ampliamente disponible en las zonas con alta prevalencia de resistencia.

Las cepas resistentes pueden transmitirse de persona a persona. Una persona que está infectada con una cepa resistente a los medicamentos que le transmitió otra persona se dice que tiene resistencia primaria. Un poco más de la mitad de todos los casos de TBC resistente no ha sido tratado antes, probablemente debido a la transmisión de (o a menudo la reinfección con) cepas multirresistentes o superresistentes. La transmisión ilimitada de cepas resistentes a fármacos en ámbitos donde conviven muchos individuos, como hospitales, clínicas, prisiones, asilos y campamentos de refugiados, representa una barrera importante contra el control mundial de la resistencia farmacológica.

Existen varios fármacos antituberculosos nuevos que pueden ser activos contra las cepas resistentes y se encuentran en fase preclínica o clínica de investigación, pero no estarán disponibles hasta dentro de varios años. Asimismo, salvo que se refuercen los programas terapéuticos (p. ej., mediante la supervisión estricta de cada dosis y el mejor acceso a los cultivos y las pruebas de susceptibilidad), lo más probable es que surja resistencia progresiva a los fármacos nuevos.

El tratamiento exitoso de la TBC resistente depende del uso de múltiples fármacos activos simultáneamente, de manera que cualquier resistencia a un medicamento es contrarrestada por los efectos de un segundo, tercero o cuarto fármaco. Además, todas las drogas del régimen deben tomarse escrupulosamente durante un período prolongado. Cualquier falla en la adherencia puede conducir a la aparición de otra resistencia y/o al fracaso del tratamiento.

Los nuevos medicamentos antituberculosos bedaquilina, delamanid y sutezolid son activos frente a cepas resistentes, y pueden ayudar a controlar la epidemia de la TBC resistente. Sin embargo, el éxito seguirá dependiendo de los fuertes esfuerzos mundiales para diagnosticar la tuberculosis en forma temprana, dar a los pacientes el tratamiento adecuado, y supervisar el cumplimiento de cada dosis (DOT).

Regímenes terapéuticos

El tratamiento de todos los pacientes con TBC de reciente comienzo no sujetos a tratamiento debe constar de

  • Una fase intensiva inicial de 2 meses de duración

  • Una fase de continuación de 4 a 7 meses de duración

La fase intensiva inicial se realiza con 4 antibióticos: INH, RIF, PZA y EMB (ver Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección* para conocer la dosificación). Estos fármacos pueden administrarse 1 vez al día durante esta fase o por 2 semanas, para luego cambiar a 2 o 3 veces a la semana durante 6 semanas adicionales. La administración intermitente (en general con dosis más altas) suele ser satisfactoria debido al crecimiento lento de los bacilos tuberculosos y al efecto residual de los antibióticos sobre el crecimiento (el crecimiento bacteriano suele retrasarse durante bastante tiempo aunque el nivel de antibióticos se encuentre por debajo de la concentración inhibidora mínima). No obstante, se recomienda la terapia cotidiana en los pacientes con TBC multirresistente a fármacos o con coinfección por HIV. Pueden administrarse regímenes con dosis menos frecuentes en forma de terapia bajo observación directa, porque cada dosis es muy importante.

Transcurridos 2 meses de tratamiento intensivo con 4 fármacos, suelen suspenderse la PZA y el EMB, aunque esto depende del patrón de susceptibilidad de la cepa original.

La fase de continuación se basa en los resultados de la prueba de susceptibilidad en las muestras iniciales (si se dispone de estos resultados), del hallazgo de una lesión cavitaria en la radiografía de tórax inicial y de los resultados de los cultivos obtenidos a los 2 meses. Los resultados positivos a los 2 meses indican que se requiere un tratamiento más prolongado. Independientemente de los resultados de la radiografía de tórax, si tanto el cultivo como el frotis son negativos o si el frotis es positivo y la radiografía de tórax no revela cavitaciones, debe continuarse el tratamiento con INH y RIF durante 4 meses más (6 meses en total). Si la radiografía muestra una cavitación y el cultivo o el frotis son positivos, la INH y la RIF se continúan durante 7 meses más (9 meses en total). Con cualquiera de los regímenes, el EMB se suele suspender si el cultivo inicial no revela resistencia farmacológica. Los fármacos que constituyen la fase de continuación pueden administrarse 1 vez al día o, en pacientes HIV negativos, pueden administrarse 2 o 3 veces a la semana. Los pacientes con cultivo y frotis negativos a los 2 meses, sin cavitaciones en la radiografía de tórax y HIV negativos pueden recibir INH y rifapentina 1 vez a la semana. Los pacientes que tienen cultivos positivos después de 2 meses de tratamiento deben ser evaluados para determinar la causa. La evaluación para detectar la multirresistencia, una causa común, debe ser exhaustiva. Los médicos también deben buscar otras causas comunes (p. ej., la falta de adherencia, la enfermedad cavitaria extensa, la resistencia a los medicamentos, la mala absorción de los medicamentos).

Tanto en la fase inicial como en la de continuación, el paciente debe recibir un número total de dosis (que se calcula mediante la multiplicación del número de dosis a la semana por el número de semanas); de esta manera, si faltan dosis, puede extender seel tratamiento y no suspenderlo al final del período estipulado al principio.

El tratamiento de la TBC resistente a fármacos varía de acuerdo con el patrón de resistencia. En general, la TBC multirresistente requiere un tratamiento de 18 a 24 meses con un régimen que contenga 4 o 5 fármacos activos. La actividad presunta se basa en los resultados de las pruebas de susceptibilidad, un caso original conocido, la exposición previa a los medicamentos antituberculosos, o a patrones de susceptibilidad a fármacos en la comunidad. El régimen debe incluir todos los restantes fármacos de primera línea que sean activos (incluyendo PZA, si la cepa es susceptible), más un inyectable de segunda línea, una fluoroquinolona, y otros fármacos de segunda línea según sea necesario para lograr un régimen de 4 o 5 fármacos. El diseño de un régimen de tratamiento para la TBC superresistente se hace aún más difícil, a menudo requiere el uso de medicamentos no probados y altamente tóxicos como clofazimina y linezolid.

El manejo de los efectos adversos de estos regímenes prolongados y complejos es difícil. Se debe consultar a un especialista en TBC con experiencia en multirresistencia para que asista en el manejo de estos casos. El tratamiento estrictamente supervisado es esencial para evitar el desarrollo de resistencias adicionales debidas a la falta de cumplimiento de la terapia.

Otros tratamientos

A veces está indicada la resección quirúrgica de una cavidad tuberculosa persistente o de una región de tejido pulmonar necrótico. La principal indicación de este procedimiento es la persistencia de cultivos positivos con cepas multi o superresistentes de bacilos tuberculosos en pacientes que tienen una región pulmonar necrótica, en la cual los antibióticos no pueden penetrar. Otras indicaciones de resección incluyen hemoptisis incontrolable y estenosis bronquial.

A veces se administran corticoides cuando la inflamación provoca consecuencias mayores y en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda o infecciones en espacios cerrados, como meningitis y pericarditis. En los adultos y en los niños que pesan > 25 kg, pueden administrarse 12 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa cada 6 h, mientras que los niños que pesan < 25 kg deben recibir 8 mg. El tratamiento se continúa durante 2 a 3 semanas. Los corticoides indicados para tratar otros trastornos no aumentan el riesgo de complicaciones en los pacientes con TBC activa que reciben un régimen antituberculoso eficaz.

Pruebas de cribado

Las pruebas de cribado para identificar la infección tuberculosa latente consisten en PCT o pruebas de liberación de interferón-γ. Las indicaciones para solicitarlas son las siguientes

  • Contacto estrecho con una persona con TBC pulmonar activa

  • Evidencia radiológica de infección tuberculosa antigua

  • Factores de riesgo para la exposición a TBC (p. ej., personas que inmigraron hace menos de 5 años de áreas con riesgo elevado, pacientes indigentes, drogadictos por vía intravenosa, profesionales sanitarios específicos, como fisioterapeutas y profesionales que trabajan con poblaciones con alto riesgo)

  • Factores de riesgo para el desarrollo de TBC activa (p. ej., infección por HIV u otra inmunodeficiencia, gastrectomía, derivación yeyunoileal, silicosis, insuficiencia renal, diabetes, cáncer de cabeza o cuello, edad > 70 años)

  • Inmunosupresión terapéutica con corticoides, inhibidores del TNF o quimioterapia para el cáncer

En los Estados Unidos, la mayoría de los niños y otras personas sin factores de riesgo específicos para TBC no deben evaluarse para evitar reacciones falsas positivas.

Una PCT o una prueba de liberación de interferón-γ positiva (ver Tuberculosis (TBC) : Prueba cutánea para conocer los criterios) sugiere una infección latente. En los pacientes con alguna de estas pruebas positiva, deben buscarse otros factores de riesgo clínicos y epidemiológicos y solicitarse una radiografía de tórax que, en caso de revelar anomalías compatibles con TBC, debe conducir al médico a la realización de las pruebas mencionadas para detectar TBC activa, como examen microscópico y cultivo de una muestra de esputo. En el sitio web de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), pueden encontrarse normas actualizadas para la evaluación y el tratamiento de la infección tuberculosa latente (www.cdc.gov).

Reacción de refuerzo

Algunos pacientes expuestos al bacilo tuberculoso hace mucho tiempo, vacunados con BCG o infectados por micobacterias no tuberculosas pueden presentar reacciones negativas en la PCT o en la prueba de liberación de interferón-γ. No obstante, la PCT puede reforzar la inmunidad y otra evaluación realizada tan solo 1 semana después o hasta varios años más tarde puede ofrecer resultados positivos (reaccción de refuerzo). En consecuencia, en las personas que se evalúan regularmente (trabajadores sanitarios), la segunda prueba será positiva, lo que puede crear la falsa impresión de una infección reciente (con indicación consiguiente de evaluaciones adicionales y tratamientos). Si se indican pruebas recurrentes para detectar la infección latente, debe solicitarse una segunda PCT entre 1 y 4 semanas después de la primera para identificar una reacción de refuerzo (porque la conversión en ese intervalo breve es muy poco probable). La PCT subsiguiente se realiza e interpreta en la forma habitual.

Las nuevas pruebas de liberación de interferón-γ para detectar la TBC latente no requieren la inyección de antígenos y, en consecuencia, no causan reacción de refuerzo. Asimismo, no reciben influencias de reacciones de hipersensibilidad preexistentes generadas por la vacuna BCG o por la infección por micobacterias ambientales diferentes de M. kansasii, M. szulgai y M. marinum.

Tratamiento de la TBC latente

El tratamiento se indica sobre todo en

  • Personas con PCT que viró de negativa a positiva en los 2 años anteriores

  • Personas con cambios radiológicos compatibles con TBC antigua pero sin evidencias de TBC activa

Otras indicaciones para el tratamiento preventivo son

  • Personas que, si se infectaran, presentarían un riesgo elevado de desarrollar TBC activa (p. ej., infectados por HIV, con inmunodeficiencia inducida por fármacos)

  • Todo niño < 5 años que mantenga un contacto estrecho con una persona con frotis positivo para TBC, en forma independiente de si presenta conversión de la PCT

Otros individuos con resultado positivo incidental en una PCT o una prueba de liberación de interferón-γ pero sin estos factores de riesgo suelen tratarse con los fármacos indicados para la TBC latente, pero los médicos deben considerar los riesgos individuales de la toxicidad farmacológica y compararlos con los beneficios del tratamiento.

El tratamiento suele basarse en INH, salvo que se sospeche resistencia (p. ej., en caso de exposición a un paciente con resistencia a INH). La dosis de INH es de 300 mg 1 vez al día durante 9 meses en la mayoría de los adultos y 10 mg/kg durante 9 meses en los niños. Una alternativa para los pacientes resistentes o intolerantes a la INH es 600 mg de RIF 1 vez al día durante 4 meses. La terapia observada con INH más rifapentina, administradas una vez por semana durante 3 meses, también es eficaz.

Las principales limitaciones del tratamiento de la TBC latente son la hepatotoxicidad y el escaso cumplimiento. Cuando se indica para la TBC latente, la INH causa hepatitis clínica en 1/1.000 casos. La hepatitis suele revertirse si la INH se suspende de inmediato. Debe informarse a los pacientes bajo tratamiento de una infección latente que dejen de tomar el fármaco si presentan síntomas nuevos, en particular cansancio inexplicable, pérdida del apetito o náuseas. La hepatitis secundaria a RIF es menos frecuente que la asociada con INH, pero las interacciones farmacológicas son habituales. Sólo alrededor del 50% de los pacientes completa el tratamiento de 9 meses recomendado para la INH. El cumplimiento es mejor con 4 meses de RIF. Se considera que las consultas mensuales para controlar la aparición de síntomas y para estimular al paciente a que complete el tratamiento forman parte de una práctica clínica y de salud pública convencional apropiadas.

Prevención

Deben cumplirse las medidas preventivas generales (p. ej., permanecer en el domicilio, evitar los visitantes, cubrirse la boca al toser con un pañuelo de papel o la mano, ver Tuberculosis (TBC) : Tratamiento).

Vacunación

La vacuna BCG, fabricada a partir de una cepa atenuada de M. bovis , se administra a > 80% de los niños del mundo, sobre todo en países con prevalencia elevada de la enfermedad. La eficacia promedio global sólo alcanzaría el 50%. La BCG claramente reduce la incidencia de TBC extratorácica en los niños, en especial de meningitis, y puede prevenir la infección por TBC. Por lo tanto, se considera que vale la pena administrarla en regiones con alta prevalencia. La inmunización con BCG tiene pocas indicaciones en los Estados Unidos, salvo ante la exposición inevitable de un niño a un paciente con TBC contagiosa que no puede recibir tratamiento eficaz (por TBC pre-superresistente o superresistente a fármacos) y puede ser necesaria la vacunación de los trabajadores sanitarios no infectados expuestos regularmente a TBC multi o superresistente.

Si bien la vacuna BCG suele positivizar la PCT, la reacción suele ser de menor magnitud que la respuesta observada con la infección tuberculosa natural y suele desaparecer con mayor rapidez. La reacción de la PCT inducida por BCG rara vez es > 15 mm, y 15 años después de la aplicación de la vacuna raramente es > 10 mm. Los CDC recomiendan atribuir todas las reacciones de la PCT en niños vacunados con BCG a una infección tuberculosa (con la administración del tratamiento apropiado), porque la infección latente no tratada puede provocar complicaciones graves. Los resultados de IGRA no están influenciados por la vacunación con BCG, e idealmente deben utilizarse en pacientes que han recibido la vacuna para asegurar que la respuesta a PCT se debe a la infección por M. tuberculosis.

Poblaciones especiales

Niños

Los niños infectados con tuberculosis son más propensos que los adultos a desarrollar la enfermedad activa, que habitualmente se manifiesta como enfermedad extrapulmonar. La linfadenitis (escrófula) es la manifestación extrapulmonar más común , pero la TBC también puede afectar las vértebras (enfermedad de Pott), las epífisis altamente vasculares de los huesos largos, o el SNC y las meninges. La presentación clínica de la TBC activa en los niños varía, por lo que el diagnóstico es difícil. La mayoría de los niños presenta pocos síntomas, más allá de una tos estridente.

La obtención de una muestra para cultivo a menudo requiere una aspiración gástrica, la inducción de esputo, o un procedimiento más invasivo como el lavado broncoalveolar. El signo hallado con mayor frecuencia en la radiografía de tórax es la adenopatía hiliar, pero también pueden detectarse atelectasias segmentarias. Las adenopatías pueden agrandarse, incluso después de iniciada la quimioterapia, y provocar atelectasias lobulares, que en general se resuelven durante el tratamiento. La enfermedad cavitaria es menos frecuente que en los adultos, y la mayoría de los niños albergan muchos menos microorganismos y no contagian la enfermedad. Las estrategias de tratamiento son similares a las de los adultos, pero los medicamentos deben ser dosificado estrictamente de acuerdo con el peso del niño (ver Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección*).

Ancianos

La reactivación de la enfermedad puede comprometer todos los órganos, aunque los afectados con mayor frecuencia son los pulmones, el encéfalo, los riñones, los huesos largos, las vértebras o los ganglios linfáticos. La reactivación puede causar pocos síntomas y pasar inadvertida durante semanas o meses, lo que retrasaría la evaluación apropiada. El hallazgo frecuente de otras enfermedades en los ancianos complica aún más el diagnóstico. Independientemente de su edad, los residentes de hogares de ancianos con resultados negativos previos a PCT tienen riesgo de contraer la enfermedad debido a la transmisión reciente, que puede causar neumonía apical, del lóbulo medio o del lóbulo inferior, así como derrame pleural. La neumonía puede no reconocerse como TBC y persistir, además de diseminarse a otras personas, mientras se trata en forma errónea con antibióticos ineficaces de amplio espectro. En los Estados Unidos, la TBC miliar y la meningitis tuberculosa, que en el pasado se creía que afectaban sobre todo a niños pequeños, son más frecuentes en los ancianos.

Los riesgos y beneficios del tratamiento preventivo deben ser evaluados cuidadosamente antes de tratar a los ancianos. La INH causa hepatotoxicidad en hasta el 4 o el 5% de los pacientes > 65 años (en comparación con < 1% en los < 65 años). Por ello, la quimioprofilaxis generalmente se administra a las personas mayores sólo si la induración de la PCT aumenta 15 mm respecto de una reacción previa negativa. En los contactos cercanos de un paciente con TBC activa y en otros individuos con riesgo elevado y PCT o prueba de liberación de interferón-γ negativa, debe considerarse también la administración de tratamiento preventivo, salvo que esté contraindicado.

Pacientes infectados por HIV

La sensibilidad de la PCT suele ser baja en los pacientes inmunodeficientes, que pueden ser anérgicos. En algunos estudios, la prueba de liberación de interferón-γ parece lograr mejores resultados que la PCT en estos pacientes, aunque esta ventaja no se confirmó.

Entre el 5 y el 10% de los pacientes infectados por HIV con TBC latente desarrolla una TBC activa cada año, mientras que en los individuos inmunocompetentes esta infección se activa en el mismo porcentaje en toda la vida. A comienzos de la década de 1990, la mitad de los pacientes HIV positivos con TBC, no tratados o infectados por una cepa multirresistente moría tras una mediana de supervivencia de sólo 60 días. En la actualidad, la evolución mejoró un poco en los países desarrollados gracias al diagnóstico más temprano de TBC y a la implementación de la terapia antirretroviral, aunque la TBC en pacientes HIV positivos sigue siendo un problema grave. En los países en vías de desarrollo, la tasa de mortalidad continúa elevada en los pacientes con coinfección por HIV y TBC multi o superresistente.

La diseminación de los bacilos durante la infección primaria suele ser mucho más extensa en los pacientes HIV positivos. En consecuencia, un porcentaje más alto de los casos de TBC es extrapulmonar. Los tuberculomas (lesiones en masa en los pulmones o el SNC debidas a la TBC) son más frecuentes y destructivos. La infección por HIV disminuye la reacción inflamatoria y la cavitación de las lesiones pulmonares. Como consecuencia, la radiografía de tórax puede mostrar una neumonía inespecífica o incluso puede ser normal. La TBC con frotis negativo se detecta con mayor frecuencia en pacientes con coinfección por HIV. Debido a que es común la tuberculosis con baciloscopia negativa, la coinfección HIV-TBC a menudo se considera un estado de enfermedad paucibacilar.

La TBC puede desarrollarse en un período temprano del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) o ser su manifestación inicial. La diseminación hematógena en un paciente con infección por HIV causa una enfermedad grave, a menudo desconcertante, con síntomas de ambas infecciones. En los individuos con sida, el hallazgo de una infección micobacteriana asociada con un recuento de CD4 200/μL casi siempre confirma TBC. En cambio, en función de la probabilidad de la exposición al bacilo tuberculoso, una infección micobacteriana asociada con un recuento de CD4 < 50/μL suele ser secundaria al complejo M. avium (MAC-ver Otras infecciones micobacterianas semejantes a la tuberculosis). La infección con MAC no es contagiosa y, en pacientes infectados por HIV, afecta principalmente la sangre y la médula ósea, no los pulmones.

Los pacientes infectados por HIV que no fueron diagnosticados antes de la presentación con TBC deben recibir tratamiento contra micobacterias durante 2 semanas antes de comenzar la terapia antirretroviral, para disminuir el riesgo de desarrollar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS). En los pacientes infectados por HIV, la TBC suele responder bien a los regímenes habituales cuando la evaluación in vitro confirma la susceptibilidad a los fármacos. Sin embargo, en presencia de cepas multirresistentes, los resultados no son tan favorables porque los fármacos son más tóxicos y menos eficaces. El tratamiento de la TBC susceptible debe continuar entre 6 y 9 meses después de la negativización del cultivo de esputo, pero puede reducirse a 6 meses si 3 frotis de esputo previos al tratamiento son negativos, lo que sugiere una carga baja de microorganismos. En la actualidad, se recomienda la prolongación del tratamiento hasta 9 meses si el cultivo de esputo es positivo 2 meses después del tratamiento. Los pacientes infectados por HIV con pruebas de tuberculina 5 mm (o con pruebas de liberación de interferón-γ positivas) deben recibir quimioprofilaxis. Es importante consultar las pautas de tratamiento de la tuberculosis (CDC TB treatment guidelines) actuales.

Conceptos clave

  • La TBC causa una infección primaria, a menudo asintomática, seguida por una infección latente y, en unos pocos pacientes, una fase de enfermedad activa.

  • Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada por TBC, y unos 15 millones de personas tienen la enfermedad activa.

  • La enfermedad activa es mucho más probable en pacientes con alteraciones de la inmunidad, especialmente aquellos con infección por HIV.

  • Sospechar el diagnóstico a partir de los síntomas, los factores de riesgo, las pruebas de tuberculina y los ensayos de liberación de interferón-gamma; confirmar mediante análisis del esputo (baciloscopia y cultivo), pruebas de amplificación de los ácidos nucleicos, o ambos.

  • Tratar con múltiples fármacos durante varios meses.

  • La resistencia a los medicamentos es una preocupación importante y se incrementa por el incumplimiento del tratamiento, el uso de regímenes de medicamentos inapropiados, y las pruebas de sensibilidad inadecuadas.

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