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Endocrinología reproductiva femenina

Por Robert G. Brzyski, MD, PhD, The University of Texas Health Science Center at San Antonio ; Jennifer Knudtson, MD, University of Texas Health Science Center at San Antonio

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La interacción hormonal entre el hipotálamo, la glándula hipófisis anterior y los ovarios regula el aparato reproductor femenino. El hipotálamo secreta un pequeño péptido, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante. La GnRH regula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) en células especializadas (gonadotropas) en la glándula hipófisis anterior (véase ver figura El eje SNC-hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana y ver Generalidades del sistema endocrino : Hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH)). Estas hormonas son liberadas en cortos pulsos cada 1 a 4 horas. La LH y la FSH promueven la ovulación y estimulan la secreción de las hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y progesterona desde los ovarios.

Los estrógenos y la progesterona circulan por el torrente circulatorio casi totalmente unidos a las proteínas plasmáticas. Solo los estrógenos y la progesterona libres parecen ser biológicamente activas. Estimulan los órganos diana del aparato reproductor (p. ej., mamas, útero, vagina). En general inhiben, pero en ciertas situaciones (p. ej., en el momento de la ovulación) pueden estimular la secreción de gonadotropina.

El eje SNC-hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana

Las hormonas ováricas tienen efectos directos e indirectos sobre los tejidos (p. ej., huesos, piel, músculo). FSH =hormona foliculoestimulante; GnRH =hormona liberadora de gonadotropinas; LH =hormona luteinizante.

Pubertad

La pubertad es la secuencia de eventos en los que una niña adquiere las características físicas de adulta y capacidad para la reproducción. Los niveles de LH y FSH circulantes están elevados en el momento del nacimiento y caen al nivel basal a los pocos meses, y siguen bajos hasta la pubertad. Hasta ese momento, pocos cambios cualitativos ocurren en los órganos diana reproductores.

La edad de inicio de la pubertad y y el ritmo al cual se produce el desarrollo a través de las diferentes etapas están bajo la influencia de diversos factores. En los últimos 150 años, la edad de comienzo de la pubertad ha ido bajando, principalmente debido a las mejoras en la salud y la nutrición, pero esta tendencia se ha estabilizado. A menudo, la pubertad aparece antes que el promedio en las niñas moderadamente obesas y más tarde que en el promedio en las niñas de muy bajo peso y mal nutridas. Tales observaciones sugieren que un peso corporal crítico o una cierta cantidad de grasa son necesarios para la pubertad. Muchos otros factores pueden influir en el comienzo de la pubertad y la rapidez con que avanza. Por ejemplo, hay alguna evidencia de que la restricción del crecimiento intrauterino, especialmente cuando está seguido por sobrealimentación posnatal, puede contribuir a una aparición más temprana y un desarrollo más rápido de la pubertad. Aparece antes en las niñas cuyas madres maduraron antes y, por causas desconocidas, en niñas que viven en áreas urbanas o en las niñas ciegas. La edad de inicio de la pubertad también varía entre grupos étnicos (p. ej., tiende a ser más temprana en las personas de raza negra y los hispanos que en los asiáticos y los blancos no hispanos).

Los cambios físicos de la pubertad ocurren secuencialmente durante la adolescencia (véase ver figura Pubertad—cuando se desarrollan los caracteres sexuales femeninos). Los brotes mamarios (véase ver figura Representación de los estadios I a V de Tanner de la maduración mamaria humana) y la aceleración del crecimiento en general son los primeros cambios reconocidos. Luego aparece el vello púbico y axilar (véase ver figura Representación de los estadios I a V de Tanner del desarrollo del vello púbico en niñas), y el crecimiento se acelera. La menarca (el primer período menstrual) aparece unos 2 a 3 años después de que las mamas comienzan a crecer. Los ciclos menstruales suelen ser irregulares en la menarca y pueden tomar hasta 5 años para llegar a ser regulares. El crecimiento físico acelerado se ve limitado después de la menarca. El hábito corporal cambia y la pelvis y las caderas se ensanchan. La grasa corporal aumenta y se acumula en las caderas y los muslos.

Los mecanismos que inician la pubertad no son claros. Influencias centrales pueden inhibir la liberación de GnRH durante la niñez, luego se inicia su liberación, que induce la pubertad en la adolescencia temprana. Al principio de la pubertad, la liberación hipotalámica de GnRH se vuelve menos sensible a la inhibición por estrógenos y progesterona. El incremento resultante de GnRH liberada promueve la secreción de LH y FSH, que estimulan la producción de hormonas sexuales, principalmente estrógenos. Los estrógenos estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. El crecimiento del vello pubiano y axilar se ve estimulado por los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona (DHEA) y DHEA sulfato; la producción de estos andrógenos aumenta varios años antes de la pubertad en un proceso llamado adrenarca.

Pubertad—cuando se desarrollan los caracteres sexuales femeninos

Las barras indican los rangos normales.

Representación de los estadios I a V de Tanner de la maduración mamaria humana

Tomado de Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; con autorización.

Representación de los estadios I a V de Tanner del desarrollo del vello púbico en niñas

Tomado de Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; con autorización.

Desarrollo folicular ovárico

Una mujer nace con un número finito de precursores de los óvulos (células germinales). Las células germinales comienzan con oogonios primordiales que proliferan mediante mitosis en la cuarta semana de gestación. Durante el tercer mes de gestación, algunos oogonios comienzan la meiosis, lo que reduce el número de cromosomas a la mitad. Para el séptimo mes, todas las células germinales disponibles desarrollan un plano alrededor de células granulosas y forman los folículos primordiales, y son detenidas en su profase meiótica; estas células son ovocitos primarios. Después del cuarto mes de gestación, los oogonios (y luego los ovocitos) pasan por un proceso llamado atresia; finalmente, el 99,9% está involucrado. En las madres añosas, los ovocitos supervivientes detenidos tanto tiempo en la profase meiótica pueden ser responsables del aumento de la incidencia de embarazos genéticamente anormales.

La FSH induce el crecimiento folicular en los ovarios. En cada ciclo menstrual, 3 a 30 folículos son reclutados para un crecimiento acelerado. En general, en cada ciclo solo un folículo logra llegar a la ovulación. Este folículo dominante libera su ovocito en el momento de la ovulación y promueve la atresia de los otros folículos reclutados.

Ciclo menstrual

La menstruación es la eliminación periódica de sangre y endometrio esfacelado (colectivamente llamado menstruación o flujo menstrual) proveniente del útero, por la vagina. Es causada por el rápido descenso de la producción ovárica de progesterona y estrógeno que ocurre en cada ciclo en ausencia de un embarazo. La menstruación se produce durante toda la vida reproductiva de una mujer en ausencia de embarazo. La menopausia es la cesación permanente de las menstruaciones (ver Menopausia).

La duración promedio de las menstruaciones es de 5 (± 2) días. La pérdida de sangre por ciclo promedia unos 30 mL (rango normal, 13 a 80 mL) y en general es mayor en el segundo día. Una toalla higiénica saturada o un tampón absorben 5 a 15 mL. Por lo general, la sangre menstrual no coagula (a menos que el sangrado sea abundante), probablemente porque la fibrinólisis y otros factores inhiban la coagulación.

La mediana de duración del ciclo menstrual es de 28 días (usualmente, entre 25 y 36 días). En general, la variación y los intervalos intermenstruales son más largos en los años que siguen a la menarca e inmediatamente antes de la menopausia, cuando se produce la ovulación de forma menos regular. Los ciclos menstruales comienzan y terminan el primer día de la menstruación (día 1).

El ciclo menstrual puede ser dividido en fases, por lo general basado en el estado del ovario. El ovario pasa por las fases folicular (preovulatoria), ovulatoria y lútea (posovulatoria) (véase ver figura Cambios cíclicos idealizados en las gonadotropinas hipofisarias, el estradiol (E2), la progesterona (P) y el endometrio uterino durante un ciclo menstrual normal). El endometrio también tiene cambios cíclicos a través de las fases (ver Endometrio).

Fase folicular

Esta fase varía en longitud más que las otras. En la primera mitad de la fase folicular (fase folicular temprana), el evento principal es el crecimiento de los folículos reclutados. En este momento, los gonadotropos en la hipófisis anterior contienen poca LH y FSH, y la producción de estrógenos y progesterona es baja. Como resultado, la secreción global de FSH se incrementa ligeramente y estimula el crecimiento de los folículos reclutados. Además, los niveles de LH aumentan lentamente y comienzan 1 o 2 días después de la elevación de la FSH. Los folículos ováricos reclutados incrementan la producción de estradiol; el estradiol estimula la síntesis de LH y FSH, pero inhibe su secreción.

Durante la segunda mitad de la fase folicular (fase folicular tardía), el folículo seleccionado para la ovulación madura y acumula células de la granulosa que secretan hormonas; su antro se agranda con líquido folicular y alcanza los 18 a 20 mm antes de la ovulación. Los niveles de FSH disminuyen; los niveles de LH se ven menos afectados. Los niveles de FSH y de LH divergen parcialmente porque el estradiol inhibe la secreción de FSH más que la secreción de LH. Además, los folículos en desarrollo producen la hormona inhibina, que inhibe la secreción de FSH pero no la de LH. Otros factores que contribuyen pueden incluir vidas medias diferentes (20 a 30 min para la LH; 2 a 3 horas para la FSH) y otros factores desconocidos. Los niveles de estrógenos, especialmente el estradiol, aumentan de manera exponencial.

Fase ovulatoria

Se produce la ovulación (liberación del huevo). En general, los niveles de estradiol se elevan cuando comienza la fase ovulatoria. Los niveles de progesterona también comienzan a aumentar. La LH almacenada es liberada en cantidades masivas (oleada de LH), en general 36 a 48 h, con un menor incremento de FSH. La oleada de LH ocurre porque en este momento los niveles elevados de estradiol disparan la secreción de LH por los gonadotropos (retroalimentación positiva). La oleada de LH también es estimulada por la GnRH y por la progesterona. Durante esta oleada de LH, los niveles de estradiol disminuyen, pero los de progesterona siguen aumentando. La oleada de LH estimula las enzimas para iniciar la degradación de la pared del folículo y liberar el ahora maduro óvulo dentro de las 16 a 32 horas. La oleada de LH también dispara la culminación de la primera división meiótica del ovocito dentro de las 36 horas.

Fase lútea

El folículo dominante se transforma en cuerpo lúteo luego de la liberación del óvulo. La longitud de esta fase es más constante (promedia unos 14 días), después de la cual, en ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo se degrada. El cuerpo lúteo secreta principalmente progesterona en cantidades crecientes, y alcanza un pico de 25 mg/día 6 a 8 días después de la ovulación. La progesterona estimula el desarrollo del endometrio secretor, que es necesario para la implantación del embrión. Como la progesterona es termógena, la temperatura basal del cuerpo aumenta 0,5° C durante esta fase. Como los niveles circulantes de estradiol, progesterona e inhibina son más altos durante la mayor parte del cuerpo lúteo, los niveles de LH y FSH disminuyen. Cuando no se produce el embarazo, los niveles de estradiol y progesterona disminuyen al final de esta fase, y el cuerpo lúteo degenera en el cuerpo albicans.

Si se produce la implantación, el cuerpo lúteo no se degenera, sino que permanece funcional en la gestación inicial, apoyado por la gonadotropina coriónica humana producida por el embrión en desarrollo.

Cambios cíclicos idealizados en las gonadotropinas hipofisarias, el estradiol (E2), la progesterona (P) y el endometrio uterino durante un ciclo menstrual normal

Los días de sangrado menstrual están indicados como M. FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante. (Adaptado de Rebar RW: Normal physiology of the reproductive system. En Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, noviembre1982. Copyright 1982 American Association for Clinical Chemistry; con autorización.)

Cambios cíclicos en otros órganos reproductores

Endometrio

El endometrio, formado por glándulas y estroma, tiene un plano basal, uno intermedio de esponjosa y un plano compacto de células epiteliales que tapizan la cavidad uterina. Juntos, los planos esponjoso y epitelial forman la capa funcional, un plano transitorio que se esfacela durante la menstruación.

Durante el ciclo menstrual, el ciclo endometrial atraviesa sus propias fases: menstrual, proliferativa y secretora. Después de la menstruación, el endometrio habitualmente es delgado con un estroma denso y fino, glándulas tubulares lineales rectas, cubiertas por un epitelio cilíndrico bajo. A medida que aumentan los niveles de estradiol, la capa basal intacta regenera el endometrio hasta su espesor máximo al final de la fase ovárica folicular (fase proliferativa del ciclo endometrial). La mucosa se engrosa y las glándulas se alargan y se enrollan, haciéndose tortuosas. La ovulación se produce al comienzo de la fase secretora del ciclo endometrial. Durante la fase lútea ovárica, la progesterona estimula las glándulas endometriales para que se dilaten, se llenen de glucógeno y se vuelvan secretoras mientras la vascularización del estroma aumenta. A medida que los niveles de estradiol y progesterona disminuyen al final de la fase lútea/secretoria, el estroma se torna edematoso y el endometrio y los vasos sanguíneos se necrosan, lo que produce el sangrado y el flujo menstrual (fase menstrual del ciclo endometrial). La actividad fibrinolítica del endometrio disminuye los coágulos en la sangre menstrual.

Como los cambios histológicos son específicos de la fase del ciclo menstrual, la fase del ciclo y la respuesta tisular a las hormonas sexuales pueden determinarse con precisión mediante una biopsia endometrial.

Cuello uterino

El cuello del útero actúa como una barrera que limita el acceso a la cavidad uterina. Durante la fase folicular, el aumento de los niveles de estradiol incrementan la vascularización y el edema cervical, y la cantidad del moco, la elastoy cloruro de potasio). El orificio cervical se abre ligeramente y se llena de moco en el momento de la ovulación. Durante la fase lútea, los niveles elevados de progesterona hacen que el moco cervical sea más espeso y menos elástico, disminuyendo el éxito del transporte espermático. La fase del ciclo menstrual puede a veces identificarse mediante el examen microscópico del moco cervical secado sobre un portaobjetos; la arborización en hojas de helecho indica un aumento de las sales en el moco cervical. La arborización en hojas de helecho se hace más promiente justo antes de la ovulación, cuando losniveles de estrógenos son altos; es mínima o no está presente durante la fase lútea. La filancia (spinnbarkeit) o la capacidad de estiramiento (elasticidad) del moco, aumenta a medida que se incrementan los niveles de estrógenos (p. ej., justo antes de la ovulación); este cambio se puede utilizar para identificar la fase periovulatoria (fértil) del ciclo menstrual.

Vagina

Al principio de la fase folicular, cuando los niveles de estradiol son bajos, el epitelio vaginal es fino y pálido. Al final de la fase folicular, a medida que los niveles de estradiol aumentan, las células pavimentosas maduran y se cornifican, provocando un aumento del espesor del epitelio. Durante la fase lútea, el número de células intermedias aumenta, y el número de leucocitos y la cantidad de restos celulares se incrementa a medida que las células pavimentosas maduras se descaman.

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