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Cáncer de mama

Por Mary Ann Kosir, MD, Professor of Surgery and Oncology, Wayne State University School of Medicine, Karmanos Cancer Center

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El cáncer de mama a menudo compromete las células glandulares mamarias en los conductos y los lóbulos. La mayoría de las pacientes son mujeres y presentan una tumoración asintomática descubierta durante el examen mamario o en una mamografía de cribado. El diagnóstico se confirma mediante biopsia. En general, el tratamiento incluye extirpación, a menudo con radioterapia, con o sin quimioterapia adyuvante u hormonoterapia.

Alrededor de 232.000 nuevos casos de cáncer de mama invasor se diagnostican cada año y se esperan cerca de 40.000 muertes por esta causa en 2013. Además, se esperan unos 64.000 nuevos casos de cáncer de mama in situ en 2013. El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte en mujeres (después del cáncer de pulmón) El cáncer de mama masculino representa < 1% del total de casos; en los hombres, las manifestaciones, el diagnóstico y el manejo son similares, aunque ellos tienden a consultar más tardíamente.

Factores de riesgo

En los Estados Unidos, el riesgo acumulado de desarrollar cáncer de mama es del 12% (1 en 8) para los 95 años, y el riesgo de morir es de alrededor del 4%. La mayor parte del riesgo aparece después de los 60 años ( Riesgos del cáncer de mama). Estas estadísticas pueden inducir a error porque la mayoría de las personas mueren antes de los 95 años, y el riesgo acumulado de desarrollar cáncer en cualquier período de 20 años es considerablemente menor.

Riesgos del cáncer de mama

Edad (años)

Riesgo de ser diagnosticado con cáncer de mama (%)

Riesgo a lo largo de la vida de desarrollar (o morir de) cáncer de mama (%)

En 10 años

En 20 años

En 30 años

30

0,4 (0,1)

1,9 (0,6)

4,2 (1,2)

12,5 (2,8)

40

1,5 (0,5)

3,8 (1,1)

7 (2)

12,3 (2,8)

50

2,4 (0,7)

5,7 (1,6)

8,8 (2,6)

11,2 (2,7)

60

3,6 (1)

6,9 (2)

8,9 (2,6)

9,4 (2,4)

70

3,8 (1,2)

6,1 (1,9)

6,7 (2)

Basado en el sitio web cancer.gov Consultado el 15 de septiembre de 2013.

Los factores que pueden afectar el riesgo de cáncer de mama incluyen:

  • Antecedentes familiares: tener un familiar de primer grado (madre, hermana, hija) con cáncer de mama duplica o triplica el riesgo de desarrollarlo, pero el riesgo en los parientes más alejados se incrementa sólo ligeramente. Cuando 2 familiares de primer grado tienen un cáncer de mama, el riesgo puede ser 5 o 6 veces mayor.

  • Genes para cáncer de mama: alrededor del 5% de las mujeres con cáncer de mama portan una mutación en 1 de 2 genes conocidos para cáncer de mama, el BRCA1 o el BRCA2. Si las parientes de esa mujer también son portadoras del gen, tienen un riesgo de por vida del 50 al 85% de desarrollar cáncer de mama. Las mujeres con mutaciones del BRCA1 también tienen un riesgo de por vida del 20 al 40% de desarrollar cáncer de ovario; el riesgo entre las mujeres con mutaciones del BRCA2 es ligeramente menor. Es poco probable que una mujer sin antecedentes familiares de cáncer de mama en al menos 2 parientes de primer grado tenga estos genes y, por lo tanto, no requiere estudios en busca de las mutaciones BRCA1 y BRCA2. Los hombres con mutaciones en el gen BRCA2 también tienen un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los genes son más comunes entre judíos asquenazíes. Las mujeres con mutaciones BRCA1 o BRCA2 pueden requerir seguimiento intensivo o medidas preventivas, como tomar tamoxifeno o raloxifeno, o recibir una doble mastectomía.

  • Antecedentes personales: haber tenido un cáncer de mama invasor aumenta el riesgo. El riesgo de desarrollar un cáncer en la mama contralateral después de la mastectomía es del 0,5 al 1%/año de seguimiento.

  • Antecedentes ginecológicos: la menarca temprana, la menopausia tardía o un primer embarazo tardío aumentan el riesgo. Las mujeres que tienen su primer embarazo después de los 30 años tienen un riesgo más alto que las nulíparas.

  • Cambios mamarios: el antecedente de una lesión que requirió una biopsia aumenta levemente el riesgo. Las mujeres con múltiples tumoraciones mamarias pero sin confirmación histológica de patrón de alto riesgo no deben ser consideradas de alto riesgo. Las lesiones benignas que pueden aumentar ligeramente el riesgo de cáncer invasor de mama son el fibroadenoma complejo, la hiperplasia moderada o florida (con o sin atipia), la adenosis esclerosante y el papiloma. El riesgo es 4 o 5 veces más alto que el promedio en pacientes con hiperplasia ductal atípica o lobulillar y unas 10 veces más alto si también tienen antecedentes familiares de cáncer mamario invasor en un familiar de primer grado. Un aumento en la densidad mamaria en una mamografía de cribado se asocia con un incremento del riesgo de cáncer de mama.

  • Carcinoma lobulillar in situ (CLIS): Tener CLIS aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma invasor en cualquiera de las mamas unas 25 veces; se desarrolla carcinoma invasor en aproximadamente 1 a 2% de las pacientes con carcinoma lobulillar in situ anualmente.

  • Uso de anticonceptivos orales: los anticonceptivos orales aumentan muy levemente el riesgo (unos 5 casos más por cada 100.000 mujeres). El riesgo aumenta principalmente durante los años en que se usan los anticonceptivos y disminuye con lentitud durante los 10 años siguientes a su interrupción. El riesgo es aún más alto en las mujeres que comienzan a usar anticonceptivos antes de los 20 años (aunque el riesgo absoluto es en realidad muy bajo).

  • Hormonoterapia: la terapia posmenopáusica con hormonas (estrógenos más progestágenos) parece aumentar levemente el riesgo después de sólo 3 años de uso (Ver también Menopausia : Hormonoterapia). Después de 5 años de uso, el incremento del riesgo es de 7 o 8 casos más por cada 10.000 mujeres por cada año de uso (un aumento del riesgo relativo del 24%). El uso de estrógenos solos no parece incrementar el riesgo de cáncer de mama. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (p. ej., raloxifeno) reducen el riesgo de desarrollar este cáncer.

  • Radioterapia: la exposición a la radioterapia antes de los 30 años aumenta el riesgo. La radioterapia del campo de manto para el linfoma de Hodgkin cuadriplica el riesgo de cáncer de mama para los siguientes 20 o 30 años.

  • Dieta: la dieta puede contribuir con el desarrollo o el crecimiento de los cánceres de mama, pero no hay evidencia concluyente sobre el efecto de una dieta en particular (p. ej., una alta en grasas). Las mujeres posmenopáusicas obesas tienen un riesgo más alto, pero no hay evidencia de que las modificaciones en la dieta lo reduzcan. El riesgo puede ser un poco menor en las mujeres obesas que siguen menstruando más allá del tiempo normal.

Patología

La mayoría de los cánceres de mama son tumores epiteliales que se desarrollan a partir de las células que recubren los conductos o los lobulillos; menos comunes son los cánceres no epiteliales del estroma (p. ej., angiosarcoma, sarcomas principalmente estromales, tumor filoides o phyllodes). Los cánceres se dividen en carcinomas in situ y cánceres invasores.

El carcinoma in situ es la proliferación de células cancerosas dentro de los conductos o los lobulillos sin invasión del estroma. Hay dos tipos:

  • Carcinoma ductal in situ (CDIS): Cerca del 85% de los carcinomas in situ son de este tipo. El CDIS se detecta generalmente solo por la mamografía. Puede afectar un área pequeña o amplia de la mama; si un área amplia se compromete, con el tiempo se pueden desarrollar focos de invasión microscópica.

  • Carcinoma lobulillar in situ (CLIS); Esta lesión no palpable en general se detecta por una biopsia; rara vez se ve en una mamografía. El CLIS a menudo es multifocal y bilateral. No es maligno, pero aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma invasor en cualquiera de los senos.

El carcinoma invasor es principalmente un adenocarcinoma. Alrededor del 80% es del tipo ductal infiltrante; la mayoría de los casos restantes son lobulillares infiltrantes. Tipos raros incluyen los medulares, mucinosos y tubulares. El carcinoma mucinoso tiende a desarrollarse en las mujeres mayores y ser de crecimiento lento. Las mujeres con este tipo de cáncer de mama tienen un pronóstico mucho mejor que las mujeres con otros tipos de cáncer de mama invasivo.

El cáncer de mama inflamatorio es un cáncer de rápido crecimiento, a menudo mortal. Las células cancerosas bloquean los vasos linfáticos en la piel de la mama, haciendo que la misma tenga aspecto de estar inflamada. Por lo general, el cáncer de mama inflamatorio se extiende a los ganglios linfáticos de la axila. Los ganglios linfáticos se sienten como nódulos duros. Sin embargo, a menudo no se puede palpar una masa en la mama, porque este tipo de cáncer se dispersa en todo el seno.

La enfermedad de Paget del pezón (no debe confundirse con la enfermedad metabólica ósea también llamada enfermedad de Paget) es una forma de carcinoma ductal in situ que se extiende dentro de la piel suprayacente al pezón y la aréola, y se manifiesta con una lesión cutánea (p.ej., una lesión eccematosa o psoriasiforme-ver Enfermedad de Paget del pezón). En la epidermis aparecen células malignas características llamadas de Paget. Las mujeres con enfermedad de Paget del pezón a menudo tienen un cáncer subyacente, in situ o invasor.

Fisiopatología

El cáncer de mama invade localmente y se disemina a través de los ganglios linfáticos regionales, la circulación sanguínea o ambos. El cáncer de mama metastásico puede afectar casi cualquier órgano del cuerpo (más comúnmente los pulmones, el hígado, el hueso, el cerebro y la piel).

La mayoría de las metástasis de piel aparecen cerca del sitio de la cirugía mamaria; las metástasis en el cuero cabelludo también son comunes. A menudo, el cáncer de mama metastásico aparece años o décadas después del diagnóstico y del tratamiento inicial.

Los receptores de estrógenos y progesterona, presentes en algunos cánceres mamarios, son receptores hormonales nucleares que promueven la replicación del DNA y la división celular cuando las hormonas apropiadas se unen a ellos. Así, los fármacos que bloquean estos receptores pueden ser útiles para tratar los tumores. Unos dos tercios de las pacientes posmenopáusicas tienen un tumor con receptores de estrógenos positivos (RE+). La incidencia de tumores RE+ es más baja entre las mujeres premenopáusicas.

Otro receptor celular es el del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2; también llamado HER2/neu o ErbB2); su presencia se correlaciona con un mal pronóstico en cualquier estadio tumoral.

Signos y síntomas

Muchos cánceres de mama son descubiertos por la paciente como una tumoración o durante un examen físico de rutina o una mamografía. Menos comúnmente, los síntomas de presentación son dolor o agrandamiento mamario, o un engrosamiento no descrito en la mama.

La enfermedad de Paget del pezón se manifiesta como cambios en la piel que incluyen eritema, aparición de costras y secreción; estos cambios en general parecen tan benignos que la paciente los ignora y el diagnóstico se posterga un año o más. Alrededor del 50% de las pacientes con enfermedad de Paget del pezón tienen una masa palpable en el momento de la consulta.

Muy pocas pacientes con cáncer de mama consultan con signos de enfermedad metastásica (p. ej., fractura patológica, disfunción pulmonar).

Un hallazgo común durante el examen físico es la asimetría o una masa dominante (una tumoración característicamente diferente del tejido mamario circundante). Los cambios fibróticos difusos en un cuadrante mamario, en general el superior externo, son más característicos de trastornos benignos; un área ligeramente más dura en una de las mamas pero no en la otra es signo de cáncer.

Los cánceres más avanzados se caracterizan por la fijación de la tumoración contra la pared costal o úlceras en la piel, o por la exageración de las marcas cutáneas usuales producidas por el edema de la piel causado por la invasión de los vasos linfáticos dérmicos (piel de naranja). Los ganglios axilares fijos o duros sugieren diseminación tumoral, al igual que la presencia de una adenopatía supra o infraclavicular.

El cáncer inflamatorio de la mama se caracteriza por la piel de naranja, el eritema y el agrandamiento mamario, a menudo sin una tumoración dominante, y tiene un curso particularmente agresivo.

Estudios de cribado

El cribado incluye mamografía, examen clínico mamario por un profesional sanitario calificado, una RM (para pacientes de algo riesgo) y un autoexamen mamario mensual.

Se recomienda la mamografía anual para mujeres 50 años; reduce la tasa de mortalidad en un 25 a 35% en este grupo etario. La mamografía es más precisa en las mujeres ancianas, en parte porque en este momento el tejido fibroglandular mamario tiende a ser reemplazado por tejido graso, que puede distinguirse más fácilmente del tejido anormal. Sin embargo, hay un considerable desacuerdo respecto del cribado para las mujeres de 40 a 50 añis; las recomendaciones incluyen una mamografía anual (American Cancer Society), una mamografía cada 1 o 2 años (National Cancer Institute) y ninguna mamagrafía periódica (American College of Physicians). Las preocupaciones respecto de un estudio demasiado pronto o demasiado alejado incluyen el aumento de la exposición a la radiación y el sobrediagnóstico de tumores (p. ej., CDIS) que pueden no convertirse en un cáncer invasor durante la vida de la paciente. La edad temprana en el momento de la exposición a la radiación aumenta el riesgo de cáncer. En resumen, la mayoría de los expertos recomiendan la mamografía cada 1 a 2 años para las mujeres de entre 40 y 50 años.

Sólo alrededor del 10 al 15% de las anomalías detectadas en las mamografías de cribado son cáncer, y los resultados falsos-negativos pueden exceder el 15%. La precisión depende parcialmente de las técnicas usadas y la experiencia del mamografista. Algunos centros usan análisis por ordenador de las imágenes mamográficas digitalizadas (mamografía digital de campo completo) para ayudar al diagnóstico. Tales sistemas pueden ser ligeramente más sensibles para el cáncer invasivo en las mujeres < 50 cuando los resultados son interpretados por radiólogos, pero probablemente no cuando son interpretados principalmente por detección vía ordenador.

En general, el examen clínico mamario es parte de la atención anual de las mujeres > 35; puede detectar el 7 al 10% de los cánceres que no serían vistos por la mamografía. En los Estados Unidos, el examen clínico mamario mejora pero no reemplaza la mamografía de cribado. Sin embargo, en algunos países donde la mamografía se considera demasiado cara, el examen clínico mamario es el único estudio de cribado; los informes sobre su efectividad en este sentido varían.

Se considera que la RM es mejor que el examen clínico mamario o la mamografía para el cribado en las mujeres con riesgo alto (p. ej., > 15%) de cáncer de mama, como las que portan mutaciones de los genes BRCA. Para estas mujeres, el cribado debe incluir resonancia magnética, así como la mamografía y el examen clínico mamario. La RM tiene una sensibilidad mayor, pero puede ser menos específica. Como la especificidad es menor, la RM no se considera apropiada para el cribado en mujeres con riesgo promedio o ligeramente elevado.

El autoexamen mamario mensual solo no ha demostrado reducir la tasa de mortalidad, pero la evidencia sobre su utilidad es mixta, y se usa en todo el mundo. Como un autoexamen mamario mensual negativo puede tentar a algunas mujeres a no realizarse la mamografía o el examen clínico mamario periódicos, la necesidad de estos procedimientos debe remarcarse cuando se enseña la técnica de autoexamen mamario mensual. Las pacientes deben ser instruidas para realizarse el autoexamen mamario mensual el mismo día cada mes. Para aquellas que aún menstrúan se recomienda realizarlo 2 o 3 después de la menstruación, porque es menos probable que las mamas estén doloridas o edematizadas.

Diagnóstico

  • Estudio de cribado mediante mamografía, examen mamario, ecografía, y/o RM

  • Biopsia, incluidos análisis en busca de receptores de estrógenos y progesterona y para proteínas HER2

Se requieren estudios complementarios para diferenciar las lesiones benignas del cáncer. Como la detección y el tratamiento tempranos del cáncer de mama pueden mejorar el pronóstico, esta diferenciación debe ser concluyente antes de que la evaluación termine.

Si de acuerdo con el examen físico se sospecha un cáncer avanzado, debe realizarse primero una biopsia; de otro modo, el abordaje es como el de cualquier tumoración mamaria (ver Tumoraciones mamarias (nódulos de mama) : Evaluación). Todas las lesiones que podrían ser cáncer deben ser biopsiadas. Una mamografía bilateral prebiopsia puede ayudar a delinear otras áreas que deben biopsiarse y proporciona una línea de base para referencia futura. Sin embargo, los resultados de la mamografía no deben alterar la decisión de realizar una biopsia si esta decisión se basa en los hallazgos físicos.

Biopsia

La biopsia con aguja gruesa percutánea se prefiere a una biopsia quirúrgica. La biopsia por puncion con aguja gruesa puede hacerse guiada por imágenes o por la palpación (a mano alzada). Rutinariamente, la biopsia estereotáxica (biopsia con aguja guiada por mamografía efectuada en dos planos y analizada por computadora para producir una imagen tridimensional) o la biopsia guiada por ecografía se están utilizando para mejorar la precisión. Se colocan clips en el sitio de la biopsia para identificarlo. Si la biopsia con aguja gruesa no es posible (p. ej., la lesión es demasiado posterior), se puede hacer biopsia quirúrgica; se inserta un alambre guía, utilizando imágenes como guía, para ayudar a identificar el sitio de la biopsia. El sector de piel que se tome con la muestra de biopsia debe examinarse porque puede mostrar células cancerosas en los vasos dérmicos cutáneos.

La pieza resecada debe ser radiografiada, y las radiografías deben compararse con la mamografía prebiopsia para determinar si la lesión se ha extirpado completamente. La mamografía se repite cuando la mama ya no duele, en general 6 a 12 semanas después de la biopsia, para confirmar que se haya extirpado la lesión.

Evaluación después del diagnóstico de cáncer

Después de que se diagnostica el cáncer, la evaluación se realiza generalmente en consulta con un oncólogo, que ayuda a determinar cuál de las muchas pruebas posibles son necesarias para una paciente específica.

Parte de una pieza biopsia positiva debe analizarse en busca de receptores de estrógenos y progesterona y de proteínas HER2.

Los leucocitos deben estudiarse en busca de genes BRCA1 y BRCA2 cuando

  • Los antecedentes familiares incluyen varios casos de cáncer de mama de aparición temprana.

  • El cáncer de ovario aparece en pacientes con antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario.

  • En la misma paciente aparecen cáncer de mama y de ovario.

  • La paciente tiene herencia asquenazí.

  • Los antecedentes familiares incluyen un solo caso de cáncer de mama masculino.

  • El cáncer de mama se desarrolla en < 45 años.

  • El cáncer no tiene receptores de estrógeno o de progesterona o sobreexpresión de la proteína HER2 (cáncer de mama triple negativo).

Deben realizarse radiografías de tórax, hemograma completo, estudio de función hepática y determinación de los niveles de calcio sérico en busca de enfermedad metastásica.

Se debe consultar con un oncólogo para determinar si se debe medir el antígeno sérico carcinoembrionario (CEA), el antígeno de cáncer (CA) 15-3, o el CA 27-29 y si se debe hacer gammagrafía ósea. Algunas indicaciones comunes para la gammagrafía ósea incluyen lo siguiente:

  • Tumores > 2 cm

  • Dolor óseo

  • Ganglios linfáticos comprometidos

  • Niveles elevados de fosfatasa alcalina o de calcio sérico

Una TC abdominal se realiza si el o la paciente tiene alguno de los siguientes:

  • Resultados anormales de la función hepática

  • Hepatomegalia

  • Cáncer localmente avanzado con o sin ganglios axilares comprometidos

La RM suele ser utilizada por los cirujanos para la planificación preoperatoria; puede determinar con precisión el tamaño tumoral, el compromiso de la pared torácica y la cantidad de tumores.

Clasificación y estadificación

Graduación: se basa en el examen histológico de los tejidos tomados durante la biopsia.

Estadificación: siguen la clasificación TNM (tumor, ganglios, metastasis Estadificación del cáncer de mama). Debido a que el examen clínico y las imágenes tienen baja sensibilidad para el compromiso linfático, la estadificación se refina aún más durante la cirugía, cuando pueden evaluarse los ganglios regionales. Sin embargo, si las pacientes tienen ganglios axilares palpables anormales, antes de la cirugía se puede hacer una biopsia por aspiración con aguja fina guiada por ecografía o una biopsia por punción con aguja gruesa. Si los resultados son positivos, la disección de ganglios linfáticos axilares se realiza normalmente durante el procedimiento quirúrgico definitivo. Si los resultados son negativos, en su lugar se puede hacer una biopsia de ganglio linfático centinela, un procedimiento menos agresivo.

Estadificación del cáncer de mama

Estadio

Tumor

Ganglios linfáticos regionales/metástasis a distancia

0

Tis

N0/M0

IA

T1*

N0/M0

IB

T0

N1mi / M0

T1*

N1mi / M0

IIA

T0

N1/M0

T1*

N1/M0

T2

N0/M0

IIB

T2

N1/M0

T3

N0/M0

IIIA

T0

N2/M0

TI*

N2/M0

T2

N2/M0

T3

N1/M0

T3

N2/M0

IIIB

T4

N0/M0

T4

N1/M0

T4

N2/M0

IIIC

Cualquier T

N3/M0

IV

Cualquier T

Any N/M1

T1 incluye T1mi.

Aquí, N1 excluye N1mi.

Tis = carcinoma in situ o enfermedad de Paget del pezón sin tumor (enfermedad de Paget con un tumor se clasifica según el tamaño del tumor); T1 = tumor < ≤2 cm; T1mi = 0,1 cm; T2 = tumor > 2 pero < 5 cm; T3 = tumor > 5 cm; T4 = cualquier tamaño con extensión a la pared torácica o la piel y con ulceración o nódulos cutáneos, o cáncer inflamatorio. Tumores más grandes tienen más probabilidad de tener ganglios positivos, pero también confieren un peor pronóstico independientemente del estado ganglionar.

NX = Ganglios cercanos no son evaluables (p. ej., porque ya han sido extirpados); N0 = no hay diseminación a ganglios cercanos; N1 = diseminación a 1–3 ganglios axilares móviles, a nivel axilar medio o bajo; N1mi = ganglios N1 con micrometástasis (> 0,2 mm y/o 200 células, pero ninguno > 2 mm), N2 = cualquiera de los siguientes:

  • Diseminación a ganglios bajos o medioaxilares que están fijos o fusionados

  • Propagación a ganglios mamarios internos pero no a ganglios axilares detectada por examen clínico o imágenes

N3 = cualquiera de las características siguientes:

  • Diseminación a ganglios mamarios internos más ganglios axilares detectada por examen clínico o imágenes

  • Diseminación a los ganglios infraclaviculares

  • Diseminación a los ganglios supraclaviculares

M0 = sin metástasis; M1 = metástasis presentes.

Adaptado del American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010). Springer Nueva York, Inc.

Pronóstico

El pronóstico a largo plazo depende del estadio tumoral ( Estadificación del cáncer de mama). El estado ganglionar (incluidos el número y la localización de los ganglios) se correlaciona mejor con las tasas de supervivencia libre de enfermedad y global que cualquier otro factor pronóstico.

La tasa de supervivencia a los 5 años (de la Base de Datos del Centro Nacional del Cáncer) depende de la etapa del cáncer:

  • Estadio 0: 93%

  • Estadios IA y IB: 88%

  • Estadio IIA: 81%

  • Estadio IIB: 74%

  • Estadio IIIA: 67%

  • Etapa IIIB: 41%

  • Estadio IIIC: 49%

  • Estadio IV: 15%

Mal pronóstico: se asocia con los siguientes factores:

  • Juventud: el pronóstico parece empeorar en pacientes con cáncer de mama diagnosticado entre los 20 y los 30 años en comparación con aquellas de mediana edad.

  • Tumor primario grande: los tumores más grandes tienen más probabilidad de tener ganglios positivos, pero también confiere peor pronóstico independientemente del estado de los ganglios.

  • Tumor de alto grado: los pacientes con tumores mal diferenciados tienen peor pronóstico.

  • Ausencia de receptores de estrógenos y progesterona: las pacientes con tumores RE+ tienen un pronóstico un poco mejor y más probabilidades de beneficiarse con la hormonoterapia. Aquellas con receptores de progesterona en un tumor también pueden tener un peor pronóstico. Las pacientes con receptores de estrógenos y de progesterona en un tumor pueden tener mejor pronóstico que las que tienen un solo tipo de receptores, pero este beneficio no es claro.

  • Presencia de proteína HER2: cuando el gen HER2 (HER2/neu [erb-b2]) está amplificado, se sobreexpresa HER2 e incrementa el crecimiento, la reproducción y a menudo produce células tumorales más agresivas. La sobreexpresión de HER2 es un factor de riesgo independiente para mal pronóstico; también puede asociarse con alto grado histológico, tumores RE–, mayor proliferación y un tumor más grande, que son todos factores de mal pronóstico.

  • Presencia de genes BRCA: para cualquier estadio dado, las pacientes con genes BRCA1 parecen tener un peor pronóstico que los tumores esporádicos, tal vez porque tienen una mayor proporción de cánceres de alto grado, receptores de hormonas negativos. Las pacientes con genes BRCA2 probablemente tienen el mismo pronóstico que las que no tienen esos genes si los tumores tienen las mismas características. Con cualquiera de estos genes, el riesgo de un segundo cáncer en el tejido mamario remanente aumenta (tal vez hasta un 40%).

Tratamiento

  • Cirugía

  • En general, radioterapia

  • Terapia sistémica: Hormonoterapia, quimioterapia o ambos

Para la mayoría de los tipos de cáncer de mama, el tratamiento incluye cirugía, radioterapia y tratamiento sistémico. La elección del tratamiento depende de las características del tumor y de la paciente. ( Tratamiento según el tipo de cáncer). Las recomendaciones para la cirugía están evolucionando.

Tratamiento según el tipo de cáncer

Tipo

Posibles tratamientos

CDIS

Mastectomía

Resección amplia con o sin* radioterapia

CLIS

Observación con exámenes regulares y mamografías

Tamoxifeno o, para algunas mujeres posmenopáusicas, raloxifeno para reducir el riesgo de cáncer invasivo

Mastectomía bilateral profiláctica (rara vez)

Cánceres en estadios I y II (estadios tempranos)

Quimioterapia preoperatoria si el tumor es > 5 cm o está fijo a la pared torácica.

Cirugía de conservación mamaria para extirpar el tumor y parte del tejido circundante, seguida de radioterapia

Mastectomía, a veces con reconstrucción mamaria

La quimioterapia posoperatoria, hormonoterapia, trastuzumab o una combinación, excepto en algunas mujeres posmenopáusicas con tumores < 1 cm

Cáncer estadio III (localmente avanzado), incluyendo el cáncer de mama inflamatorio

Terapia sistémica preoperatoria, en general quimioterapia

Cirugía de conservación mamaria o mastectomía si el tumor es resecable después de la terapia preoperatoria

Mastectomía para el cáncer mamario inflamatorio

En general, radioterapia posoperatoria

A veces, quimioterapia posoperatoria u hormonoterapia

Cáncer estadio IV (metastásico)

Si el cáncer es sintomático y multifocal, hormonoterapia, ablación ovárica o quimioterapia

Si HER2 está sobreexpresado, trastuzumab

Para metástasis de cerebro, recidivas locales en piel u aisladas sintomáticas, radioterapia

Para metástasis óseas, bisfosfonatos IV para reducir la pérdida ósea y el dolor

Enfermedad de Paget del pezón

En general, igual que para otros tipos

Ocasionalmente, sólo resección local

Cancer de mama localmente recidivado

Mastectomía, a veces precedida por quimioterapia u hormonoterapia

Tumores filodes si es maligno

Resección amplia

Mastectomía si la masa es grande o la histología sugiere cáncer

*La resección amplia puede usarse sola, en especial si la lesión tiene < 2,5 cm y las características histológicas son favorables, o con radioterapia si el tamaño y las características tumorales son menos favorables.

CDIS = carcinoma ductal in situ; CLIS = carcinoma lobulillar in situ.

Cirugía

Para pacientes con cáncer invasor, las tasas de supervivencia no difieren significativamente si se usa mastectomía o cirugía de conservación mamaria más radioterapia. La cirugía de conservación mamaria incluye lumpectomía, resección amplia y cuadrantectomía (ver figura Cirugía para el cáncer de mama). Así, las pacientes pueden guiar la elección de su tratamiento dentro de ciertos límites. La principal ventaja de la cirugía de conservación mamaria más radioterapia es hacer una cirugía menos extensa y tener la oportunidad de conservar la mama. En el 15% de las pacientes tratadas de esta manera, los resultados estéticos son excelentes. Sin embargo, la necesidad de extirpación total del tumor con márgenes libres está por encima de las consideraciones estéticas.

Con ambos tipos de cirugía, típicamente se deben evaluar los ganglios linfáticos axilares. Los métodos incluyen el vaciamiento o la linfadenectomía axilar (LA) y la biopsia del ganglio centinela (BGC). La LA o linfadenectomía axilar es un procedimiento bastante extenso que implica la eliminación de la mayor cantidad posible de ganglios axilares; los efectos adversos, sobre todo el linfedema, son comunes. La LA forma parte de los procedimientos de mastectomía. Sin embargo, en la cirugía conservadora de la mama, la mayoría de los médicos ahora primero hacen BGC a menos que la biopsia de ganglios clínicamente sospechosos haya detectado cáncer. El uso rutinario de LA no se justifica porque el principal valor de la resección ganglionar es diagnóstico, no terapéutico, y la BGC tiene ≥ 95% de sensibilidad para el compromiso de los ganglios axilares. Para la BGC, colorante azul y/o radiocoloide se inyectan alrededor del área mamaria y se usa una sonda gamma (y cuando se usa colorante azul, la inspección directa) para localizar los ganglios en los que drenan las sustancias. Debido a que estos ganglios son los primeros en recibir los trazadores, se consideran los más propensos a recibir las células metastásicas y por lo tanto se llaman ganglios centinelas. Si alguno de los ganglios centinelas contienen células cancerosas, puede ser necesaria la DGLA, en función de numerosos factores tales como el estadio tumoral, estado de receptores hormonales, el número de ganglios afectados, y las características de la paciente. Algunos cirujanos realizan biopsia por congelación durante la BGC y obtienen el acuerdo previo del paciente para una linfadenectomía axilar en caso de ganglios positivos; otros esperan los resultados y realizan LA como un segundo procedimiento si es necesario.

Cirugía para el cáncer de mama

La cirugía para el cáncer de mama tiene 2 opciones principales:

  • Cirugía con conservación de la mama: incluye tumorectomía (extirpación de una pequeña cantidad de tejido normal alrededor del nódulo), resección amplia o mastectomía parcial (resección de una cantidad más grande de tejido alrededor del nódulo) y cuadrantectomía (extirpación de 1/4 de la mama)

  • Mastectomía (extirpación de todo el tejido mamario)

Algunos médicos utilizan quimioterapia preoperatoria para encoger el tumor antes de extirparlo y aplicar radioterapia; así, algunas pacientes que de otra manera hubiesen requerido mastectomía pueden recibir una cirugía de conservación mamaria. Los primeros datos sugieren que este abordaje no afecta la supervivencia.

La radioterapia después de la mastectomía reduce significativamente la incidencia de recidivas locales en la pared torácica y en los ganglios regionales y puede mejorar la tasa de supervivencia global en pacientes con tumores primarios >5 cm o con compromiso de 4 ganglios axilares. En general, los efectos adversos de la radioterapia (p. ej., cansancio, cambios cutáneos) son pasajeros y leves. Los efectos adversos tardíos (p. ej., linfedema, plexopatía braquial, neumonitis radiante, daño a las costillas, cánceres secundarios, toxicidad cardíaca) son menos comunes.

El drenaje linfático deficiente del brazo ipsilateral ocurre a menudo después de la eliminación, ganglios axilares (DGLA o ganglio centinela) o la radioterapia, a veces resulta en una inflamación considerable, debido al linfedema. La magnitud del efecto es aproximadamente proporcional al número de ganglios extirpados; por lo tanto, la BGC causa menos linfedema que la LA. Sin embargo, incluso con ganglio centinela, hay un riesgo de por vida de 6% para el linfedema. Para reducir el riesgo de linfedema, los profesionales suelen evitar las infusiones IV. A veces se recomienda también evitar la medición de presión arterial ipsilateral y la venopunción, a pesar de que la evidencia que apoya esta recomendación es mínima.

Si se produce linfedema, el tratamiento debe hacerlo un terapeuta especialmente entrenado. Las técnicas de masajes especiales utilizadas 1 o 2 veces por día pueden ayudar a drenar los líquidos del área congestionada hacia las cisternas de recolección linfática funcionantes; un vendaje elástico flojo se aplica inmediatamente después del masaje manual, y los pacientes deben ejercitarse diariamente según indicación. Una vez que el edema diminuye, típicamente en 1 o 4 semanas, las pacientes deben seguir ejercitándose a diario y colocarse un vendaje durante la noche en el miembro afectado indefinidamente.

Los procedimientos reconstructivos son

  • Uso de un expansor tisular para la colocación tardía de un implante de silicona o de solución salina.

  • Transferencia de un colgajo muscular usando el dorsal ancho o el recto abdominal

  • Confección de un colgajo libre mediante anastomosis del glúteo mayor con los vasos mamarios internos

Terapia sistémica adyuvante

Las pacientes con CLIS a menudo se tratan con tamoxifeno oral diario. En mujeres posmenopáusicas, el raloxifeno es una alternativa.

Para pacientes con cáncer invasor, en general se comienza con quimio y radioterapia lo más pronto posible después de la cirugía y se continúa durante meses o años; estas terapias retrasan o evitan las recidivas en casi todas las pacientes y prolongan la supervivencia en algunas. Sin embargo, algunos expertos creen que estas terapias no son necesarias para muchos tumores de < 1 cm sin compromiso ganglionar linfático (especialmente en pacientes posmenopáusicas), porque el pronóstico ya es excelente. Si los tumores tiene > 5 cm, la terapia sistémica adyuvante puede iniciarse antes de la cirugía.

La reducción relativa del riesgo de recidivas y de muerte con la quimio o la hormonoterapia es la misma sin importar el estadio clinicopatológico del cáncer. Por lo tanto, el beneficio absoluto es mayor para las pacientes con el riesgo más alto de recidivas o de muerte (p. ej., una disminución del riesgo relativo del 20% reduce una tasa de recidivas del 10% al 8%, pero una del 50% disminuye sólo al 40%). La quimioterapia adyuvante reduce el riesgo de muerte anual (riesgo relativo) un promedio del 25 al 35% para las mujeres premenopáusicas; en las pacientes posmenopáusicas, la reducción es de aproximadamente la mitad (9 al 19%), y el beneficio absoluto en la supervivencia a 10 años es mucho menor.

Las pacientes posmenopáusicas con tumores RE– se benefician mucho con la quimioterapia adyuvante ( Terapia adyuvante sistémica preferida para el cáncer de mama*). Para los tumores invasores RE+ y con ganglios negativos, el estudio genómico predictivo de los cánceres de mama primarios está usándose cada vez más para determinar si la combinación de quimioterapia o la hormonoterapia sola están indicadas.

Terapia adyuvante sistémica preferida para el cáncer de mama*

Ganglios linfáticos axilares

Premenopáusicas

Posmenopáusicas

RE+

RE−

RE+

RE−

Negativo

Tamoxifeno con o sin quimioterapia

Quimioterapia

Un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno (o raloxifeno) con o sin quimioterapia

Quimioterapia

Positiva

Quimioterapia (con o sin un taxano) más tamoxifeno

Quimioterapia (incluido un taxano)

Quimioterapia (con o sin un taxano) más un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno (o raloxifeno)

Quimioterapia (incluido un taxano)

*Para todos los protocolos que involucran quimioterapia, a menudo se considera el reclutamiento en un ensayo clínico.

El tratamiento de los tumores con ganglios negativos también depende del tamaño y el grado tumoral.

RE = receptor de estrógenos.

Los regímenes de quimioterapia combinados son más eficaces que un solo fármaco. Se prefieren los regímenes de dosis densa administrados durante 4 a 6 meses; en los regímenes de dosis densa, el tiempo entre dosis es más corto que en regímenes de dosis estándar. Hay muchos regímenes: uno de uso general es ACT (doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel). Los efectos adversos agudos dependen del régimen pero usualmente incluyen náuseas, vómitos, mucosidad, cansancio, alopecia, mielosupresión y trombocitopenia. Los factores de crecimiento que estimulan la médula ósea (p. ej., filgrastima, pegfilgrastima) se usan comúnmente para reducir el riesgo de fiebre e infección debida a quimioterapia. Los efectos adversos a largo plazo son raros con la mayoría de los regímenes; la muerte por infección o sangrado es rara (< 0,2%).

La quimioterapia de altas dosis más el trasplante de médula ósea o de células madre no ofrece ventajas terapéuticas sobre la terapia estándar y no debe usarse.

Si los tumores sobreexpresan HER2 (HER2+), agregar el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab a la quimioterapia proporciona un beneficio sustancial. En general, el trastuzumab se continúa durante 1 año, aunque la duración óptima del tratamiento se desconoce. Un efecto adverso potencialmente grave es la disminución de la fracción de eyección del corazón.

Con la hormonoterapia (p. ej., tamoxifeno, raloxifeno, inhibidores de la aromatasa), el beneficio es mayor cuando los tumores tienen receptores para estrógenos y progesterona, y es casi tan bueno cuando sólo tienen receptores de estrógenos, pero es mínimo cuando sólo tienen receptores de progesterona y no existe cuando no tienen ningún receptor. En pacientes con tumores RE+, especialmente en tumores con bajo riesgo, la hormonoterapia puede usarse en lugar de la quimioterapia

  • Tamoxifeno: este agente se une competitivamente con los receptores de estrógenos. La adyuvancia durante 5 años con tamoxifeno reduce la probabilidad anual de muerte en un 25% en las mujeres pre y posmenopáusicas independientemente del compromiso ganglionar axilar; el tratamiento durante 2 años no es igual de efectivo. Si los tumores tienen receptores de estrógeno, el tratamiento por 10 años parece prolongar la supervivencia y reducir el riesgo de recurrencia en comparación con 5 años de tratamiento. El tamoxifeno puede inducir o exacerbar los síntomas menopáusicos, pero reduce la incidencia de cáncer de mama contralateral y el colesterol en sangre. El tamoxifeno aumenta la densidad ósea en las mujeres posmenopáusicas y puede reducir el riesgo de fracturas y la cardiopatía isquémica. Sin embargo, incrementa significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio; la incidencia informada es del 1% en mujeres posmenopáusicas después de 5 años de uso. Por esto, si estas mujeres presentan sangrado o pérdidas por vagina, deben ser evaluadas en busca de un cáncer de endometrio (ver Cáncer de endometrio). No obstante, la mejoría en la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama excede por mucho el aumento del riesgo de muerte por cáncer de endometrio. El riesgo de tromboembolia también aumenta. El raloxifeno, aunque indicado para la prevención, no lo está para tratamiento.

  • Inhibidores de la aromatasa: estos fármacos (el anastrozol, el exemestano, el letrozol) bloquean la producción periférica de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas. Más efectivos que el tamoxifeno, están volviéndose los tratamientos preferidos para el cáncer con receptores hormonales positivos en estadio temprano en estas pacientes. El letrozol puede ser usado en mujeres posmenopáusicas que han completado el tratamiento con tamoxifeno. La duración óptima de la terapia con inhibidores de la aromatasa es dudosa.

Enfermedad metastásica

Cualquier indicación de metástasis debe estimular la evaluación inmediata. Los tratamientos de las metástasis incrementan la mediana de la supervivencia en 6 meses o más. Estos tratamientos (p. ej., quimioterapia), aunque relativamente tóxicos, pueden paliar los síntomas y mejorar la calidad de vida. De esta forma, la decisión de ser tratada puede ser extremadamente personal.

La elección de la terapia depende de lo siguiente:

  • El estado de los receptores hormonales del tumor

  • La longitud del intervalo libre de enfermedad (desde la remisión hasta la manifestación de las metástasis)

  • El número de sitios de las metástasis y los órganos afectados

  • El estado menopáusico de la paciente

En general, la hormonoterapia sistémica o la quimioterapia se usan para tratar la enfermedad sistémica metastásica. En un inicio, las pacientes con varios sitios metastásicos fuera del SNC deben recibir terapia sistémica. Si las metástasis son sintomáticas, no hay pruebas de que el tratamiento incremente sustancialmente la supervivencia, y puede reducir la calidad de vida.

La hormonoterapia es preferible sobre la quimioterapia para las pacientes con tumores RE+, un intervalo libre de enfermedad de > 2 años o enfermedad que no amenaza la vida en forma inmediata. En las mujeres premenopáusicas, a menudo el tamoxifeno se usa primero. Las alternativas razonables incluyen la ablación quirúrgica de los ovarios, la radioterapia y el uso de un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (p. ej., buserelina, goserelina, leuprolida). Algunos expertos combinan la ablación ovárica con el tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. En las mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa están usándose cada vez más como hormonoterapia primaria. Si el cáncer responde inicialmente a la hormonoterapia pero progresa meses o años después, pueden utilizarse formas adicionales de hormonoterapia (p. ej., progestágenos, el antiestrógeno fulvestrant) secuencialmente hasta que no haya más respuesta.

Los agentes quimioterápicos más efectivos son la capecitabina, la doxorubicina (incluida su formulación liposómica), la gemcitabina, los taxanos paclitaxel y docetaxel, y la vinorelbina. La tasa de respuesta a una combinación de fármacos es más alta que las de los agentes usados solos, pero la supervivencia no mejora y la toxicidad se incrementa. Por esto, algunos oncólogos usan los agentes secuencialmente.

Para la mayoría de los tumores que sobreexpresan HER2, el trastuzumab es útil para tratar y controlar las metástasis viscerales. Se usa solo o con hormonoterapia o quimioterapia. El lapatinib está siendo cada vez más utilizado. Su papel está evolucionando.

La radioterapia sola puede usarse para tratar las lesiones óseas aisladas sintomáticas o las recidivas localizadas de piel no pasibles de resección quirúrgica. La radioterapia es el tratamiento más efectivo para las metástasis cerebrales, ocasionalmente proporciona control a largo plazo.

Los bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, zoledronato) IV disminuyen el dolor óseo y la pérdida de hueso y evitan o postergan las complicaciones esqueléticas debido a metástasis óseas. Alrededor del 10% de las pacientes con metástasis óseas finalmente desarrollan hipercalemia, que también puede tratarse con bisfosfonatos.

Prevención

La quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno está indicada para mujeres con:

  • Edad> 60

  • Edad > 35 y CLIS previo

  • Presencia de mutaciones BRCA1 o BRCA2

  • Riesgo a 5 años de desarrollar cáncer de mama de > 1,66% según el modelo multivariable de Gail, que incluye la edad actual de la mujer, la edad de la menarca, la edad en el momento del primer parto, el número de relaciones de primer grado con cáncer de mama y los resultados de biopsias mamarias previas.

Un programa informático que calcula el riesgo de cáncer de mama según el modelo de Gail se encuentra disponible en el NCI en el número telefónico 1-800-4CANCER y en línea en http://www.cancer.gov/bcrisktool/. Las recomendaciones de la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF), Quimioprevención del Cáncer de Mama, están disponibles en http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/uspsbrpv.htm.

Las pacientes deben ser informadas de los riesgos antes de comenzar la quimioprevención. Los riesgos del tamoxifeno incluyen cáncer de útero, complicaciones tromboembólicas, cataratas y posibilidad de accidente cerebrovascular isquémico. Los riesgos son más altos en las mujeres ancianas. El raloxifeno parece ser igual de efectivo que el tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas y tiene un riesgo más bajo de complicaciones tromboembólicas y cataratas. El raloxifeno, como el tamoxifeno, puede también aumentar la densidad ósea. El raloxifeno debe ser considerado como alternativa al tamoxifeno para la quimioprevención en las mujeres posmenopáusicas.

Conceptos clave

  • El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer en las mujeres; el riesgo acumulativo de desarrollar un cáncer de mama a los 95 años de edad es de 12%.

  • Los factores que aumentan en gran medida el riesgo incluyen el cáncer de mama en familiares cercanos (especialmente si una mutación del gen BRCA está presente), hiperplasia ductal atípica o hiperplasia lobular, carcinoma lobulillar in situ, y una exposición significativa a la radioterapia en el pecho antes de los 30 años.

  • Realizar el cribado en las mujeres por medio del examen clínico de las mamas, mamografía (a partir de los 50 años y, a menudo desde los 40 años), y, para las mujeres en alto riesgo, RM.

  • Los factores que sugieren un peor pronóstico son la edad más joven, la ausencia de receptores de estrógeno y progesterona, y la presencia de la proteína HER2 o genes BRCA.

  • Para la mayoría de las mujeres, el tratamiento requiere la extirpación quirúrgica, el muestreo de los ganglios linfáticos, el tratamiento sistémico (terapia hormonal o quimioterapia), y radioterapia.

  • Tratar con terapia hormonal (p. ej., tamoxifeno, un inhibidor de aromatasa) si los tumores tienen receptores de hormonas.

  • Considerar la posibilidad de tratamiento de la enfermedad metastásica para aliviar los síntomas (p. ej., con quimioterapia, terapia hormonal, o, para las metástasis óseas, la radioterapia o los bisfosfonatos), a pesar de que la supervivencia es poco probable que se prolongue.

  • Considerar la quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno para mujeres en alto riesgo.

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