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Reseña sobre hemostasia

Por Joel L. Moake, MD, Professor of Medicine (Emeritus);Senior Research Scientist and Associate Director, Baylor College of Medicine;J. W. Cox Laboratory for Biomedical Engineering, Rice University

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La hemostasia, la detención de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmáticos. Hay mecanismos regulatorios que contrarrestan la tendencia a la formación de coágulos. Las alteraciones hemostáticas pueden provocar hemorragia excesiva o trombosis.

Factores vasculares

Los factores vasculares reducen la pérdida de sangre por traumatismos mediante una vasoconstricción local (una reacción inmediata a la lesión) y la compresión de los vasos lesionados por extravasación de sangre a los tejidos circundantes. La lesión de la pared vascular desencadena la adhesión y activación de las plaquetas y la producción de fibrina; las plaquetas y la fibrina se combinan para formar un coágulo.

Factores plaquetarios

Varias sustancias, como el óxido nítrico y la prostaciclina de las células endoteliales, promueven la fluidez de la sangre al impedir la estasis plaquetaria y dilatar los vasos sanguíneos indemnes. Cuando se lesiona el endotelio vascular, estos mediadores ya no se producen. En estas condiciones, las plaquetas se adhieren a la íntima dañada y forman agregados. En un inicio, las plaquetas se adhieren al factor de von Willebrand (FvW), secretado previamente por las células endoteliales hacia el subendotelio. El FvW se une a receptores de la membrana superficial de las plaquetas (glucoproteína Ib/IX). Las plaquetas fijadas a la pared vascular son activadas. Durante la activación, las plaquetas liberan mediadores de los gránulos de depósito, como la adenosina difosfato (ADP). Otros cambios bioquímicos secundarios a la activación son la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, la inhibición de la adenil ciclasa, la movilización del Ca intracelular y la fosforilación de proteínas intracelulares. El ácido araquidónico se convierte en tromboxano A2; esta reacción requiere de la ciclooxigenasa y es inhibida de manera irreversible por la aspirina y de manera reversible por numerosos AINE. El ADP, el tromboxano A2 y otros mediadores inducen activación y agregación de más plaquetas en el endotelio lesionado. En la membrana superficial de las plaquetas, se ensambla otro receptor a partir de las glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno se une a los complejos glucoproteína IIb/IIIa de plaquetas adyacentes, lo que las conecta para formar agregados.

Las plaquetas ofrecen superficies para el ensamblaje y activación de complejos de coagulación y para la generación de trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. Los filamentos de fibrina unen las plaquetas agregadas para ayudar a asegurar el trombo hemostático de plaquetas y fibrina.

Factores plasmáticos

Los factores de coagulación plasmáticos interactúan para producir trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina. Los filamentos de fibrina, que se irradian del trombo hemostático y lo fijan, confieren resistencia al cóagulo.

En la vía intrínseca, el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI activado (factor XIa) interactúan para producir factor IXa a partir del factor IX. Luego, el factor IXa se combina con el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante (presente en la superficie de las plaquetas activadas y las células tisulares) para formar un complejo que activa el factor X. En la vía extrínseca, el factor VIIa y el factor tisular activan directamente el factor X (el complejo factor VIIa/factor tisular también activa el factor IX; ver figura Vías de la coagulación sanguínea. y Componentes de las reacciones de coagulación sanguínea).

Vías de la coagulación sanguínea.

Componentes de las reacciones de coagulación sanguínea

Número o nombre del factor

Sinónimo

Función

Factores plasmáticos

I

Fibrinógeno

Precursor de la fibrina

II

Protrombina

Precursor de la trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina; activa los factores V, VIII, XI y XIII y se une a la trombomodulina para activar la proteína C

Es dependiente de la vitamina K

V

Proacelerina

Se activa a factor Va, que es un cofactor de la enzima factor Xa en el complejo factor Xa/Va/fosfolípido, que degrada la protrombina a trombina

Está presente en los gránulos α de las plaquetas

El factor Va inactivado por la proteína C activada del complejo formado con la proteína S libre

VII

Proconvertina

Se une al factor tisular y después es activado para formar el componente enzimático del complejo factor VIIa/factor tisular que activa los factores IX y X

Es dependiente de la vitamina K

VIII

Globulina antihemofílica

Es activado a factor VIIIa, que es un cofactor de la enzima factor IXa del complejo factor IXa/VIIIa/fosfolípido que activa el factor X

Es un cofactor proteico grande (como el factor V)

Circula en plasma unido a multímeros del factor de von Willebrand

Como factor VIIIa, es inactivado por la proteína C activada del complejo formado con la proteína S libre (como el factor Va)

IX

Factor de Christmas

Es activado a factor IXa, que es la enzima del complejo factor IXa/VIIIa/fosfolípido que activa el factor X

Es dependiente de la vitamina K

X

Factor de Stuart-Prower

Es activado a factor Xa, que es la enzima del complejo factor Xa/Va/fosfolípido, que degrada la protrombina a trombina

Es dependiente de la vitamina K

XI

Antecedente de tromboplastina plasmática

Es activado a factor XIa, que activa el factor IX en una reacción que requiere iones Ca2+

Precalicreína

Factor de Fletcher

Participa en una reacción recíproca en la que es activado a calicreína por el factor XIIa

Como calicreína, cataliza la mayor activación de factor XII a factor XIIa

Circula como un complejo bimolecular con cininógeno de alto peso molecular

Cininógeno de alto peso molecular

Factor de Fitzgerald

Circula como un complejo bimolecular con precalicreína

XII

Factor de Hageman

Cuando es activado a factor XIIa por contacto con superficies, calicreína u otros factores, activa la precalicreína y el factor XI, lo que desencadena la vía intrínseca de coagulación in vitro

XIII

Factor estabilizador de la fibrina

Cuando es activado por la trombina, cataliza la formación de enlaces peptídicos entre monómeros de fibrina adyacentes, lo que fortalece y estabiliza el coágulo de fibrina

Proteína C

Es activada por la trombina unida a trombomodulina; después, inhibe por proteólisis (en presencia de proteína S libre y fosfolípido) la actividad de los factores VIIIa y Va

Es dependiente de la vitamina K

Proteína S

Circula en plasma como proteína S libre y como proteína S unida a la proteína transportadora de C4b del sistema del complemento

En su forma libre, actúa como cofactor de la proteína C activada

Es dependiente de la vitamina K

Factores de la superficie celular

Factor tisular

Tromboplastina tisular

Es una lipoproteína constitutiva de la membrana de ciertas células tisulares, como fibroblastos perivasculares, células epiteliales localizadas en límites (p. ej., células epiteliales de la piel, el amnios y los aparatos digestivo y urogenital) y células de la glía del sistema nervioso

También puede aparecer en estados patológicos en monocitos y macrófagos activados, y en el endotelio vascular activado

Está presente en algunas células tumorales

Se une al factor VIIa, que inicia la vía extrínseca de coagulación

Fosfolípido procoagulante

Fosfolípido ácido (fundamentalmente, fosfatidilserina) presente en la superficie de las plaquetas activada y otras células tisulares

Es un componente del complejo factor IXa/VIIIa/fosfolípido que activa el factor X y del complejo factor Xa/Va/fosfolípido que activa la protrombina

Actúa como la mitad lipídica de factor tisular

Trombomodulina

Es un sitio de unión de la superficie endotelial para la trombina que, cuando está unida a la trombomodulina, activa la proteína C

La activación de la vía intrínseca o extrínseca activa la vía común, que da por resultado la formación del coágulo de fibrina. En la activación de la vía común intervienen 3 pasos:

  • Se produce un activador de la protrombina en la superficie de las plaquetas activadas y las células tisulares. El activador es un complejo de una enzima, el factor Xa, y 2 cofactores, factor Va y fossfolípido procoagulante.

  • El activador de la protrombina escinde la protrombina en trombina y otro fragmento.

  • La trombina induce la generación de polímeros de fibrina a partir del fibrinógeno. La trombina también activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formación de enlaces más resistentes entre monómeros de fibrina adyacentes, así como del factor VIII y el factor XI.

Se requieren iones Ca2+ en la mayoría de las reacciones de generación de trombina (los agentes quelantes del Ca2+ [p. ej., citrato, ácido etilendiaminotetraacético] se usan in vitro como anticoagulantes). Los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX y X) no pueden unirse normalmente a superficies fosfolipídicas a través de puentes de Ca2+ y actuar en la coagulación sanguínea cuando los factores son sintetizados en ausencia de vitamina K.

Si bien las vías de coagulación son útiles para comprender los mecanismos y la evaluación de laboratorio de los trastornos de la coagulación, la coagulación in vivo se produce, predominantemente, a través de la vía extrínseca. Las personas con deficiencias hereditarias de factor XII, cininógeno de alto peso molecular o precalicreína no tienen trastornos hemorrágicos. Los individuos con deficiencia hereditaria de factor XI presentan hemorragia de leve a moderada. In vivo, el factor XI (un factor de la vía intrínseca) es activado cuando se genera una pequeña cantidad de trombina. El factor IX puede ser activado tanto por el factor XIa como por complejos de factor VIIa/factor tisular.

In vivo, la iniciación de la vía extrínseca se produce cuando la lesión de los vasos sanguíneos hace que la sangre entre en contacto con factor tisular de las membranas de las células dentro y alrededor de las paredes vasculares. Este contacto con el factor genera complejos de factor VIIa/factor tisular que activan el factor X y el factor IX. El factor IXa, combinado con su cofactor, el factor VIIIa, de las superficies fosfolipídicas de la membrana genera factor Xa adicional. La hemostasia normal requiere la activación del factor X por los complejos de factor VIIa/factor tisular y factor IXa/VIIIa. Este requerimiento de factores VIII y IX explica por qué la hemofilia tipo A (deficiencia de factor VIII) o tipo B (deficiencia de factor IX) provoca hemorragia pese a una vía extrínseca de coagulación intacta iniciada por complejos de factor VIIa/factor tisular.

Mecanismos regulatorios

Varios mecanismos inhibitorios impiden que las reacciones de coagulación activadas se amplifiquen de manera incontrolable y causen una trombosis local extensa o la coagulación intravascular diseminada. Estos mecanismos incluyen

  • Inactivación de enzimas procoagulantes

  • Fibrinólisis

  • Depuración hepática de factores de coagulación activados

Inactivación de factores de coagulación

Los inhibidores de proteasa plasmáticos (antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular, α2-macroglobulina, cofactor II de la heparinaI) inactivan las enzimas de coagulación. La antitrombina inhibe la trombina, el factor Xa, el factor XIa y el factor IXa. La heparina aumenta la actividad de la antitrombina.

Dos proteínas dependientes de la vitamina K, la proteína C y la proteína S libre, forman un complejo que inactiva los factores VIIIa y Va por proteólisis. La trombina, cuando se une a un receptor de las células endoteliales (trombomodulina), activa la proteína C. La proteína C activada, en combinación con la proteína S libre y cofactores fosfolipídicos, inactiva por proteólisis los factores VIIIa y Va.

Fibrinólisis

El depósito y la lisis de fibrina deben estar equilibrados para mantener transitoriamente y eliminar después el sello hemostático durante la reparación de una pared vascular lesionada. El sistema fibrinolítico disuelve la fibrina por medio de la plasmina, una enzima proteolítica. La fibrinólisis se activa mediante activadores del plasminógeno liberados por las células del endotelio vascular. Los activadores del plasminógeno y el plasminógeno (del plasma) se unen a la fibrina, y los primeros degradan el plasminógeno a plasmina (véase ver figura Vía fibrinolítica.). Luego, la proteólisis de la fibrina por plasmina da origen a productos de degradación de la fibrina solubles que son arrastrados por la circulación.

Vía fibrinolítica.

Durante la reparación de la pared de un vaso sanguíneo lesionado, debe haber un equilibrio entre el depósito de fibrina y la fibrinólisis. Las células del endotelio vascular lesionadas liberan activadores del plasminógeno (activador del plasminógeno tisular, urocinasa), que activan la fibrinólisis. Los activadores del plasminógeno degradan el plasminógeno a plasmina, que disuelve los coágulos. La fibrinólisis es controlada por inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI; p. ej., PAI-1) e inhibidores de la plasmina (p. ej., α2-antiplasmina).

Hay varios activadores del plasminógeno:

  • El activador del plasminógeno tisular (tPA), de las células endoteliales, es un activador deficiente cuando está libre en solución, pero eficiente cuando está unido a fibrina en proximidad del plasminógeno.

  • La urocinasa adopta formas de cadena simple y de doble cadena, que tienen diferentes propiedades funcionales. La urocinasa de cadena simple no puede activar el plasminógeno libre pero, al igual que el tPA, puede activar rápidamente el plasminógeno unido a fibrina. Concentraciones vestigiales de plasmina convierten la urocinasa de cadena simple en urocinasa de doble cadena, que activa el plasminógeno en solución, así como el plasminógeno unido a fibrina. Las células epiteliales que revisten las vías excretoras (p. ej., túbulos renales, conductos mamarios) secretan urocinasa, que es el activador fisiológico de la fibrinólisis en estos conductos.

  • La estreptocinasa, un producto bacteriano que no se halla normalmente en el cuerpo, es otro potente activador del plasminógeno.

La estreptocinasa, la urocinasa y el tPA recombinante (alteplasa) se han usado con fines terapéuticos para inducir fibrinólisis en pacientes con trastornos trombóticos agudos.

Regulación de la fibrinólisis

La fibrinólisis está regulada por los inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI) y los inhibidores de la plasmina que enlentecen la fibrinólisis. El PAI-1, el PAI más importante, inactiva el tPA y la urocinasa, y es liberado por las células del endotelio vascular y las plaquetas activadas. El inhibidor principal de la plasmina es α2-antiplasmina, porque inactiva rápidamente cualquier plasmina libre que escapa de los coágulos. Parte de la α2-antiplasmina también presenta enlaces transversales con los polímeros de fibrina por la acción del factor XIIIa durante la coagulación. Estos enlaces cruzados pueden prevenir la actividad excesiva de la plasmina dentro de los coágulos.

El tPA y la urocinasa son depurados por el hígado, que es otro mecanismo para prevenir la fibrinólisis excesiva.

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