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Respuesta del huésped a los tumores

Por Dmitry Gabrilovich, MD, PhD, Christopher M. Davis Professor in Cancer Research, Program Leader, Translational Tumor Immunology, The Wistar Institute

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La respuesta inmunitaria a antígenos extraños consiste en mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos) y celulares. La mayoría de las respuestas humorales no pueden prevenir el crecimiento tumoral. Sin embargo, las células efectoras, como linfocitos T, macrófagos y linfocitos citolíticos naturales, tienen capacidades tumoricidas relativamente eficaces. Las células que presentan antígenos específicos de tumores (AET) o antígenos asociados a tumores (AAT) en su superficie (denominadas células presentadoras de antígenos) inducen la actividad de las células efectoras, que es apoyada por las citocinas (p. ej., interleucinas, interferones; ver Componentes del sistema inmunitario : Citocinas). Pese a la actividad de las células efectoras, la inmunorreactividad del huésped puede fracasar en el control de la aparición y el crecimiento del tumor.

Inmunidad celular

El linfocito T es la célula principal responsable del reconocimiento directo y la destrucción de células tumorales. Los linfocitos T llevan a cabo la vigilancia inmunitaria, después proliferan y destruyen células tumorales recién transformadas tras el reconocimiento de los AAT. La respuesta de linfocitos T a los tumores es modulada por otras células del sistema inmunitario; algunos linfocitos requieren la presencia de anticuerpos humorales dirigidos contra las células tumorales (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) para iniciar las interacciones que inducen la muerte de las células tumorales. En cambio, los linfocitos T supresores inhiben la respuesta inmunitaria contra los tumores.

Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos de las células diana y las lisan. Estos antígenos pueden ser proteínas de la superficie celular o proteínas intracelulares (p. ej., AAT), que se expresan en la superficie en combinación con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I. Se han hallado linfocitos T citotóxicos específicos de tumores en neuroblastomas, melanomas malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testículo, nasofaringe y riñón.

Los linfocitos natural killer (NK) son otra población de células efectoras con actividad tumoricida. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, los NK carecen del receptor para la detección de antígenos, pero aun así pueden reconocer células normales infectadas por virus o células tumorales. Su actividad tumoricida se denomina natural porque no es inducida por un antígeno específico. Está estudiándose el mecanismo por el que los linfocitos NK discriminan células normales de anormales. La evidencia indica que las moléculas MHC clase I de la superficie de las células normales inhiben los linfocitos NK e impiden la lisis. Por lo tanto, el menor nivel de expresión de moléculas clase I, característicos de muchas células tumorales, puede permitir la activación de linfocitos NK y la consiguiente lisis del tumor.

Los macrófagos pueden destruir células tumorales específicas cuando son activados por una combinación de factores, como linfocinas (factores solubles producidos por linfocitos T) e interferón. Son menos eficaces que los mecanismos citotóxicos mediados por linfocitos T. En determinadas circunstancias, los macrófagos pueden presentar AAT a los linfocitos T y estimular la respuesta inmunitaria específica frente al tumor.

Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos especializadas presentes en tejidos de barrera (p. ej., piel, ganglios linfáticos). Desempeñan un papel central en la iniciación de la respuesta inmunitaria específica frente al tumor. Estas células captan proteínas asociadas al tumor, las procesan y presentan los AAT a los linfocitos T para estimular la respuesta de linfocitos T citotóxicos contra el tumor. La presencia de células dendríticas en los tejidos tumorales se correlaciona con mejor pronóstico.

Las linfocinas producidas por las células inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen la actividad de otras células inmunitarias. Estas linfocinas comprenden IL-2, conocida también como factor de crecimiento de linfocitos T, y los interferones. La IL-12 es producida por las células dendríticas e induce específicamente los linfocitos T citotóxicos, con el consiguiente aumento de las respuestas inmunitarias antitumorales.

Normalmente, el cuerpo cuenta con linfocitos T reguladores que ayudan a prevenir las reacciones autoinmunitarias. Son producidos durante la fase activa de las respuestas inmunitarias a patógenos y limitan la respuesta inmunitaria intensa que podría dañar al huésped. En los cánceres, la acumulación de estos linfocitos inhibe las respuestas inmunitarias antitumorales.

Las células supresoras de origen mielógeno son células mielógenas inmaduras y sus precursores. Estas células se acumulan en gran cantidad en los cánceres y suprimen intensamente las respuestas inmunitarias.

Inmunidad humoral

A diferencia de la inmunidad mediada por linfocitos T citotóxicos, los anticuerpos humorales no parecen conferir protección significativa contra el crecimiento tumoral. La mayoría de los anticuerpos no pueden reconocer AAT. De todos modos, se han detectado anticuerpos humorales que reaccionan con células tumorales in vitro en el suero de pacientes con diversos tumores, como linfoma de Burkitt, melanoma maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmón, mama y digestivos.

Los anticuerpos citotóxicos se dirigen contra antígenos de superficie de las células tumorales. Estos anticuerpos pueden ejercer efectos antitumorales a través de la fijación de complemento o actuando como una señal para la destrucción de las células tumorales por linfocitos T (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). Otra población de anticuerpos humorales, denominados anticuerpos potenciadores (anticuerpos bloqueadores), en realidad pueden favorecer el crecimiento tumoral en lugar de inhibirlo. No se conocen bien los mecanismos ni la importancia relativa de esta potenciación inmunitaria.

Fracaso de las defensas del huésped

Si bien numerosos tumores son eliminados por el sistema inmunitario (y, por consiguiente, nunca se detectan), otros siguen creciendo pese a la presencia de AAT. Se han postulado varios mecanismos para explicar esta deficiente respuesta del huésped al AAT, como las siguientes:

  • Tolerancia inmunitaria específica a los AAT en un proceso que involucra a células presentadoras de antígenos y linfocitos T supresores, posiblemente secundaria a exposición prenatal al antígeno

  • Supresión de la respuesta inmunitaria por agentes químicos, físicos o virales (p. ej., destrucción de linfocitos T cooperadores por HIV)

  • Supresión de la respuesta inmunitaria por fármacos citotóxicos o radiación

  • Supresión de la respuesta inmunitaria por el propio tumor mediante diversos mecanismos complejos y, en gran medida no caracterizados, que causan distintos problemas, como disminución de la función de de linfocitos T, B y células presentadoras de antígeno, disminución de la producción de IL-2 y aumento de receptores de Il-2 solubles (que se unen y, por ende, inactivan a IL-2)