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Leucemia mieloide crónica (LMC)

(Leucemia granulocítica crónica; leucemia mielocítica crónica; leucemia mieloide crónica)

Por Michael E. Rytting, MD, Professor;Professor, Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center;Department of Pediatrics, University of Texas MD Anderson Cancer

Información:
para pacientes

La leucemia mieloide crónica (LMC) se produce cuando una célula madre pluripotente sufre transformación maligna y mieloproliferación clonal, lo que determina una sobreproducción llamativa de granulocitos inmaduros. Asintomática en el estadio inicial, la progresión de la LMC es insidiosa, con un estadio "benigno" asintomático (malestar general, anorexia, descenso de peso) que finalmente da lugar a estadios acelerados o blásticos con signos más ominosos, como esplenomegalia, palidez, propensión a hematomas y hemorragia, fiebre, linfadenopatías y alteraciones cutáneas. El frotis de sangre periférica, la aspiración de médula ósea y la demostración de cromosoma Filadelfia son diagnósticos. El tratamiento se realiza con imatinib, que mejora de manera significativa la respuesta y prolonga la supervivencia. No se ha definido el potencial curativo del imatinib. También se utilizan fármacos mielosupresores (p. ej., hidroxiurea), trasplante de células madre e interferón alfa.

La LMC representa alrededor del 15% de las leucemias adultas. Puede afectar a personas de cualquier edad, aunque es infrecuente antes de los 10 años, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 45 a 55 años. La LMC puede afectar a uno u otro sexo.

Fisiopatología

La mayoría de los casos de LMC parecen ser inducidos por una translocación conocida como cromosoma Filadelfia (Ph), que se demuestra en el 95% de los pacientes. Es una translocación recíproca t(9;22) en la que un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén c-abl se transloca al cromosoma 22 y se fusiona con el genBCR. El gen de fusión BCR-ABL es importante en la patogenia y la expresión de la LMC y determina la producción de una tirosina cinasa específica. La LMC aparece cuando una célula progenitora hematopoyética pluripotente anormal inicia una producción excesiva de granulocitos, principalmente en la médula ósea pero también en localizaciones extramedulares (p. ej., bazo, hígado). Aunque predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye eritrocitos, megacariocitos, monocitos e incluso algunos linfocitos T y B. Las células madre normales quedan retenidas y pueden emerger después de la supresión farmacológica del clon de LMC.

La LMC tiene 3 fases:

  • Fase crónica: un período poco activo inicial que puede durar de meses a años

  • Fase acelerada: fracaso terapéutico, empeoramiento de la anemia, trombocitopenia o trombocitosis progresiva, esplenomegalia persistente o que empeora, evolución clonal, aumento de los basófilos de sangre, y aumento de los blastos en médula ósea o sangre

  • Fase blástica: acumulación de blastos en sitios extramedulares (p. ej., el hueso, SNC, los ganglios linfáticos, la piel), los blastos en la sangre o la médula ósea aumentan hasta > 20%

La fase blástica induce complicaciones fulminantes que se asemejan a las de la leucemia aguda, como sepsis y hemorragia. Algunos pacientes evolucionan directamente de la fase crónica a la blástica.

Signos y síntomas

A menudo, los pacientes son asintomáticos al principio, con comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio, anorexia, descenso de peso, fiebre, sudoración nocturna, sensación de plenitud abdominal), que pueden instar a una evaluación rápida. Inicialmente, la palidez, la hemorragia, la aparición fácil de hematomas y las linfadenopatías son inusuales, pero es frecuente la esplenomegalia moderada o, en ocasiones, extrema (60-70% de los casos). Con la progresión de la enfermedad, la esplenomegalia puede aumentar, y puede haber palidez y hemorragia. La fiebre, las linfadenopatías marcadas y el compromiso cutáneo maculopapuloso son signos ominosos.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis periférico

  • Examen de la médula ósea

  • Estudios citogenéticos (cromosoma Ph)

La mayoría de las veces, la LMC se diagostica por un hemograma completo realizado en forma incidental o durante la evaluación de esplenomegalia. El recuento de granulocitos es alto, en general < 50.000/μL en pacientes asintomáticos y de 200.000/μL a 1.000.000/μL en los pacientes sintomáticos. El recuento de plaquetas es normal o está aumentado moderadamente. La concentración de Hb suele ser > 10 g/dL.

El frotis periférico puede ayudar a diferenciar LMC de leucocitosis de otra etiología. En la LMC, el frotis periférico muestra a menudo granulocitos inmaduros y eosinofilia y basofilia absolutas, aunque en pacientes con recuentos de leucocitos < 50.000/μL, pueden no observarse granulocitos inmaduros . Por lo general, la leucocitosis en pacientes con mielofibrosis suele asociarse con eritrocitos nucleados, eritrocitos en forma de lágrima, anemia y trombocitopenia. No es es frecuente que las reacciones leucemoides secundarias a cáncer o infección se asocien con eosinofilia y basofilia absolutas.

Por lo general, la puntuación de fosfatasa alcalina leucocítica es baja en la LMC, y se observa aumento en las reacciones leucemoides. Debe practicarse examen de médula ósea para evaluar el cariotipo, así como la celularidad y el grado de mielofibrosis.

El diagnóstico se confirma por el hallazgo del cromosoma Ph en muestras examinadas con los estudios citogenéticos o moleculares, aunque está ausente en el 5% de los pacientes.

Durante la fase acelerada de la enfermedad, suelen sobrevenir anemia y trombocitopenia. Puede haber aumento de basófilos, y la maduración de los granulocitos puede ser defectuosa. La proporción de células inmaduras y la puntuación de fosfatasa alcalina leucocítica pueden aumentar. En la médula ósea, es posible observar mielofibrosis, y la microscopia puede revelar sideroblastos. La evolución del clon neoplásico puede asociarse con desarollo de nuevos cariotipos anormales, a menudo un cromosoma 8 extra o un isocromosoma 17.

La evolución ulterior puede causar una fase blástica con mieloblastos (60% de los pacientes), linfoblastos (30%) y megacarioblastos (10%). El 80% de estos pacientes presenta otras anomalías cromosómicas.

Pronóstico

Con imatinib, la supervivencia es > 90% a los 5 años después del diagnóstico para la LMC en fase crónica. Antes de utilizar imatinib, del 5 al 10% de los pacientes tratados moría dentro de los 2 años del diagnóstico, y de ahí en adelante, moría del 10 al 15% cada año. La mediana de supervivencia era de 4 a 7 años. La mayoría (90%) de las muertes sobrevenían después de una fase blástica o de la fase acelerada de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de una crisis blástica es de alrededor de 3 a 6 meses o más prolongada si se logró la remisión.

La LMC sin cromosoma Ph y la leucemia mielomonocítica crónica tienen peor pronóstico que la LMC con cromosoma Ph positivo. Sus comportamientos clínicos se asemejan al de un síndrome mielodisplásico (ver Síndrome mielodisplásico).

Tratamiento

  • Un inhibidor de la tirosina cinasa, a veces con quimioterapia

  • En ocasiones, trasplante de células madre

Excepto cuando el trasplante de células madre es exitoso, no se demostró que el tratamiento sea curativo. Sin embargo, cuando se usan inhibidores de tirosina cinasa, la supervivencia se prolonga y no se ha alcanzado la máxima supervivencia global. Algunos pacientes pueden ser capaces de interrumpir los inhibidores de la tirosina cinasa y permanecer en remisión. La perdurabilidad de estas remisiones hasta ahora se desconoce.

El imatinib, así como varios fármacos más modernos (dasatinib, nilotinib) inhiben la tirosina cinasa específica producto del gen BCR-ABL. Los inhibidores de la tirosina cinasa son sustancialmente eficaces para lograr remisiones completas clínicas y citogenéticas de la LMC con cromosoma Ph positivo y son claramente superiores a otros esquemas (p. ej., interferón con o sin citarabina). Asimismo, el imatinib es superior a otros tratamientos en las fases acelerada y blástica. En la fase blástica, las combinaciones de quimioterapia con imatinib tienen una tasa de respuesta más alta que el tratamiento con una u otra modalidad sola. La tolerancia al tratamiento es excelente. El alto nivel de remisiones completas persistentes asociado con los inhibidores de la tirosina cinasa ha introducido una perspectiva de curación de la enfermedad. Sin embargo, los productos génicos de algunos mutaciones de BCR-ABL son resistentes a los inhibidores de la tirosina cinasa actuales y siguen siendo muy difíciles de controlar.

Los esquemas de quimioterapia más antiguos se reservan para los pacientes BCR-ABL–negativos, los que presentan recidivas después de recibir inhibidores de la tirosina cinasa y los que tienen una fase blástica. Los agentes principales son busulfán, hidroxiurea e interferón. La hidroxiurea es la más fácil de manejar y la que provoca menos efectos adversos. Por lo general, la dosis inicial es de 500 a 1000 mg VO 2 veces al día. Deben practicarse hemogramas cada 1-2 semanas y ajustar la dosificación en consecuencia. A menudo, el busulfán causa mielosupresión general imprevista, y el interferón ocasiona un síndrome seudogripal que con frecuencia es inaceptable para los pacientes. El principal beneficio de estos tratamientos es la reducción de la esplenomegalia y las adenopatías molestas, y el control de la carga tumoral para reducir la incidencia de lisis tumoral y gota. Ninguno de estos tratamientos prolonga la mediana de supervivencia > 1 año en comparación con los pacientes no tratados; por lo tanto, la disminución de los síntomas es el objetivo principal, y no se prosigue el tratamiento cuando los pacientes presentan síntomas tóxicos significativos.

El alotrasplante de células madre puede ser útil en pacientes resistentes al tratamiento.

Si bien rara vez se indica radiación esplénica, ésta puede ser útil en casos de LMC resistentes al tratamiento o en pacientes con enfermedad terminal y marcada esplenomegalia. La dosificación total suele variar de 6 a 10 Gy administrados en fracciones de 0,25 a 2 Gy/día. El tratamiento debe comenzar con dosis muy bajas y con una evaluación cuidadosa del recuento de leucocitos. La respuesta suele ser desalentadora.

La esplenectomía puede aliviar las molestias abdominales, reducir la trombocitopenia y aliviar los requerimientos de transfusión cuando no puede controlarse la esplenomegalia mediante quimioterapia o irradiación. La esplenectomía no desempeña un papel significativo durante la fase crónica de la LMC.

Conceptos clave

  • La mayoría de las LMC implican una translocación cromosómica que crea el cromosoma Filadelfia.

  • El frotis de sangre periférica (por lo general muestra los granulocitos inmaduros, basofilia y eosinofilia) ayuda a distinguir la LMC de la leucocitosis de otras etiologías (p. ej., leucocitosis debido a cáncer, infección, mielofibrosis).

  • Los inhibidores de la tirosina cinasa, como imatinib, prolongan mucho la remisión de la LMC y pueden incluso ser curativos.

  • La quimioterapia puede ayudar en la fase blástica.

  • El trasplante de células madre puede ayudar a los pacientes que no responden a la terapia farmacológica o que progresan a fase acelerada o blástica.

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